ARTCULOS CIENTFICOS

Atencin visual primaria Control ocular en el tratamiento sistmico con cloroquina

Adela Bernabu Jurez - O.C. 3.998 RESUMEN

a cloroquina es un derivado 4aminoquinolnico sintetizado por primera vez en 1934 y utilizado en el tratamiento y profilaxis de la malaria. Tambin ha sido utilizada en amebiasis extraintestinal y por sus propiedades antiinflamatorias se ha utilizado en el tratamiento de artritis reumatoide, lupus erimatoso sistmico y lupus erimatoso discoide. El mecanismo por el cual la cloroquina produce toxicidad ocular es desconocido, pero sabemos que se une a la melanina y, por lo tanto, se concentra en la vea y el epitelio pigmentario. Las manifestaciones ms tempranas de la toxicidad en la retina se producen en la mcula. Si en ese momento no se suspende el tratamiento con cloroquina, toda la retina se puede ver afectada. Debido a esta afectacin ocular, a un paciente que est en tratamiento con cloroquina se le debe hacer un seguimiento ocular, prestando un inters especial a las manifestaciones iniciales de toxicidad que se producen en la mcula. INTRODUCCIN El lupus erimatoso sistmico (LES) es un trastorno autoinmune crnico que puede afectar a muchos rganos, incluidos la piel, articulaciones y rganos internos. Como en otras enfermedades del sistema inmune, los anticuerpos luchan contra sus propias clulas. Luchan contra

las clulas sanguneas, rganos y tejidos, causando enfermedades crnicas, aunque no se conoce exactamente el mecanismo por el que se produce. La enfermedad de LES suele aparecer entre la primera y quinta dcada de vida y afecta ocho veces ms a la mujer que al hombre. Puede estar causada por algunos medicamentos y, en estos casos, es reversible cuando se suspende el tratamiento. El curso de la enfermedad vara desde una enfermedad episdica leve a una enfermedad severa y mortal. Los sntomas tambin varan mucho de unos individuos a otros y se caracterizan por remisiones y exacerbaciones. Entre las muchas manifestaciones que puede presentar el LES estn las siguientes: - A nivel muscoloesqueltico, casi todas las personas afectadas presentan dolor articular y la mayora puede desarrollar artritis. - En la piel presentan una erupcin en las mejillas y en el puente de la nariz, en forma de mariposa, afectando a la mitad de las personas que padecen la enfermedad. La erupcin, generalmente, empeora con la luz del sol. Tambin pueden presentarse otras lesiones de piel o ndulos. - La mayora de las personas con LES presentan depsitos de protenas en los glomrulos del rin. Sin embargo, slo el 50% presenta nefritis lupus, es decir, inflamacin crnica del rin.

- En las persona con LES se puede presentar afectacin de cualquier rea del sistema nervioso, cerebro o mdula espinal. Suele afectarse un 25% de los pacientes con la enfermedad y el sntoma ms comn es la disfuncin mental, aunque tambin pueden presentar convulsiones y dolor de cabeza. - Los trastornos sanguneos pueden afectar al 85% de las personas que padecen LES, y entre ellos se encuentra la formacin de cogulos de sangre venosa o arterial, que pueden causar embolismo pulmonar. Las plaquetas pueden disminuir o se pueden formar anticuerpos contra los factores de coagulacin sangunea, dando lugar a hemorragias. A menudo se desarrolla anemia por enfermedad crnica. - Se puede dar inflamacin de varias partes en el corazn, como pericarditis, endocarditis o miocarditis. - En los pulmones se puede dar pleuresa, que es una inflamacin del revestimiento del pulmn, y efusiones pleurales, una acumulacin de lquido entre el pulmn y la pleura. Segn la severidad de las manifestaciones de la enfermedad se elige el tratamiento ms oportuno. La enfermedad leve, que se manifiesta con erupcin, dolor de cabeza, fiebre, artritis, pleuresa y pericarditis, requiere poca terapia. Para tratar la artritis y la pleuresa se utilizan los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Las erupciones en la piel se tratan con corticoides tpicos de baja potencia y algunas veces se utilizan antipaldicos, como la cloroquina o hidroxicloroquina.

