FARMACOLOGIA CLNICA ACTIVIDAD ORIENTADORA 02 MEDICAMENTOS QUE ACTAN SOBRE ORGANISMOS BIOLGICOS QUE AFECTAN AL HOMBRE SUMARIO:

ANTIVIRALES BETALACTMICOS TETRACICLINAS Y CLORANFENICOL. AMINOGLUCSIDOS Y MACRLIDOS. QUINOLONAS

ANTIVIRALES El desarrollo de frmacos antivirales en las dos ltimas dcadas es el ms espectacular entre los frmacos antimicrobianos. Es evidente que la epidemia de sida ha constituido un estimulo importante para la investigacin de estos frmacos. Los virus son parsitos intracelulares obligados, esta estrecha unin entre virus y clulas constituye uno de los retos del tratamiento antiviral. Las dianas del tratamiento seran varias pero en la actualidad la mayora de los frmacos disponibles actan inhibiendo la replicacin del virus. SIDA Sin dudas el sida constituye la infeccin viral de mayor relevancia en los ltimos tiempos, en el ao 2001 se estim que haban muerto por sida alrededor de 20 millones de personas, haban 30 millones VIH positivo y se produjeron 16 mil nuevas infecciones al da. La epidemia est concentrada en el frica Subsaariana donde hasta el 35 % de la poblacin adulta se encuentra infectada por el VIH, en Asia y Amrica por lo que constituye una preocupacin y un problema para los sistemas de salud internacional. CLASIFICACIN: Los antivirales pueden clasificarse en: 1. Antivricos no VIH. Anlogos de los nuclesidos. Antiherpesvirus: Acyclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Iodoxuridina, Vidarabina. De amplio espectro: Ribavirina. Aminas tricclicas. Amantadina y Rimantadina. Anlogos de los pirofosfatos. Foscarnet. Interferones. Alfa 2B, N3 y A2A. Beta y Gamma.

2. Antivricos VIH. Inhibidores de la transcriptasa inversa. Anlogos nuclesidos (ITIAN), Didanosina, Estavudina, Lamivudina Zidovudina. Anlogos no nuclesidos (ITINAN), Delavirdina, Nevirapina. Inhibidores de la proteasa (IP) Indinavir, Saquinadir, Ritonavir, Nelfinavir. ANTIHERPESVIRUS: Los medicamentos antiherpesvirus son efectivos frente a todos los herpes virus, especficamente virus del herpes simples del tipo 1 y 2 (VHS). Virus de la varicela zoster (VVZ) y en menor medida frente a Citomegalovirus. Iodoxuridina es muy eficaz en querato conjuntivitis herptica. REACCIONES ADVERSAS: Sus efectos adversos ms frecuentes son: Tpicos; queratopata, prurito, dolor y eritema. Flebitis por va endovenosa. Ganciclovir puede causar neutropenia y anemia. RIBAVIRINA: Es un antiviral de amplio espectro, efectivo en el tratamiento de virus causantes de afecciones respiratorias, as como para el virus de la hepatitis B. REACCIONES ADVERSAS: Sus efectos adversos dependen de la va de administracin utilizada. Destacndose el empeoramiento de la situacin respiratoria por va inhalatoria. Hemlisis por va parenteral y anemia con reticulocitos por va oral a altas dosis. AMANTADINA Y RIMANTADINA: Se prescriben por infecciones del virus de la influenza A. REACCIONES ADVERSAS: Sus principales efectos adversos son; Neurotoxicidad y Trastornos gastrointestinales. Lo que se reduce con dosis fraccionada del frmaco. INTERFERONES: Los Interferones detienen la replicacin viral sin afectar la funcin de la clula huesper normal. INTERFERN ALFA, se usa en el tratamiento de la hepatitis crnica por virus de la hepatitis B, C y D. Condilomas acuminados refractarios a otros tratamientos. INTERFERN GAMMA, se usa para disminuir la gravedad de las infecciones bacterianas que acompaan a la enfermedad granulomatosa crnica.

