Tratamiento del ojo s e c o p o r el n o oftalmlogo

Gary N. Foulks, MD, FACS

PALABRAS CLAVE  Ojo seco  Sndrome de Sjgren  Ciclosporina  Secretagogos

Los mdicos que atienden pacientes con sndrome de Sjgren con frecuencia se enfrentan a una tarea particularmente difcil, como el manejo del ojo seco que se produce en esta enfermedad. El malestar producido por la afeccin y la fluctuacin de la visin debido a la inestabilidad de la pelcula lacrimal son con frecuencia los sntomas clnicos ms molestos. La comprensin del ojo seco, tanto desde su expresin clnica como de la etiopatogenia subyacente, ha aumentado en los ltimos 10 aos con implicaciones en el manejo y el tratamiento. La diversidad de tratamientos potenciales, tanto tpicos como sistmicos, ha evolucionado para proporcionar al clnico un arsenal mucho ms dirigido y eficaz donde elegir.

COMPRENSIN ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE OJO SECO E IMPLICACIONES TERAPUTICAS Un reciente grupo de trabajo internacional diseado para cotejar y criticar de una manera basada en la evidencia el conocimiento acumulado en relacin con la enfermedad de ojo seco y su tratamiento public un amplio artculo en el ao 2007.1 El Grupo de Trabajo de Ojo Seco cre unas guas para los mdicos e investigadores en lo referente a la definicin, clasificacin, epidemiologa y hallazgos de investigacin, as como guas de tratamiento para la enfermedad del ojo seco. Se estableci por consenso la definicin de la enfermedad de ojo seco como una enfermedad multifactorial de las lgrimas y de la superficie ocular que produce sntomas de malestar, trastornos visuales e inestabilidad de la pelcula lacrimal con un dao potencial de la superficie ocular.2 Se acompaa de un incremento de la osmolaridad de la pelcula lacrimal y de una inflamacin de la superficie ocular.2 Esta definicin ampla la visin de la enfermedad para incluir efectos sobre la agudeza visual y el malestar y el dao de la superficie ocular debido a la inflamacin de los tejidos y a la hiperosmolaridad de la pelcula lacrimal.3 La clasificacin de la enfermedad de ojo seco propona tres esquemas diferentes: 1) uno etiopatolgico, 2) uno mecanicista y 3) una descripcin basada en la gravedad.2 En la figura 1 se muestra la clasificacin etiopatolgica y se identifica un dficit de la produccin acuosa y
Financiado por una beca ilimitada de Research to Prevent Blindness, Nueva York, NY.
Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Louisville School of Medicine, 301 East Muhammad Ali Boulevard, Louisville, KY 40202, USA Direccin electrnica: gnfoul01@louisville.edu

Rheum Dis Clin N Am 34 (2008) 9871000 2009. Elsevier Espaa, S.L. Reservados todos los derechos.

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OJO SECO
Efecto del ambiente Ambiente interior
Baja frecuencia de parpadeo VTU; microscopia Amplia apertura del prpado Mirada fija Edad Concentracin baja de andrgenos Frmacos sistmicos: Antihistamnicos, betabloqueantes, antiespasmdicos, diurticos y algunos frmacos psicotrpicos

Deficiencia acuosa

Evaporativa

Ojo seco en el sndrome de Sjgren

Primario Secundario Deficiencia lacrimal Obstruccin del conducto de la glndula lacrimal Bloqueo del reflejo Frmacos sistmicos

Intrnseca

Extrnseca

Ojo seco no Sjgren

Deficiencia del aceite de Meibomio Alteracin de la dinmica o de la congruencia de las pestaas Baja frecuencia de parpadeo Accin farmacolgica Accutane

Dficit de vitamina A Conservantes de colirios Portador de lentes de contacto Enfermedad de la superficie ocular, por ejemplo, alergia

Ambiente exterior
Baja humedad relativa Alta velocidad del viento Ambiente ocupacional

Figura 1. Clasificacin etiopatolgica de la enfermedad del ojo seco (Tomado de Ethis Communications. Report of the International Dry Eye Workshop. Ocul Surf 2007;5:77; con autorizacin.)