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Las manifestaciones severas, como pueden ser la anemia hemoltica, las complicaciones cardiacas y pulmonares, la enfermedad renal y las complicaciones del sistema renal, las tratar el especialista competente. Algunas veces los especialistas indican terapia con corticoides o medicamentos para suprimir el sistema inmune e intentan controlar cada una de las manifestaciones de la enfermedad. Algunos mdicos utilizan medicamentos citotxicos, es decir, medicamentos que bloquean el crecimiento celular, en personas que no responden bien al tratamiento con corticoides. Como se ha mencionado anteriormente, la cloroquina y la hidroxicloroquina se utilizan para el tratamiento de las manifestaciones en la piel del LES. La cloroquina y la hidroxicloroquina son miembros del grupo 4-amino-quinolinas, que son sustitutos sintticos de la quinina. La cloroquina se administra por va oral, existiendo tambin en solucin en Canad, Estados Unidos y Australia. Tiene una rpida absorcin por el tubo digestivo y el pico mximo se alcanza aproximadamente a las 2 horas de su administracin. Se une a las protenas plasmticas entre un 50-60%. Su volumen de distribucin aparente es de 204 l/kg; se acumula principalmente en el parnquima renal, heptico, pulmonar y esplnico. Se deposita en tejidos ricos en melanina, como la piel y la retina. La vida media en el adulto es de 275 horas. En cuanto a su eliminacin hay que decir que el 70% no se metaboliza; se elimina el 55% por la orina y el 10% por las heces. La ingestin superior a 2 g de cloroquina por parte de un adulto produce intoxicacin moderada, y si la dosis supera los 5 g puede ser letal. Normalmente se establece una media para la hidroxicloroquina de 6 a 12 mg/

kg de peso corporal/ da, dependiendo de la severidad del tratamiento a establecer. Para la cloroquina las cantidades son un poco inferiores. La hidroxicloroquina, al igual que la cloroquina, produce toxicidad retiniana, aunque la incidencia de esta es menor, debido a que el grupo hidroxi limita el paso de la hidroxicloroquina a travs de la barrera hemato-retiniana. No se conoce cmo se produce la toxicidad de la cloroquina en la retina, pero parece ser que se debe a la inhibicin enzimtica e interferencias en funciones metablicas del epitelio pigmentario de la retina y/o fotorreceptores. La cloroquina puede permanecer mucho tiempo en el organismo, lo que puede producir la aparicin de una retinopata tiempo despus de dejar el tratamiento. Histopatolgicamente la cloroquina produce cuerpos citoplasmticos membranosos y cambios degenerativos en los segmentos externos de los fotorreceptores. Estos cambios los suelen producir drogas que intervienen en la ruptura de los fosfolpidos con probable dao de los lisosomas. Sin embargo, los daos mas tempranos no se dan en el epitelio pigmentario sino en las clulas ganglionares. El primer signo de toxicidad retiniana que suele aparecer es la aparicin en la zona perifoveal de pigmento granular y prdida del brillo foveal; ms tarde puede progresar a una mayor alteracin pigmentaria dando el aspecto de la mcula que llamamos en ojo de buey, donde se puede ver la mcula con un centro hiperpigmentado y la periferia hipopigmentada. La periferia de la retina tambin se puede ver afectada por grnulos de pigmento y, si la toxicidad contina, se puede dar una degeneracin tapetorretiniana avanzada con degeneracin pigmentaria difusa, palidez del nervio ptico y atenuacin vascular con apariencia muy similar a la retinitis pigmentaria.

En un principio de la afectacin retiniana el paciente puede ser asintomtico, pero conforme la afectacin progresa el paciente puede tener visin borrosa, fotofobia y dificultad para adaptarse a los cambios de iluminacin y escotomas paracentrales.

Fondo de ojo en una afectacin macular en ojo de buey. La toxicidad de la cloroquina en la retina est directamente relacionada con la dosis diaria administrada y el tiempo total de tratamiento. Los primeros estadios de la retinopata por cloroquina son reversibles al suspender la ingestin de esta, pero los estadios ms avanzados no son reversibles e incluso pueden progresar aunque el tratamiento con cloroquina haya sido suspendido. Hay estudios que demuestran que es raro que una dosis diaria igual o inferior a 250 mg/da llegue a causar retinopata. Es aconsejable realizar el control ocular a un paciente en tratamiento con cloroquina cada 6 meses, aunque no hay un protocolo establecido al respecto. En el diagnstico diferencial con otras patologas debemos considerar las patologas con afectacin bilateral como son las de origen hereditario, que afectan a la mcula, entre las que se encuentran Stargardt y la distrofia de conos. Para realizar el control de un paciente tratado con cloroquina, lo primero que debemos estudiar es la funcin macular, pues es la que antes se afecta. Para ello nos puede ayudar la utilizacin de la rejilla de Amsler para detectar cualquier escotoma paracentral. Para aumentar la sensibilidad de la rejilla de Amsler