ANTIRRETROVIRAL: El primer frmaco antirretroviral Zidovudina (AZT), fue introducido en 1987. En los aos siguientes se han realizado mltiples ensayos clnicos con antirretrovirales, cuyo mecanismo de accin es inhibir la transcriptasa inversa o la proteasa del virus de la inmuno deficiencia humana. El objetivo del tratamiento, es conseguir una carga de virus indetectable, dado que las cargas altas favorecen las prdidas de clulas CD4 y en consecuencia la supresin de la inmunidad. Tratamiento con frmacos antirretrovirales se recomienda en las siguientes situaciones: Carga viral superior a 5000 o 10000 copias /ml. Recuento de CD4 menor de 500/ml. Infeccin por VIH sintomtica. No obstante la decisin de iniciar la terapia debe ser individualizada para cada paciente, teniendo en cuenta las dificultades de los regmenes teraputicos actuales y los efectos secundarios a largo plazo. Por estas razones puede ser beneficioso el retraso del inicio de la terapia en algunos pacientes. Los frmacos recomendados para el tratamiento inicial de la infeccin por VIH, segn las guas de recomendaciones de Estados Unidos, Reino Unidos y Alemania son: 2 inhibidores de la transcriptasa inversa anlogo de nuclesidos + un inhibidor de proteasa. Zidovudina, Lamivudina + Nelfinavir). 2 inhibidores de la transcriptasa inversa anlogo de nuclesidos + 1 inhibidor de la transcriptasa inversa no anlogo de nuclesidos (Zidovudina, Lamivudina + Nevirapina). 3 inhibidores de la transcriptasa inversa anlogo de nuclesidos. REACCIONES ADVERSAS: Las principales toxicidad de los antirretrovirales son: Trastornos gastrointestinales. Neuropata perifrica. Aumento de transaminasas TGP. Anemia y Neutropenia. PENICILINA Es el logro ms importante de la medicina del siglo XX, fue descubierto por Fleminng en 1928, cuando estaba estudiando un hongo microscpico del genero penicilium, observo que al crecer las colonias de esta levadura inhiba el crecimiento de bacterias como el estafilococos aurius, debido a la produccin de una sustancia por parte del penicilium a la que llamo penicilina. Aunque Flemning se topo por casualidad con el descubrimiento el talento del cientfico hizo que este fenmeno no pasara desapercibido.

En 1940 se iniciaron investigaciones en Oxford utilizando la penicilina como agente sistmico demostrando su efectividad en Sepsis por estafilococos y estreptococos en animales de laboratorios, se realizaron ensayos clnicos en la universidad de Yales y en la clnica Mayo con resultados notables y se extendieron progresivamente de modo que hacia 1950 con los beneficios obtenidos se inicio la produccin de penicilina a gran escala. ANTIMICROBIANO BETALACTMICO Posiblemente el mayor aporte de la penicilina depende de su propia naturaleza origen de una gran familia de antimicrobianos los betalactmicos que incluyen: Penicilinas, cefalosporina, carbapenmicos y monobactamas, todos comparten la presencia de un enlace betaclactmico incorporado al anillo bectalactmico. MECANISMO DE ACCIN Consiste en la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana al inhibir la reaccin de transpeptidacin que tiene lugar mediante la enzima transpeptidasa en la 3ra etapa de la sntesis del pptido glicano, estos son capaces adems de inhibir a las protenas de unin a las penicilinas (PUP), que varan en sus afinidades por los diferentes antimicrobianos betalactamicos, su inhibicin provoca efectos como perdidas de los inhibidores de autolisinas, formacin de esferoplastos, produccin de formas filamentosas y lisis rpidas. CLASIFICACIN: Penicilina que actan sobre cocos y bacilos grampositivos: penicilinas g y v. Resistentes a las bectalactamasas: con potencias antimicrobianas menor para microorganismos sensibles a penicilinas g, pero efectivos frentes a estafilococos aurius resistentes a la penicilinas encontramos Meticilina, Oxazonin penicilina oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y la nafcilina. Amplio espectro: que actan sobre microorganismos gramnegativos como H influenzae, E coli, P mirabilis, aminopenicilinas como Ampicilina y Amoxicilina. Espectro extendido a: pseudomonas, enterobacter, proteus, como Carbenicilina y Ticarcilina. Otros espectros extendidos a: pseudomonas, enterobacter, klebsiella, y otros microorganismos gramnegativos, como mezlocillin y piperacilina. Espectro inverso: ms activas frente a bacterias gramnegativas que grampositivas fundamentalmente las enterobacterias como mecillinm. REACCIONES ADVERSAS Hipersensibilidad puede presentarse como una erupcin cutnea, brocoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, sndrome de Steven-Jonson, Angioedema y Anafilaxia.