una categora evaporativa de la enfermedad del ojo seco. Aunque la expresin clnica de un tipo o del otro es posible, la presentacin ms frecuente es una combinacin de ambos tipos, lo que sugiere que las opciones teraputicas tienen que abordar ambos mecanismos de la enfermedad. El esquema mecanicista que describe la enfermedad de ojo seco se muestra en la figura 2, que detalla la amplia interactividad y los efectos cclicos de la hiperosmolaridad de la pelcula lacrimal, la inestabilidad y la actividad inflamatoria en la superficie ocular. La clasificacin basada en la gravedad se describe en la tabla 1 e ilustra que los cambios secuenciales en los grados de malestar, inestabilidad de la pelcula lacrimal, incremento de los signos de inflamacin y dao de la superficie ocular indican una enfermedad progresiva. Basndonos en este anlisis de la naturaleza y las manifestaciones clnicas del ojo seco, se han realizado recomendaciones teraputicas.4 Las implicaciones de esta valoracin de ojo seco son importantes para todos los pacientes con la enfermedad, pero sobre todo para los pacientes con sndrome de Sjgren, debido a que la gravedad de la enfermedad de ojo seco y el papel de la inflamacin en la patogenia del ojo seco relacionado con el sndrome de Sjgren es particularmente prominente en estos pacientes.5 La revisin de la epidemiologa de la enfermedad de ojo seco tambin aporta informacin sobre las predisposiciones subyacentes a esta enfermedad y sus asociaciones con la edad, el sexo y la salud general. La enfermedad de ojo seco es ms frecuente en mujeres que en varones; aumenta con la edad; con frecuencia se asocia con cambios en las concentraciones hormonales, particularmente en las hormonas andrognicas.611 La asociacin de enfermedad de ojo seco con enfermedades sistmicas de base inmunolgica tambin ha sido bien documentada, siendo el principal ejemplo el sndrome de Sjgren.12 Aunque la prevalencia de ojo seco vara ampliamente entre poblaciones internacionales desde una tasa del 38% en algunos estudios asiticos hasta notificaciones ms crebles del 12 al 15% en poblaciones norteamericanas por encima de los 55 aos, el nmero de pacientes afectados es considerable.1316 La mayor preocupacin sobre la prevalencia de la enfermedad de ojo seco y sobre los cambios en la calidad de vida alertan del hecho de que la frecuencia de esta enfermedad

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Ambiente
Edad Concentracin baja de andrgenos Frmacos sistmicos que inhiben el flujo Alta velocidad del aire Baja humedad

Table 4

Capa lipdica de la pelcula lacrimal deficiente o inestable

Blefaritis Flora del prpado lipasas esterasas detergentes

MGD Alta tasa de evaporacin

Dao lacrimal inflamatorio OSSS; OSNS; obstruccin lacrimal

Glndula lacrimal
Bloqueo neurosecretor

Bajo flujo lacrimal

MAPK + NF B +t epiteliales activados

Hiperosmolaridad de la lgrima

Xeroftalmia Alergia ocular Conservantes Portador de lentes de contacto?

Inflamacin neurognica

++ +

Inestabilidad de la pelcula lacrimal

Mecanismos centrales

Estimulacin lacrimal inicial

Bloqueo del reflejo

Incremento del reflejo Dao del nervio

IL-1+ TNF + MMPs

Ciruga refractiva Portador de lente de contacto Anestesia tpica

Estimulacin del nervio

Clulas mucosas, prdida de la mucina del glucocliz Dao epitelial-apoptosis

Figura 2. Clasificacin mecanicista de la enfermedad del ojo seco. (Tomado de Ethis Communications. Report of the Internacional Dry Eye Workshop. Ocul Surf 2007;5:85; con autorizacin.)