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se puede utilizar un filtro polarizado superpuesto que disminuya la luminosidad. Tambin podemos hacer una valoracin con las lminas de Farnsworth para detectar variaciones en los colores azul-amarillo como consecuencia de la afectacin de los conos en la mcula. Otra funcin que nos puede ayudar a estudiar la funcin macular es el estudio de la sensibilidad al contraste, ya que esta se puede ver afectada, aun cuando la AV de resolucin sea normal y el paciente no tenga queja de visin borrosa. Sin duda hay que hacer una observacin directa y valorar el estado del tejido retiniano, sobre todo en la mcula, en los estadios iniciales. La angiografa fluorescenica es otra prueba que se realiza normalmente en estadios avanzados de la retinopata por cloroquina. Se ha podido comprobar que el uso de la electrorretinografa multifocal (mfERG) permite detectar cambios fisiolgicos retinianos por toxicidad de la cloroquina antes de que puedan hacerlo los test de AV o los test de visin del color o la rejilla de Amsler, siendo incluso el paciente asintomtico. La electrorretinografa multifocal se muestra ms sensible para detectar anomalas fisiolgicas retinianas que otros test electrofisiolgicos como G-ERG, VECP, EOG. Hay cuatro formas anmalas en los cambios de amplitud del mfERG: disminucin paracentral, disminucin foveal, disminucin perifrica, disminucin generalizada. En la crnea pueden aparecer verticilos, que son depsitos curvilneos. Parecen patrones de migracin epitelial. Los verticilos tambin aparecen en personas tratadas con amioradona, indometacin, tamoxifeno

Verticilos corneales. y en personas con la enfermedad de Fabry. CASO CLNICO 01/02/2006 Tenemos a una paciente de 30 aos de edad, diagnosticada de lupus erimatoso sistmico, que viene a nuestra consulta porque va a iniciar un tratamiento con cloroquina para la afectacin en la piel del lupus. El especialista en dermatologa ha pedido que se realice un control ocular durante el tratamiento con este frmaco. Fue diagnosticada hace aproximadamente 10 aos de lupus, aunque hasta el momento slo presenta afectacin drmica. El frmaco utilizado tiene el nombre comercial de ResochinTM. La dosis diaria ser de 250 mg. La ltima revisin ocular fue hace un ao. La paciente no tiene otros antecedentes mdicos y tampoco otros antecedentes oculares. En la historia mdica familiar no hay nada que destacar y en la historia ocular familiar hay antecedentes de glaucoma en su madre. La paciente no toma otros medicamentos y no tiene alergias conocidas. Lleva la siguiente correccin ptica: PIO 9 mm Hg OD / 9 mm Hg OI hora 20,30 Polo anterior: sin alteraciones. Estudio de fondo de ojo: El aspecto del fondo de ojo es bueno, el disco ptico es redondo y definido. Tiene un anillo neural rosado y uniforme. La excavacin tiene un tamao de 10%. No tiene alteraciones sanguneas. Todo el fondo ocular presenta un aspecto homogneo, incluida la mcula, que tambin tiene reflejo foveolar. -1,00 175 OD AV 20/20 -1,50 175 OI AV 20/20 El examen subjetivo muestra que no ha habido cambios en su correccin ptica. Observacin externa: presenta el tpico eritema en forma de mariposa en las mejillas y el puente nasal. Tambin tiene en la mejilla derecha un parche hiperpigmentado. En la ltima revisin ocular la paciente no presentaba alteraciones en las estructuras oculares del polo anterior y del polo posterior. No presenta alteraciones en el sistema acomodativo y binocular. Motilidad SPEC PIRRLA (-) MG.

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AV (cc) con LEA NUMBERS SCREENER TEST a la distancia de 3 m OD AV 20/20 OI AV 20/20 Medida de la sensibilidad al contraste con el mismo test OD 18 nmeros a 3 m, 25 a 1.5 m OI 20 nmeros a 3 m, 25 a 1 m

08/11/2006 Control despus de 9 meses de tratamiento con cloroquina: Subjetivo: -1,00 175 20/20 -1,50 175 20/20 OD OI AV AV

Motilidad SPEC PIRRLA (-) MG. Rejilla de Amsler: sin alteraciones. PIO 10 mm Hg OD / 10 mm Hg OI hora 18,30 Polo anterior: sin alteraciones No hay presencia de verticilos. Estudio de fondo de ojo: El aspecto del fondo de ojo no ha variado desde la ltima revisin ocular.