Toxicidad hematolgica y heptica por efecto directo o hipersensibilidad como la anemia hemoltica fundamentalmente con ampicilina. Nefritis intersticial por meticilina. Hipopotasemia y sangramientos al interferir con la agregacin plaquetara sobre todo la Carbenicilina. Colitis Pseudomembranosa por sper infeccin. Hiperpotasemia si el paciente posee insuficiencia renal como la penicilina G potsica. Agravamiento de insuficiencia cardiaca por la elevacin de la concentracin de sodio como la penicilina g sdica. Dependen de la va de administracin flebitis y tromboflebitis por la V/E, abscesos y dolor por la V/IM y trastornos gastrointestinales por V/O. Convulsiones, mioclonias, hiperreflexias y comas con la penicilina procanica a altas dosis. INTERACCIONES Probenecid, acido saliclico y la indometacina bloquean la secrecin penicilinas y aumentan sus niveles sericos. tubular de

Las penicilinas que se administran por va parenteral se inactivan a ph< 6 y > 8 por lo que no deben administrarse con soluciones acidas o alcalinas, tienen sinergismos con los aminoglucsidos, cloranfenicol y fosfocina. USOS TERAPUTICOS: Infecciones por microorganismos sensibles, es importante sealar el aumento de resistencia a penicilinas del estreptococos neumoniae, bacteria clsicamente muy sensible a este antibitico. Primera eleccin en las siguientes infecciones: 1. N. meningitidis- penicilina g. 2. Pseudomona aeruginosa penicilina antipseudomonica + aminoglucosido. 3. Neumococo sensible a penicilina- penicilina g. 4. S. Aureus, B lactamasa + penicilinas resistentes a betalactamasa Meticilina. 5. Anaerobios: Clostridium peptococos, aptinomises pectoestrectococos la penicilina g . 6. Leptospira penicilina g. 7. Treponema- penicilina g 8. L. Monocytogenes Ampicilina. 9. Enterococo faecalis ampicilina o amoxicilina + otros antimicrobianos.

CEFALOSPORINAS: La 1ra fuente de esta fue un hongo denominado Cefalosporium Acremodium descubierto por Broxus en 1948 en los mares que baan las costas de Cerdea. CLASIFICACIN: 4 generaciones atendiendo a su espectro: 1ra generacin: cefalexina y cefazolina. 2da generacin: en el subgrupo de las cefuroximas, cefaclor, cefamandol y cefonicida. En el subgrupo de la cefamicina, cefoxitin y cefotetan. 3ra generacin: cefotaxima, ceftrioxona, ceftazidima, cefoperazona. 4ta generacin: cefepima y cefpiroma. El espectro para microorganismos grampositivo disminuye y para gramnegativos aumentan a medida que progresan las generaciones. CEFALOSPORINA DE 1RA GENERACIN: Espectros antimicrobianos son muy activas para cocos grampositivos pero no incluyen los estafilococos aureus resistentes a la meticilina. Sepsis por gramnegativos aerobios como Moraxella, E.coli, klebsiella, proteus, salmonella, shiguela, aunque con actividad limitada. Muestran actividad frente a microorganismos anaerobios como clostridium y otros anaerobios de la cavidad bucal, excepto el Bacteroide fragilis. CEFALOSPORINA DE 2DA GENERACIN: Espectro antimicrobiano no son activos frente a microorganismo grampositivos como las de 1ra generacin, aunque el subgrupo de la cefuroxima es aproximadamente igual en eficacia. Son tiles en sepsis por microorganismos gramnegativos como P. indol positivo, enterobacter, E coli, klebsiella, moraxella, H influenzae, neisserias . Anaerobios frente a estos microorganismos B. fragilis la mayor actividad la poseen el subgrupo de las cefamixinas el cefoxitin y cefotetan. CEFALOSPORINA DE 3RA GENERACIN: Espectro antimicrobiano son muy efectivas en sepsis por microorganismos gramnegativos fundamentalmente Enterobacterias incluyendo cepas productoras de penicilinasa, serratia, citrobacter, h influenzae, n. gonorrhoeae, pseudomona .