est aumentando al aumentar la edad de la poblacin y la supervivencia mayor de las mujeres. Hoy en da es reconocido como un problema importante de salud pblica.17 La comprensin actual sobre la patogenia de la enfermedad de ojo seco tambin tiene implicaciones sobre el manejo y la terapia. Aunque inicialmente se consideraba tan slo como una ausencia de lgrimas en la superficie ocular, hoy en da la enfermedad es reconocida como un proceso complejo y multifactorial con interaccin no slo de un volumen bajo de fluido lacrimal, sino tambin de inestabilidad de la pelcula lacrimal, con una hipertonicidad subsiguiente del lquido preocular que es capaz de daar directamente las clulas epiteliales de la superficie y provocar y estimular una reaccin inflamatoria en estos tejidos oculares.1820 La acumulacin de linfocitos T inflamatorios en el tejido lacrimal y subconjuntival se asocia con liberacin de citocinas proinflamatorias y con metaloproteinasas de matriz tanto en las lgrimas como en los tejidos.2125 La observacin de que estos procesos inflamatorios pueden aliviarse con tratamientos antiinflamatorios tpicos como los corticoesteroides y los agentes inmunomoduladores abre la puerta a estrategias teraputicas adicionales.26,30 PECULIARIDADES DE LA ENFERMEDAD DEL OJO SECO EN EL SNDROME DE SJGREN Resulta irnico que la primera descripcin de la queratoconjuntivitis seca del sndrome de Sjgren era la de una enfermedad inflamatoria, aunque posteriormente el nfasis se acentu sobre la ausencia de lquido lacrimal en el ojo.31 La observacin de que la queratoconjuntivitis seca (ojo seco) ocurra sobre todo en pacientes con artritis reumatoide y sndrome de Sjgren, y que la gravedad de la enfermedad era superior al ojo seco no asociado con sndrome de Sjgren, ha llevado a plantear otros aspectos de la inflamacin que se produce en el ojo seco.32,33 El incremento de la prevalencia de enfermedad de las glndulas de Meibomio y de la forma evaporativa de ojo seco ha sido documentado en pacientes con sndrome de Sjgren.34 Estos hallazgos tienen implicaciones teraputicas.

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Tabla 1 Clasificacin de gravedad de la enfermedad del ojo seco

Nivel de gravedad de ojo seco Frecuencia e intensidad del malestar Sntomas visuales 1 Se produce de forma leve o episdica bajo situacin de estrs Ausente o cansancio leve episdico Ausente a leve Ausente o leve Ausente o leve Ausente o leve 2 Episdico moderado o crnico con o sin estrs Molestos o que limitan la actividad de forma episdica Ausente a leve Variable Variable Leve secrecin k meniscos 3 Frecuente grave o constante sin estrs Molestos, crnicos o que limitan la actividad de forma constante / De moderado a intenso Marcado a nivel central Queratitis filamentosa, agregados de moco m secrecin lacrimal Frecuente p5 p5 4 Grave o incapacitante y constante Constante o posiblemente incapacitante segn los signos y sntomas / Intenso Erosiones punteadas graves Queratitis filamentosa Ulceracin con defecto epitelial Triquiasis Queratinizacin Simblfaron Inmediato p2

Inyeccin conjuntival Tincin conjuntival Tincin corneal (gravedad, localizacin) Signos corneales/lacrimales

Prpado, glndulas de Meibomio Tiempo de cada de la lgrima (segundos) Puntuacin de Schirmer (mm/5 min.)

Variable Variable Variable

Variable p10 p10

Tomado de Ethis Communication. Report of the Internacional Dry Eye Workshop. Ocul Surf 2007;5:88; con autorizacin.

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Figura 3. Signos objetivos habituales de la enfermedad de ojo seco utilizados para graduar la gravedad. (A) Tiempo de aparicin de la lgrima (fluorescena). (B) Tincin conjuntival con verde de lisamina. (C) Tincin corneal con fluorescena. (D) Filamentos en la crnea en zonas de confluencia de la tincin de fluorescena.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL OJO SECO Una estrategia eficaz para el tratamiento de la enfermedad de ojo seco incluye la atencin al estilo de vida del paciente y una intervencin farmacolgica especfica. Los factores agravantes del ojo seco y la predisposicin a los sntomas de irritacin son bien conocidos. El tabaquismo ha sido identificado como un factor de riesgo.35 Algunas actividades, como la lectura prolongada, la fijacin mantenida de la vista en una pantalla de visualizacin de datos, los viajes en avin y el tratamiento con antihistamnicos y anticolinrgicos aumentan los sntomas, empeorando la estabilidad y el volumen de la pelcula lacrimal.36,37 Con frecuencia, una modificacin simple de estas conductas o el empleo de humidificadores ambientales que incrementen la humedad ambiental ayudan a reducir los sntomas, pero rara vez los controlan de forma completa. Es esencial asegurarse de que no existe una blefaritis intercurrente o una inflamacin del borde anterior de la pestaa. Sin embargo, son necesarias medicaciones tpicas o sistmicas para tratar de forma adecuada la enfermedad. Las guas propuestas por el Delphi Panel y el Dry Eye Workshop basadas en la gravedad de la enfermedad son importantes como una ayuda teraputica (fig. 3 y tabla 2).4,37