El examen subjetivo muestra que no ha habido cambios en su correccin ptica. Fotos de la paciente tomadas con el retingrafo. No presenta alteraciones en el sistema acomodativo y binocular.

AV (cc) con LEA NUMBERS SCREENER TEST a la distancia de 3 m OD AV 20/20 OI AV 20/20 Medida de la sensibilidad al contraste con el mismo test OD 19 nmeros a 3 m, 25 a 2 m OI 20 nmeros a 3 m, 25 a 2 m

Test de Farnsworth serie D-15: Realiz el test, con el ojo derecho y con el ojo izquierdo, en perfecto orden y sin ningn intercambio.

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DISCUSIN La funcin visual normalmente es medida por la AV con test tradicionales como el de Snellen, que determina el detalle ms pequeo que puede ser visto utilizando letras negras sobre fondo blanco, es decir, utilizando alto contraste, mientras variamos el tamao de las letras. De esta forma estamos midiendo cambios en la visin debido al desenfoque esfrico a astigmtico. Sin embargo, muchos tipos de prdida visual no se deben totalmente al desenfoque refractivo como, por ejemplo ambliopa, glaucoma o catarata, por lo que quizs no estemos obteniendo toda la informacin necesaria para un control correcto de estos pacientes.

La medida de la sensibilidad al contraste (SC) determina el nivel de contraste ms bajo que puede ser detectado por el paciente para un tamao determinado de estmulo, es decir, con la SC estamos midiendo dos variables, tamao y contraste, mientras que con la AV slo estamos midiendo tamao porque el contraste te mantiene constante. Una AV de 20/20 no implica necesariamente una buena calidad visual. Se puede considerar la E de Snellen constituida como barras oscuras sobre un fondo blanco. El espacio entre las barras sera la frecuencia angular (medida en grados), es decir, lo estamos comparando con un patrn de rejilla donde habra una equivalencia entre la AV y la frecuencia espacial (una AV 20/20 corresponde a una frecuencia espacial de 30 ciclos/grado), entendiendo que la frecuencia espacial es el nmero de ciclos (barras oscuras y claras)/frecuencia angular. La frecuencia de corte es la ms alta frecuencia espacial detectable con el 100% de contraste, es decir, el sistema de barras ms delgado detectable. Se define el contraste como la diferencia de luminosidad entre las barras oscuras y claras dividido por el doble de la luminosidad media. El umbral de contraste se define como el contraste mnimo requerido para

detectar un determinado sistema de barras y su inversa es la sensibilidad al contraste. La investigacin de esta ltima en funcin de la frecuencia espacial es la curva de sensibilidad al contraste. Parece ser, aunque no est demostrado cientficamente, que los distintos problemas visuales afectan a diferentes porciones de la curva de sensibilidad al contraste: - Problemas corticales afectan a frecuencias espaciales bajas (0,5-3 ciclos/segundo). - Glaucoma, atrofia ptica, cataratas y neuritis ptica afectan a frecuencias espaciales medias (4-10 ciclos/segundo). - Errores de refraccin, cataratas, degeneracin macular, edema macular y ambliopa afectan a frecuencias espaciales altas (+10 ciclos/segundo). Los errores de refraccin dan una prdida de sensibilidad al contraste slo en las frecuencias espaciales altas. Una buena sensibilidad al contraste en las frecuencias espaciales altas con una prdida de sensibilidad al contraste en las frecuencias bajas y/o medias es indicativo de patologa. El test utilizado en este caso clnico fue LEA SCREENER. Este test se puede utilizar tanto en adultos como en nios, ya que dispone de figuras ms fcilmente reconocibles por los nios. Con este test podemos medir la AV con alto contraste y con bajo contraste y adems podemos utilizar distintas distancias. La separacin que hay entre lneas es de 0.1 log. Es un test fcil de realizar y de bajo costo que se puede utilizar en clnica y en screening. El test dispone de cartas para lejos y para cerca.