CEFALOSPORINA DE 4TA GENERACIN: Espectro antimicrobiano son tiles en sepsis por microorganismos gramnegativos aerobios resistentes a las cefalosporinas de 3ra generacin. Sepsis por estafilococos aereus sensibles a meticilina. Estreptococos sensibles a penicilina. Son ms resistentes a las betalactmasas. Nota: ninguna cefalosporina posee actividad frente a enterococos. REACCIONES ADVERSAS: hipersensibilidad que se producen de forma cruzada ya que se describen del 5 al 10% de la poblacin alrgica a la penicilina. Anemia hemoltica. Leucopenia. Trombocitopenia. Granulocitopenia. Nefrotoxicidad descrita para las cefalosporinas de 1ra generacin ms antiguas como la cefaloridina. Trastornos gastrointestinales por va parenteral pueden producir dolor localizado V/IM y tromboflebitis por V/E. Reaccin de tipo disulfiram. Interfiere en la sntesis de protrombina y factores de coagulacin dependientes de vitamina k descrito para la cefoperazona, cefotetan, cefamandol, mozaratan Sobre infeccin por candida y enterococos mas frecuentes con el cefoxitim. USOS TERAPUTICOS: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Primera eleccin en las sgtes infecciones: N gonorrhoeaeceftriaxona, cefixima. E coli, klebsiella, proteuscefaslosporina de 1ra y 2da generacin. salmonella, cefalosporina de3ra generacion ceftriaxona,, clotrimozaxol y las quinolonas se consideran de 1ra eleccin. neumococo resistente a la penicilinaceftriaxona. profilaxis de ciruga cefazolina. cefalosporina de 1ra y 2da generacin en infecciones leves-moderadas extrahospitalarias. cefalosporina de 3ra y 4ta generacin infecciones moderadas-graves intrahospitalarias. infecciones mixtas con anaerobios cefoxitina y cefotetan y en la profilaxis de ciruga de colon-rectal.

CARBAPENMICOS Encontramos al Imipenem y Meropenem son agentes muy activos tanto para microorganismos aerobios como anaerobios.

Estafilococos incluyendo cepas productores de penicilinazas. Enterococos excepto las cepas resistentes a las penicilinas no productoras de bectalactamasas, listerias, enterobacterias, pseudomonas, acinetobacter. Anaerobios incluyendo B fragilis. Meropenem tiene un espectro similar pero tiene menor actividad frente a cocos grampositivos y es til en sepsis por cepas de paseudomonas originousas resistentes a imipenem. REACCIONES ADVERSAS: IMIPENEM: Nauseas. Vmitos. Convulsiones a altas dosis sobre todo si existe insuficiencia renal. Aumento de transaminasas. Leucopenia. Eosinfilia. MEROPENEM. Es menor la incidencia de trastornos gastrointestinales y convulsiones. Nota: estos frmacos deben emplearse solo en casos de infecciones graves por bacterias multiresistentes frecuentes a nivel intrahospitalarios. MONOBACTAMAS: AZTREONAM: Este incluye en su espectro a enterobacterias, pseudomonas, gonococo, h influenzae, no es til en sepsis por grampositivos ni anaerobios, su espectro se asemeja ms a los aminoglucsidos y es resistente a la mayora de las bectalactamasas elaboradas por bacterias gramnegativas. REACCIONES ADVERSAS: Tromboflebitis. Diarreas. Nauseas. Vmitos. Reacciones alrgicas. Aumento de transaminasas hepticas. Convulsiones. USOS TERAPUTICOS: Es til en infecciones hospitalarias causadas por bacterias aerobias gramnegativas.