TRATAMIENTO ESPECFICO DE LA ENFERMEDAD DEL OJO SECO Terapia lubricante El principal tratamiento de la enfermedad de ojo seco ha sido la lubricacin con una diversidad de suplementos de lgrimas artificiales.38 Muchas de estas han sido fortalecidas con polmeros, emolientes, vitaminas y otros aditivos.39 Sin embargo, este tipo de tratamiento es paliativo y no correctivo de la patologa subyacente de la enfermedad. La observacin del hecho de que la elevada osmolaridad de la pelcula lacrimal daa la superficie del epitelio y

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Tabla 2 Recomendaciones de tratamiento por niveles de gravedad Nivel 1 Modificaciones educativas, ambientales y dietticas Eliminacin de las medicaciones sistmicas agravantes Suplementar con lgrimas artificiales, geles o ungentos Terapia palpebral Si los tratamientos del nivel 1 son inadecuados, aadir Frmacos antiinflamatorios Tetraciclinas (en caso de meibomianitis, roscea) Tapones en el conducto lagrimal Secretagogos Gafas con cmara de humedad Si los tratamientos del nivel 2 son inadecuados, aadir Suero Lentes de contacto Oclusin permanente del conducto lagrimal Si los tratamientos del nivel 3 son inadecuados, aadir Agentes antiinflamatorios sistmicos Ciruga (ciruga del prpado, tarsorrafia; trasplante de membrana mucosa, glndula salivar y membrana amnitica)

Nivel 2

Nivel 3

Nivel 4

Modificado de Behrens A, Doyle JJ, Stern L, et al. Dysfunctional tear syndrome: a Delphi approach to treatment recommendations. Cornea 2006;25:900-7; con autorizacin.

estimula la inflamacin ha promovido intentos para disminuir la osmolaridad de la pelcula lacrimal instilando gotas hipotnicas a la lgrima normal, pero con una composicin que se asemeja a la lgrima fisiolgica.18,20,40,41 Esta sustitucin lacrimal puede mejorar la salud de la superficie ocular, pero, desafortunadamente, la duracin de la reduccin eficaz de la osmolaridad de la pelcula lacrimal es muy corta con las instilaciones tpicas.42 En los ltimos 5 aos se han desarrollado diversas formulaciones mejoradas de lgrimas con el objetivo de aumentar la retencin del agente tpico y de proteger la superficie ocular al estabilizar la pelcula lacrimal. Se ha demostrado que una nueva formulacin en forma de gel con base de HP-Guar disminuye la friccin en la superficie ocular, prolongando el tiempo de desaparicin de la lgrima. Systane da buen resultado de forma aislada para aumentar la lubricacin de la pelcula lacrimal, pero tambin se ha demostrado que potencia el efecto del tratamiento tpico con ciclosporina para el ojo seco.43 El empleo de lpidos para crear emulsiones tpicas que estabilicen la pelcula lacrimal se debi al desarrollo de un vehculo para suministrar la ciclosporina. La formulacin daba muy buenos resultados en los ensayos clnicos como vehculo de control en los ensayos en fase II y fase III del tratamiento con ciclosporina tpica en el ojo seco, y posteriormente ha sido comercializado como un estabilizador de la lgrima.29 Est disponible en un producto sin receta y est compuesto de una emulsin lipdica de aceite de ricino que tambin incluye glicerina, polisorbato 80 e hidrxido sdico (para ajustar el pH). La explicacin ms probable de su eficacia es el retraso de la evaporacin de la pelcula lacrimal, y se ha demostrado que estabiliza la pelcula lacrimal y mejora el tiempo de desaparicin de la lgrima.44 Un abordaje ms reciente es el desarrollo de una emulsin lipdica metaestable, Soothe, que mimetiza los componentes lipdicos polares y no polares de la capa lipdica superficial de la pelcula lacrimal separndose rpidamente en mltiples fases oleosas y acuosas.45 En un estudio con doble enmascaramiento, con sujetos pareados, Korb et al.45 demostraron un incremento en el espesor de la capa lipdica en sujetos que referan sntomas de ojo seco junto con mejora de los sntomas. Las gotas oculares que contenan Restoryl, el ingrediente activo de Soothe, incrementaron ms del doble el espesor de la capa lipdica.