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La iluminacin durante la realizacin del test debe ser de 85 candela/m2 (por trmino medio la iluminacin ambiental de la habitacin). Hay que medir primero la AV con alto contraste llevando el paciente su mejor prescripcin ptica. Luego hay que anotar en la grfica el nmero de lminas de bajo contraste que el paciente es capaz de leer en dos distancias distintas y anotarlo tambin en la grfica. De esta forma obtenemos tres puntos que nos permiten trazar la curva de sensibilidad al contraste y compararla con los valores normales. Las personas jvenes ven normalmente 20-25 letras a 1 m y 15-20 letras a 3 m. Las personas con dificultades de visin pueden necesitar acercar el test hasta 5-15 cm. Para los prsbitas es mejor realizar el test a la distancia adecuada para su correccin de cerca y a 3 m. Las alteraciones de la visin cromtica pueden ser hereditarias (es decir, consecuencia de un desarrollo incompleto del sentido de la visin) o adquiridas (consecuencia de la exposicin a ciertas sustancias qumicas, secundarias a enfermedades oculares o sistmicas o resultado de un traumatismo craneal). Dichas alteraciones han sido clasificadas de forma muy diversa por los expertos. A efectos prcticos, centrndonos en las discromatopsias derivadas de la accin de las sustancias qumicas sobre la retina y/o el nervio ptico, utilizaremos en esta nota tcnica la interpretacin de la clasificacin de H. Kollner (1912) hecha por Marr (1973): 1. Defectos en el eje rojo-verde: asociados en general con las vas pticas; de carcter progresivo, interesando todos los colores, pero principalmente el rojo y el verde. 2. Defectos en el eje amarillo-azul: de origen retiniano, con tendencia a salvaguardar la visin del rojo y del verde. Puede combinarse con (1)

dando lugar a una ceguera total de los colores. El estudio del funcionamiento de la fraccin nerviosa del aparato visual, muy especialmente de la visin de los colores, se muestra como un medio eficaz para verificar las alteraciones neurofisiolgicas precoces y, por lo tanto, como un mtodo sencillo y rpido de control del efecto de ciertas sustancias neurotxicas. Los colores que podemos ver resultan, segn Hering, de la combinacin de cuatro sensaciones cromticas fundamentales, complementarias dos a dos: rojo-verde y amarillo-azul. No slo el tratamiento sistmico con determinadas sustancias qumicas puede producir toxicidad ocular, sino que tambin la exposicin a ciertas sustancias qumicas puede tener repercusin en la visin cromtica. Entre otras se ha demostrado este efecto en las siguientes sustancias: Alteracin del rojo-verde: disulfuro de carbono, tetracloretileno, dinitrotolueno, monxido de carbono, etilenglicol, talio. Alteracin del azul-amarillo: mezclas de disolventes orgnicos, estireno, nhexano, etanol, tolueno, plomo. Por ello, se sugiere que a personas expuestas a estas sustancias se les realice un estudio de la visin cromtica. Si nuestro objetivo no es diagnstico, sino que pretendemos detectar de forma precoz los efectos producidos por sustancias neurotxicas los tests D-15, dadas su simplicidad y rapidez, tanto de realizacin como de interpretacin, son los ms adecuados. Es ms, en la esfera de las discromatopsias adquiridas, el Panel D-15 en su versin desaturada es el ms recomendable, ya que ha demostrado tener una mayor sensibilidad que la versin saturada en la deteccin de las alteraciones no hereditarias.

CONCLUSIONES En el apartado de introduccin se comenta cmo puede afectar el tratamiento prolongado con cloroquina a las estructuras oculares, sobre todo a los tejidos ricos en melanina. Tambin se seala que las primeras manifestaciones de toxicidad aparecen en la mcula. Para saber si la paciente tena toxicidad ocular por cloroquina se han utilizado los test que pueden dar esa informacin: AV con alta sensibilidad al contraste, AV con baja sensibilidad al contraste, Farnsworth para estudiar posibles anomalas azul-amarillo, Amsler para buscar escotomas paracentrales y una buena observacin tanto del polo anterior como del polo posterior. Sabemos que la cloroquina produce toxicidad en la retina cuando se administra en dosis elevadas y durante mucho tiempo. La paciente llev un tratamiento con cloroquina y hay que realizar exmenes peridicos. Durante todo el examen se buscaron signos oculares de toxicidad y en este primer control se puede decir que no se han encontrado alteraciones que pudieran haber sido causadas por el tratamiento sistmico con cloroquina. Si la paciente tiene que seguir con el tratamiento disponemos de valores de referencia que nos permitirn detectar, en futuras revisiones, cualquier alteracin que se produjera.

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