BECTALACTAMASAS: Son las enzimas responsables de la destruccin del enlace Betalactmico, los inhibidores de la bectalactamasas evitan la destruccin del antimicrobiano Betalactmico porque estos se unen a la enzima y la inactivan, de esta forma logra ampliarse el espectro de los antimicrobianos frente a cepas resistentes, se pueden citar el acido clavulnico + amoxicilina, sulbactam + ampicilina, tazobactam + piperacilina, que se presentan combinados con diferentes betalactamicos. AMINOGLUCSIDOS: derivan de actinomiceto el primero que se descubri fue la Estreptomicina a partir del estreptomicium grisius en 1944, como resultado de la investigacin de drogas ms potentes para microorganismos resistentes, surgen paulatinamente los dems miembros del grupo tambin a partir de diferentes cepas de antinomicetos, neomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina; amikasina y netilmicina son derivados semisinteticos . AMINOGLUCSIDOS: Espectro antimicrobiano es efectivo frente a grmenes aerobios gramnegativo, como serrratias, pseudomona aeruginosa, proteus mirabilis, klebsiella pneumonaie, E coli, Enterobacter, Citrobacter, Providencia, enterococcus, stafilococcus aeruos, y micobacterium tuberculoso . MECANISMO DE ACCIN: En condiciones aerobiosis los aminoglucsidos ejercen una accin bactericida por un mecanismo no ha sido comprobado todava completamente, pero en el que con seguridad participa es en la inhibicin de la sntesis de protenas, para ejercer su accin los aminoglucsidos penetran en el interior de las bacterias mediante un proceso activo, todos los aminoglucsidos excepto los Estreptomicina se unen a los ribosomas y causan la lectura errnea del cdigo gentico y la inhibicin de la sntesis de protenas al unirse a la subunidad ribosmica 30s y 50s. COMO MECANISMOS ADICIONALES SE SUGIERE: Alteraciones de membrana citoplasmtica, intracelulares. Alteraciones en el metabolismo. Respiracin celular. con salida de elementos

FARMACOCINTICA: Este grupo farmacolgico tiene sus particularidades que debemos tener en cuenta para realizar un uso racional del mismo. No se absorven V/o. Se deben administrar por via IM y EV. Son compuestos altamente polares por lo que su distribucin se encuentra restringida. La penetracin en .secreciones respiratorias, fluido pleural, sinovial y ocular es baja. No alcanzan concentraciones teraputicas en el LCR aun con meninges inflamadas. Tienen efecto postantibiotico. Actividad bactericida residual. La duracin de este efecto es concentracin dependiente. REACCIONES ADVERSAS: Se caracterizan por producir reacciones indeseables toxicas que dependen de la dosis administrada y la duracin del tratamiento, por lo que su uso siempre debe estar precedido del anlisis de la relacin beneficio-riesgo as tenemos: Ototoxicidad irreversible por destruccin progresiva de las clulas sensoriales cocleares-vestibulares, su toxicidad sobre el odo es coclear fundamentalmente para Neomicina, Kanamicina, Amikacina, Tobramicina y vestibular para gentamicina, estreptomicina y Tobramicina. Nefrotoxicidad reversible con la suspensin del tratamiento, pudiendo aparecer dificultad para concentrar la orina, proteinuria, cilindros hialinos granulosos y disminucin del filtrado glomerular. Bloqueo neuromuscular por disminucin de la liberacin presinaptica de acetil colina y de la sensibilidad postsinaptica de los receptores al neurotransmisor, ms frecuentes cuando se instilan por va intrapledural y intraperitoneal. Producen bloqueo neuromuscular en orden decreciente neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina. Hipersensibilidad. Sperinfeccin. Trastornos gastrointestinales. Neuritis perifrica. Escotomas, parestesias de la boca y la cara. MACROLIDOS: La Eritromicina es la droga prototipo del grupo, se obtuvo a partir de estreptomices eritreus, obtenidas de tierras del archipilago de filipinas en 1952. Tiene sus derivados semisinteticos como son: claritromicina, espiramicina, azitromicina, Josamicina.