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El aporte de lgrima y la modulacin de los efectos de la alteracin de la pelcula lacrimal con terapia dirigida con lubricantes que potencian la proteccin de la superficie ocular continan siendo una de las partes ms importantes del tratamiento del ojo seco, especialmente en pacientes con enfermedad leve o episdica que se agrava con condiciones ambientales o actividades fsicas como trabajar con ordenadores y videojuegos, pero tambin en pacientes con una enfermedad de ojo seco crnica. Un aspecto importante con cualquier colirio tpico es la exposicin frecuente de la superficie ocular a los conservantes de la solucin aplicada. Si la aplicacin es ms frecuente de 3 a 4 veces al da, se aconseja utilizar soluciones sin conservantes para prevenir la irritacin y el dao de la superficie con los mismos, sobre todo con los agentes activos en la superficie, como el cloruro de benzalconio.

Terapia osmoprotectora Otros mtodos para mitigar el efecto deletreo del aumento de la osmolaridad de la pelcula lacrimal sobre la superficie ocular se basan en el concepto de la osmoproteccin de las clulas de superficie utilizando molculas osmolares compatibles. Basndose en el concepto biolgico de controlar el estrs osmtico sobre las clulas epiteliales al incorporar sustancias osmolares compatibles, las molculas que se internan dentro de la clula sirven para equilibrar el estrs osmtico externo. La solucin compatible contrarresta algo del dao inducido por la lgrima hipertnica.46,47 Este tipo de soluciones incluyen glicerina y taurina, que son compatibles con las estructuras intracelulares. Dado que los osmoprotectores se internan dentro de las clulas, el tiempo de permanencia en la superficie del ojo y la duracin del beneficio aumentan ms all de su permanencia fsica de las lgrimas artificiales tpicas. El producto Optive, que fue comercializado al principio del ao 2007, es una lgrima artificial prctica y mejorada que parece que aportar beneficios en el tratamiento de pacientes con signos o sntomas provocados por el dao hiperosmtico en la superficie ocular.

Terapia antiinflamatoria Corticoesteroides tpicos Al aumentar la observacin del papel de la inflamacin en la patogenia de la enfermedad del ojo seco, se ha puesto ms nfasis en la terapia antiinflamatoria. Este abordaje es particularmente valioso en el caso del ojo seco asociado con el sndrome de Sjgren debido a la inflamacin sistmica y al mayor grado de inflamacin de la superficie ocular. Este tratamiento crea algo de ansiedad en los mdicos no oftalmlogos, a los que previamente se les ha insistido en minimizar el empleo de corticoesteroides tpicos por sus posibles efectos secundarios de hipertensin ocular (glaucoma) o cataratas. Sin embargo, el empleo juicioso de los corticoesteroides tpicos tiene un lugar en el tratamiento del ojo seco cuando se emplea en forma de pulsos en pacientes muy sintomticos o como tratamiento complementario para minimizar el picor provocado por el inicio del empleo de ciclosporina tpica.26,27 El empleo de las formulaciones (corticoesteroides suaves) que tienen una menor incidencia en agravar la tensin intraocular y las cataratas es razonable.27 El etabonato de lotoprednol, aplicado tpicamente 3 o 4 veces al da, es una de estas opciones. Ciclosporina tpica Recientemente se ha probado el empleo de una emulsin de ciclosporina tpica al 0,05% para el tratamiento de aquellos pacientes con una disminucin de la produccin de la lgrima debido a la inflamacin. Se ha demostrado que este tratamiento disminuye la expresin de marcadores de superficie celular de inflamacin y apoptosis en las biopsias conjuntivales de pacientes con ojo seco tratado.45 En ensayos clnicos, la reduccin del nmero de linfocitos en las biopsias conjuntivales se asociaba con reducciones estadsticamente significativas de CD40 (P 0,49) y del ligando CD40 (P p 0,008) y del porcentaje de clulas que expresan FASS (P p 0,046).2230

