UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA BIOQUIMICA DE LAS CELULAS Y TEJIDOS II RODRIGUEZ NAVA DIANA

BERENICE 2502 FECHA 20/MAR/2013 RESUMEN TITULO : Las fosfodiesterasas como dianas teraputicas para la enfermedad de Alzheimer El deterioro cognitivo leve se caracteriza por problemas que afectan a la memoria, el lenguaje u otras funciones cognitivas esenciales. La Enfermedad de Alzheimer (AE) es la forma ms comn de demencia entre las personas mayores. Clnicamente, AE se caracteriza la disfuncin neuronal y muerte celular. El nmero creciente de pacientes con AE es asociado con la envejecimiento de la poblacin, por lo que se hace que se desarrollen nuevos tratamiento estratgicos. La bsqueda eficaz de un tratamiento ha sido en gran parte sobre la base de la amiloide (A), centrndose principalmente en la reduccin del nmero de placas seniles, aunque con poco xito hasta la fecha. Hay una creencia creciente de que los enfoques actuales en el tratamiento en contra del AE es demasiado tarde para frenar de manera significativa el progreso de la enfermedad o para retrasar la aparicin de los ms graves sntomas. En efecto, el continuo incumplimiento de estas terapias sugiere que los nuevos enfoques deben considerar alternativas estratgicas para restaurar la funcin de la memoria. Una de estas estrategias es la inhibicin de la la fosfodiesterasa (PDE). Las cuales son nucletidos cclicos que comprenden un grupo de enzimas que controlan la velocidad de hidrlisis de cAMP y cGMP. Por lo tanto, estas enzimas son importantes reguladores de las seales mediadas por las molculas de segundos mensajeros. Se ha demostrado que para mejorar el rendimiento de memoria en diferentes modelos animales con AE; los Inhibidores de la PDE demuestran una gran elevacin en los niveles de AMPc y / o GMPc, lo que en ltima instancia pueden promover la transcripcin de genes mediante la activacin de la cAMP respuesta elemento vinculante (CREB). Este CREB subyace en la formacin de memoria a largo plazo y la persistente potenciacin a largo plazo (LTP), que son indicadores de la plasticidad sinptica y la fuerza. En el hipocampo, probablemente se produce la formacin de nuevas conexiones sinpticas. En la AE, el deterioro de la memoria parece preceder significativamente la muerte de clulas nerviosas, lo que implica que la disfuncin neuronal puede ser responsable de la fisiopatologa de esta enfermedad en etapa temprana. Por lo que mediante la activacin de la sealizacin de CREB, los inhibidores de la PDE pueden restaurar la funcin sinptica. Varios inhibidores selectivos de PDE se han demostrado mejorar el aprendizaje en modelos de roedores. Tanto el AMPc y GMPc son importantes segundos mensajeros en el cerebro maduro que estn directamente involucrados en los eventos dependientes del tiempo de la memoria consolidacin. En los estudios ms recientes en la bsqueda de medicamentos que pueden aliviar o revertir los sntomas del AE tienen confirmados los inhibidores de PDE3

(Cilostazol), PDE4 (rolipram), o PDE5 (sildenafil o tadalafil) inhibidores se ha demostrado en varios modelos de ratn de AD. Sin embargo en el caso de humanos solamente se observo resultados positivos en el inhibidor de PDE5 y el PDE3. Los resultados favorables con estos inhibidores nos dice que el inhibidor ideal sera uno que aumenta la niveles de ambos nucletidos cclicos sino que se dirige principalmente a cGMP; y que estos aumentos de cGMP y cAMP son hoy en da beneficiosos para mejorar dficits cognitivos. Se puede concluir que los inhibidores de eleccin deben actuar sobre las PDEs especficamente localizados en regiones directamente involucrados en la cognicin, y los posibles efectos secundarios deben ser tenido en cuenta en la bsqueda de la solucin en contra de AE.