MACROLIDOS: Espectro antimicrobiano poseen una gran actividad antibacteriana sobre la mayor parte de cocos grampositivos, muchas bacterias anaerobias fundamentalmente las que constituyen la flora bucal, y algunos bacilos grampositivos. la Eritromicina actan sobre los estreptococcus, clostridium, c diphteriae, L. monocytogenes, borrelia, micoplasma pneumoniae, L pneumophila, c trachomatis, micobacterias, neisserias, m. gonorrheae y h influenzae . Claritromicina y azitromicina para estafilococos, estreptococos, gonococos, h influenzae, clamydias, borrelias, m catarrhalis, m pneumonaei, L pneumophila, m avium. Protozoarios como: Toxoplasma, crystosporidium, plasmodium y helicobacter pilory. MECANISMO DE ACCIN: Estos inhiben la sntesis de protenas de las bacterias por unirse al sitio P de la subunidad 50s del ribosoma bacteriano. El efecto de los macrolidos puede ser bacteriosttico o bactericida, dependiendo de la especie bacteriana sobre la que acten, hay que tener en cuenta que los macrolidos se caracterizan por requerir de 2 a 4 veces la concentracin mnima inhibitoria (CMI), para conseguir la concentracin mnima bactericida y esta concentracin es tiempo dependiente. FARMACOCINTICA: La eritromicina base y el eritarato de eritromicina pueden: Ser inactivados por la acidez gstrica. Los preparados de estas se deben administrar alejados de las comidas y con alcalinizantes ya que aumentan su actividad. Los microorganismos grampositivos captan ms la Eritromicina que los gramnegativos. Alta unin a protenas plasmticas es alta. Atraviesa la barrera placentaria y alcanzan alta concentraciones en la leche materna. Difunden bien en los lquidos intracelulares y se logra la actividad antibacteriana en todos los sitios excepto en cerebro y LCR. Tiempo de vida media es 1,6 horas. Tiene metabolismo heptico, excrecin biliar en forma activa y excrecin renal activa muy escasas. REACCIONES ADVERSAS: Escasa toxicidad, es uno de los ms seguros que se utilizan en teraputica.

Trastornos gastrointestinales como nauseas, vmitos, diarreas, y dolor abdominal. Con el uso de claritromicina puede aparecer de forma frecuente alteraciones del gusto, y cefaleas. Hepatitis colestsica. Estenosis hipertrofica del ploro en neonatos. QUINOLONAS: Desde la aparicin del primer miembro de este grupo en 1962 el Acido Nalidixico obtenido por sntesis a partir de la Cloroquina, su importancia ha ido en aumento de forma paralela al descubrimiento o sntesis de nuevos compuestos como el Acido Oxolinico, Acido Piromidico, Cinoxacino y Acido Pipemidico. Pero es en 1978 cuando se inicia la era de las Quinolonas Floradas con la sntesis de Norfloxacino y los numerosos compuestos como Ciprofloxacino, Ofloxacino, Enoxacino, se consigui un aumento de la actividad antibacteriana y de su espectro, ms recientemente Esparfloxacino, Levofloxacino, Trovafloxacino, Gatimoxacino y Moxifloxacino ofrecen diferencias en el espectro antimicrobiano. ESPECTRO ANTIMICROBIANO: La Ciprofloxacina frente microorganismos gramnegativos es alta frente microorganismo grampositivo es limitada y es muy baja frente a Anaerobios. a

Son activas frente a: E. coli, Salmonella, Shiguella, Enterobacter., Campylobacter, Neisserias, V. cholerae, Pseudomona, Proteus, Micoplasma, Chlamydias, m. tuberculosis y atipicas, H. ducreyi, Enterococos, Neumococos, S. aureu s incluido cepas resistentes a Meticilina. REACCIONES ADVERSAS: Es baja en 8 y 10 % y en su mayora de carcter leve todas las quinolonas pueden originar: Molestias gastrointestinales como nauseas, vmitos, diarreas, dispepsias o dolor abdominal. Las alteraciones hematolgicas ms frecuentes son: leucopenia, eosinfilia, trombocitopenia. En animales de laboratorio se a puesto de manifiesto su acumulacin en el cartlago articular. Recientemente se han descrito algunos casos de Artropata al parecer relacionada con la administracin de alguna quinolona.