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Los ensayos clnicos han demostrado una respuesta beneficiosa con la aplicacin 2 veces al da de ciclosporina tpica y la seguridad del frmaco ha sido observada en ensayos a largo plazo.28,29,48 La administracin tpica de emulsiones oftlmicas de ciclosporina en humanos provoca concentraciones plasmticas indetectables de ciclosporina en aquellos que reciben ciclosporina al 0,05% y concentraciones muy bajas en los que reciben ciclosporina al 0,1%.29,34,49 Esta concentracin est muy por debajo de las concentraciones plasmticas obtenidas durante la terapia sistmica de la psoriasis, la artritis reumatoide o los pacientes con trasplante de rganos (75400 ng/mL).50 Los efectos secundarios incluyen picor con la instilacin, pero no se ha demostrado evidencia de sobreinfeccin o toxicidad con el empleo a largo plazo. El beneficio clnico con la emulsin de ciclosporina al 0,05% aplicada tpicamente se produce aproximadamente en el 75% de los pacientes, basndose en la experiencia de una serie de mdicos que han prescrito de forma activa este frmaco para la aplicacin 2 veces al da. En los ensayos clnicos se observ mejora en los sntomas, la fluorescena corneal y la tincin con rosa de Bengala, aunque no se demostr una clara relacin dosis-respuesta.28 En ensayos clnicos en fase III, el tratamiento con emulsin de ciclosporina al 0,05% produjo una mejora significativamente superior en la visin borrosa en comparacin con los pacientes tratados slo con el vehculo despus de 6 meses (P p 0,014), y los pacientes eran capaces de disminuir la frecuencia del empleo de lgrimas artificiales en comparacin con el grupo tratado slo con el vehculo (P p 0,006). El incremento de la produccin de lgrima, valorado por la prueba de Schirmer, fue significativamente superior en el grupo tratado con ciclosporina al 0,05% que en el grupo tratado con vehculo (P p 0,009). La quemazn y la picazn disminuyeron con respecto a la basal en el grupo tratado con ciclosporina al 0,05% (P p 0,24 y P p 0,02, respectivamente), y esto era compatible con la mejora de los signos clnicos, pero la mejora sintomtica no difera de forma significativa con respecto al grupo tratado con vehculo. El anlisis ulterior del efecto beneficioso de la ciclosporina sobre la produccin de lgrima en aquellos pacientes que no estaban siendo tratados de forma concomitante con otra terapia antiinflamatoria o que haban sido tratados previamente con tampn punctal mostr que se observaba una mejora en la produccin de lgrimas en el 59% de los pacientes, presentando el 15% de ellos un incremento en la prueba de Schirmer de 10 mm o ms.29 Ensayos clnicos ulteriores han demostrado mejoras similares en los sntomas y en la tincin de la superficie ocular, pero sin incrementos significativos en la secrecin de lgrima medida por la prueba de Schirmer.51 Adems de la mejora en la evolucin clnica, se observ despus del tratamiento con ciclosporina tpica mejora inmunohistolgica de las anomalas de la superficie ocular presentes antes del tratamiento, incluyendo la reduccin de los marcadores de superficie celular de linfocitos T activados y de clulas apoptticas en las biopsias conjuntivales.52 El tratamiento con ciclosporina reduce la expresin de las citocinas proinflamatorias y la expresin de los marcadores HLA-DR. Tambin se ha demostrado una mejora en la salud de la superficie ocular tras el tratamiento con ciclosporina tpica al restaurarse la densidad de clulas mucosas en el epitelio conjuntival.53 Las clulas mucosas de la conjuntiva son un marcador sensible del dao de la superficie ocular y estn disminuidas en el ojo seco crnico.54 Dado que estas clulas aportan la sustancia formadora de gel MUC5AC, que ayuda a mantener la salud de la superficie del epitelio ocular protegiendo las clulas de superficie, la prdida de las mismas altera la homeostasis de la superficie ocular.55 La densidad de las clulas mucosas conjuntivales aumenta tras la terapia con ciclosporina en un 191% (P 0,014), lo que es significativamente superior a lo encontrado en las biopsias de los pacientes tratados con vehculo (P 0,013).20,53 cidos grasos esenciales (omega 3) Se ha defendido que el suplemento diettico con cidos grasos esenciales omega-3 disminuye la inflamacin.56,57 La observacin epidemiolgica de que haba un descenso en la prevalencia de ojo seco en pacientes que ingeran pescados que tenan estos nutrientes y el hecho de que

