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Bucheim
Ehrlich
Langley
Hill
Clark
Stephenson
Receptores de reserva Unin (Kd) efecto (EC50) Aislamiento de nAChR Secuenciacin del cDNA
RptnaG
Farmacologa
en un sentido amplio, es la Ciencia que estudia el origen, composicin, propiedades fsicas y qumicas, mecanismos de accin, efectos biolgicos, absorcin, destino y excrecin, biotransformacin, usos clnicos y toxicidad de los frmacos, entendiendo como tales a todas aquellas sustancias qumicas capaces de modificar el comportamiento de un sistema biolgico, y en su virtud ser tiles para la curacin, alivio, prevencin o diagnstico de las enfermedades".
Farmacologa
Etimologa: pharmakon + logos Definiciones:
FRMACO
Toda sustancia qumica que al interactuar con un organismo vivo da lugar a una respuesta, sea esta beneficiosa o txica. Qumico que altera la funcin de los seres vivos por interaccin a nivel molecular
Katzung y Trevor, Road Map Pharmacology 2006
Farmacologa
Definiciones:
Z
Frmaco: es toda molcula qumica capaz de producir efectos en un sistema biolgico => Toda sustancia qumica utilizada con finalidad teraputica
Farmacologa
FARMACODINAMIA FRMACO FARMACOCINTICA ORGANISMO
EFECTO FARMACOLGICO
EFECTO FARMACOLGICO
CONCENTRACIN PLSMATICA
Relacin farmacocinticafarmacodinamia
CMT: concentracin mnima txica CEE: concentracin de equilibrio estacionario CME: concentracin mnima efectiva
Farmacologa
FARMACOCINTICA ADME FARMACODINAMIA
tiempo
Farmacologa
MODO DE ACCIN
- forma de interaccin del frmaco (especfico inespecfico)
EFECTO FARMACOLGICO
- resultado de la modificacin de una funcin - manifestacin clnica observable
Farmacodinamia Cmo una reaccin que se produce en una superficie pequea del cuerpo afecta a la totalidad ?
Farmacodinamia
Las seales qumicas son el principal mecanismos por el cual son controladas las funciones biolgicas a todos los niveles, desde la clula hasta el organismo completo.
Mecanismo
Sistmico Tisular Celular Molecular
Farmacodinamia
Los cuatro niveles de la accin farmacolgica Definicin
Efecto sobre fc. sistmica Efecto sobre fc. tisular Transduccin Interaccin con la diana molecular del frmaco
Componentes de la respuesta
Sistemas integrados (ej. S.N., Sist. Cardiovascular) Electrognesis, contraccin, secrecin, activ. metablica, proliferacin Sust. Bioqumicas ligadas a la diana del F. (ej. Canal inico, enzima, ptna. G) Diana del F. (ej. Receptor, canal inico, enzima, molec. Portadora) Page, C. Farmacologa Integrada, 1998
Actan a dosis Relativamente altas Estructuras qumicas Efecto de pequeas variaciones estructurales Especificidad biolgica
No alteran significativamente Pueden alterar significativamente su accin su accin biolgica biolgica (compuestos anlogos, antagonistas) Ausente Acta en todo los tejidos por igual Etanol, fenol, anestsicos generales, bicarbonato, agentes quelantes Especificidad Mayor efecto en un tejido que en otros Todos
Ejemplo
Farmacodinamia
Para inducir una respuesta biolgica el frmaco debe ejercer una influencia qumica sobre uno o ms constituyentes de la clula. Sitios de unin: mayoritariamente protenas, ADN
frmaco
Matriz fosfolpdica
Protena
Efecto
Sitio de accin intracelular
Receptor ionotrpico
Receptor asociado a canal inico
Receptores fisiolgicos
Receptores de ligandos endgenos
Receptores acoplados a protena G Receptores asociados a canal inico (ionotrpicos) Receptor con actividad enzimtica intrnseca Receptor sin actividad enzimtica intrnseca: asociado a tirosn-quinasa Receptores que regulan la sntesis proteica Ligandos endgenos
Receptores farmacolgicos
Receptores acoplados a protena G Receptores asociados a canal inico (ionotrpicos) Receptor con actividad enzimtica intrnseca Receptor sin actividad enzimtica intrnseca: asociado a tirosn-quinasa Receptores que regulan la sntesis proteica
Canales inicos (membrana celular en intracelular) Bombas de transporte activo y molculas transportadoras Enzimas intracelulares y extracelulares
Dominio efector
Efecto
Transductores Efecto
VA DE TRANSDUCCIN DE SEALES
Dominio efector
Dominio efector
efecto
Respuesta biolgica
Farmacodinamia
FRMACO
Captacin y transduccin de la seal Modulacin de la funcin Acciones No deseadas EFECTO ADVERSO Acciones deseadas Acciones Txicas selectivas
Interaccin Frmaco-Receptor
F+R FR E
EFECTO TERAPUTICO
1) La rxn. Sigue la Ley de accin de masas. 2) La L.A.M. es aplicable a la rxn. Reversible entre una molcula de F y un R. 3) Todos los R son idnticos e igualmente accesibles para el F. 4) La intensidad de la respuesta provocada por el F es directamente proporcional al n de R ocupados por l.