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estos cidos grasos se requieran como suplemento diettico, dado que el cuerpo no los produce, ha promovido esta recomendacin. El suplemento diettico se consigue fcilmente de fuentes ricas en cidos grasos omega-3, como los pescados azules y el aceite de linaza. Los hallazgos de dos pequeos ensayos clnicos demostraron mejora en los signos y sntomas de ojo seco con cidos grasos esenciales omega-3 tanto orales como tpicos.58,59 Existen mltiples formulaciones de cidos grasos omega-3 disponibles sin receta mdica, y una formulacin que est comercializada especficamente para el tratamiento del ojo seco.

Estimulacin de la secrecin de la lgrima: terapia secretagoga La estimulacin de la secrecin de la lgrima ha sido desde hace aos el objetivo en el tratamiento de la enfermedad de ojo seco, pero los nicos agentes disponibles son secretagogos administrados por va oral que estn aprobados para el tratamiento de la boca seca. Adems, los agentes mejoran los sntomas de boca seca mejor que los de ojo seco, y la tolerancia de este tipo de tratamiento es escasa debido, a los efectos secundarios colinrgicos de sudoracin y diarrea. Los frmacos disponibles son adecuados para pacientes con sndrome de Sjgren dado que con frecuencia tienen boca seca y es tan sintomtica como el ojo seco.60,61 La pilocarpina fue el primer secretagogo clnicamente disponible para empleo en el tratamiento de la xerostoma, y un ensayo clnico prospectivo de distribucin aleatoria verific la eficacia en la mejora de los sntomas de boca seca con un efecto leve sobre los sntomas de ojo seco.62 La cevimelina, tambin autorizada en los Estados Unidos para el tratamiento de los sntomas de boca seca, podra tolerarse mejor que la pilocarpina y parece eficaz tanto en la xerostoma como en la queratoconjuntivitis seca en dosis de 30 mg.63

Terapia tpica con suero autlogo Cuando otros tratamientos estndar han fracasado, la aplicacin tpica de suero autlogo es otro abordaje para suprimir la inflamacin y mejorar la salud de la superficie ocular en pacientes con ojo seco grave.64,65 El suero contiene protenas, pptidos y nutrientes, y factores de crecimiento que protegen y curan la superficie ocular. Tsubota e Higuchi66 han caracterizado bien este abordaje teraputico, porque han descrito un mtodo sencillo de preparacin de gotas de suero autlogo con resultados beneficiosos publicados. El mtodo es engorroso y asociado con cierto riesgo de infeccin si se produce una contaminacin de las gotas de suero. Las molculas especficas responsables del efecto curativo del suero no han sido bien identificadas, pero esta identificacin podra permitir una terapia futura ms especfica.67

OPCIONES TERAPUTICAS FUTURAS Secretagogos tpicos Dadas las limitaciones en el empleo de secretagogos sistmicos, se estn desarrollando secretagogos tpicos y estn siendo evaluados en ensayos clnicos. Aunque todava no estn aprobados por la Food and Drug Administration, tres secretagogos tpicos estn en fase III de ensayos clnicos. El Diquafosol ha demostrado en ensayos clnicos en fases II y III que aumenta el volumen de la lgrima acuosa y estimula la secrecin de mucina, sugiriendo que este nuevo agonista del receptor P2Y2 es seguro y eficaz en el tratamiento del ojo seco. Se ha demostrado que aumenta el flujo de sodio y de agua a travs de las membranas conjuntivales y estimula la produccin de mucina por parte de las clulas mucosas.68 Se ha documentado en ensayos clnicos mejora de los sntomas y de la tincin de la superficie ocular en pacientes con ojo seco con aclaramiento de la tincin corneal central.69 Otro secretagogo, la rebamipida, que parece estimular la produccin de mucina y ha demostrado en ensayos clnicos en fase II que disminuye la superficie de tincin ocular, se tolera bien.70 Adems, otro secretagogo tpico que est siendo evaluado en ensayos en fase II es el ecabet.

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Tabla 3 Algoritmo para terapia progresiva del ojo seco basndose en la gravedad Gravedad Episdica Sntomas Molestia ocular Cambios en la visin Boca seca Signos Tiempo de aparicin de la lgrima Tincin conjuntival Tincin corneal Filamentos y erosiones de la crnea Tratamiento Lubricacin Osmoproteccin Antiinflamatorios cidos grasos esenciales omega-3 Corticoesteroides Ciclosporina Secretagogos Tapones punctales Suero autlogo
a

Leve

Moderada

Grave

Presente Con la actividada

Frecuente Infrecuente Presente

Constante Aliviados por el parpadeo Fluidos frecuentes o5 s

Incapacitante No aliviados por el parpadeo Alteracin de la ingesta Inmediato

Normal W10 s

105 s

Ausente Ausente Ausentes

Punteado escaso Punteado escaso Ausentes

Punteado difuso Punteado difuso Ausentes

Confluente Confluente Uno o ms

Con la actividada

3 veces al da 3 veces al da

4 veces al da 4 veces al da

W6 /da sin conservantes 4 veces al da

Actividad: lectura prolongada, empleo de pantallas de visualizacin de datos, viajes en avin, etc.

Terapia hormonal Teniendo en cuenta la gran evidencia analtica que asocia el descenso de las concentraciones de andrgenos con la inflamacin de la glndula lacrimal y la insuficiencia lacrimal, se ha sugerido que el suplemento con andrgenos podra ser una posible opcin teraputica para la enfermedad del ojo seco.10,11 La evidencia epidemiolgica sugiere que el suplemento nicamente con estrgenos sistmicos no slo no mejora los sntomas de ojo seco, sino que agrava los sntomas de irritacin ocular.71 Sin embargo, cada vez hay ms evidencia de que los estrgenos tpicos pueden ser un tratamiento viable para el ojo seco por el efecto beneficioso sobre las clulas epiteliales de la superficie ocular. El tratamiento sistmico con una

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combinacin de estrgenos y andrgenos se ha asociado con una mejora de los sntomas de ojo seco en un pequeo estudio retrospectivo.72 Se estn realizando ensayos clnicos en fase II para evaluar la aplicacin de testosterona tpica en la superficie ocular o en el prpado (C. O'Connor, datos no publicados, 2006). Se necesitan ensayos clnicos futuros para demostrar el beneficio y la seguridad.

RESUMEN El paciente con sndrome de Sjgren y enfermedad del ojo seco debera ser evaluado para ver la gravedad de los sntomas y los signos, incluyendo xerostoma y queratoconjuntivitis seca. El tratamiento puede guiarse por la gravedad de la enfermedad como se caracteriza en la tabla 2, por los sntomas y signos (v. fig. 3), y siguiendo el algoritmo detallado en la tabla 3. En la enfermedad de ojo seco episdico sin sntomas significativos de boca seca, el empleo de lubricantes o gotas de lgrimas estabilizadoras puede asociarse con la educacin del paciente sobre la necesidad de limitar las largas sesiones de estar delante de una pantalla de visualizacin de datos o la lectura prolongada. En la enfermedad de ojo seco leve pero sintomtica, adems de lubricantes tpicos, se debera evaluar los mrgenes de las pestaas para excluir o tratar una blefaritis intercurrente. Los sntomas persistentes a pesar de este tratamiento deberan sugerir pasar al siguiente escaln en la escala de gravedad con suplementos dietticos con cidos grasos esenciales omega-3. En la enfermedad del ojo seco moderadamente sintomtica, adems de los lubricantes tpicos y los suplementos dietticos con omega-3, se debera plantear el empleo de una emulsin de ciclosporina tpica, posiblemente con un ciclo corto de corticoesteroides tpicos para mejorar la tolerancia de la ciclosporina y para acelerar la resolucin de la inflamacin. Si la boca seca tambin es significativamente sintomtica, se puede aadir un secretagogo oral (pilocarpina o cevimelina). En la enfermedad grave se debe emplear emulsin de ciclosporina tpica con un ciclo corto de corticoesteroides tpicos, adems de lubricantes y suplementos dietticos. La presencia de filamentos en la superficie corneal puede justificar el empleo de mucolticos tpicos (formulaciones de acetilcistena al 10% tres veces al da). Una vez que se controla la inflamacin, tambin es una opcin la colocacin de un tapn punctal. En los casos recalcitrantes, donde ha fracasado todo lo dems, se puede plantear el empleo tpico de suero autlogo.

BIBLIOGRAFA

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