Teora de Receptores
TEORA OCUPACIONAL (A.J. Clark, 1920) La respuesta farmacolgica slo se produce cuando el frmaco ocupa el receptor durante un cierto tiempo
corpora non agunt nisi fixata, Paul Ehrlich Los cuerpos no actuan ms que cuando han sido fijados
5) La cantidad de F que se combina con los R es insignificante si se compara con la cantidad de F a la cual quedan expuestos los R. => la concentracin efectiva de F permanece invariable durante la Rxn. => LA CONCENTRACIN DE F LIBRE PERMANECE CASI INVARIABLE 6) Los R no son ocupados en un 100%, se ocupan en una fraccin muy pequea respecto del total. Analogo a Rxn. ENZIMA-SUSTRATO: => NO EXISTE EL PROBLEMA DE AGOTAMIENTO DE R
Teora de Receptores
Modificaciones de Ariens y Stephenson La interaccin frmaco receptor comprende dos fases: Formacin del complejo y produccin del efecto Adems de afinidad el frmaco debe tener capacidad para producir el efecto biolgico (eficacia o actividad Intrnseca).
Teora de Receptores
El grado de efecto obtenido depender de Parmetros del frmaco: - tendencia a unirse al receptor: AFINIDAD
Farmacodinamia
Definiciones:
Eficacia: es la relacin entre la ocupacin de receptores y la capacidad para iniciar una respuesta en los niveles molecular, celular, tisular y sistmico.
Interacciones farmacodinmicas
Antagonista si no
Farmacodinamia
Definiciones:
Concentracin de frmaco
Efecto
(% del efecto mximo)
Concentracin (lneal)
Concentracin (logartmica)
Concentracin efectiva 50 Dosis Efectiva 50 Dosis a la que se obtiene la mitad del efecto max DE50 x 2 : dosis a la que se consigue el efecto mximo POTENCIA
[A]
POTENCIA
Antagonismo competitivo
de agonista
Clula muscular lisa
Efecto agonista
Concentracin de antagonista
Eficacia
Agonista B
Potencia
Concentracin de agonista
DE50 Emax
Mide la POTENCIA del frmaco Mide la AFINIDAD del frmaco por su receptor Medicin de la respuesta mxima esperada de un frmaco en un determinado sistema
Antagonismo irreversible
-Fijacin intensa del antagonista al receptor -tiempo dependiente
Antagonismo qumico
El antagonista reacciona qumicamente con el agonista: lo neutraliza => Incompatibilidad qumica
EFECTOR
6 tipos de antagonismo
Antagonistas competitivos Agonistas parciales Antagonistas no competitivos Antagonistas irreversibles Antagonistas funcionales Antagonistas qumicos
Curva dosis respuesta graduada de cuatro frmacos que presentan distintos grados de POTENCIA y de EFICACIA MXIMA
NDICE TERAPUTICO (IT)= Forzando las dosis a las concentraciones txicas: DL50 :dosis a la cual muere el 50% de la poblacin experimental
Regulacin de receptores
Ciclo biolgico de los receptores de membrana
Los receptores son muy dinmicos El n de receptores presentes en la clula se encuentra en un RANGO El n de receptores puede ser modificado por la clula de acuerdo a su necesidad
Regulacin de receptores
Ciclo biolgico de los receptores de membrana
1.- sntesis RE 2.- adosados a mmb Golgi formacin de somas: vescula mmb + R 3.- traslocacin a mmb celular 4.- fusin en mmb-exposicin 5.- internalizacin por endocitosis (endosoma) (junto al ligando) 6.- metabolizacin o degradacin Ligando: se degrada Receptor: se degrada se reabsorve en Golgi
Regulacin de receptores
Ciclo biolgico de los receptores de membrana
Densidad
Afinidad Ocupacin-respuesta
Regulacin de receptores
Modificacin de la densidad de receptores
up-regulation
Activacin prolongada del receptor -Sntesis y exteriorizacin
down-regulation
Bloqueo o antagonismo del receptor - Endocitosis y lisis