REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CTEDRA DE FARMACOLOGA

INSULINA Y FARMACOS ANTIDIABETICOS

Octubre, 2012

INSULINA
Generalidades
Pncreas
Islote de Langerhans

Clula beta Fibra muscular Vaso sanguneo

INSULINA

GLUCOSA

INSULINA
Generalidades Preproinsulina

Proinsulina

INSULINA
+ pptido C
Proinsulina

INSULINA
Mecanismo de secrecin

Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med; 345(24):1772-1775.

INSULINA
Secrecin en condiciones fisiolgicas

Insulina (mU/l)

Glucosa (mg/dL)

Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

INSULINA
Vas de sealizacin

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

EFECTOS FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS DE LA INSULINA

INSULINA
Efectos fisiolgicos - farmacolgicos
Metabolismo

Tejido Carbohidratos

Hgado Inhibe la gluconeognesis Inhibe la glucogenlisis Estimula la glucogenognesis Estimula la gluclisis Estimula la lipognesis Inhibe la liplisis Inhibe catabolismo proteico

Tejido adiposo Aumenta captacin de glucosa Estimula sntesis de glicerol

Msculo Aumenta captacin de glucosa Estimula la glucogenognesis Estimula la gluclisis

Lpidos

Estimula sntesis de triglicridos Estimula sntesis de cidos grasos Inhibe la liplisis Estimula la captacin de aminocidos Estimula sntesis proteica

Protenas

OTROS EFECTOS Favorece la sntesis de ADN y proliferacin celular. Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacin y actividad neuronal. Rin: favorece reabsorcin de Na y agua. Gnadas: favorece esteroidognesis. Accin vasodilatadora.

REGULACION DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

AYUNAS POST-PRANDIAL

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

DIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS
Clasificacin
DM tipo 1 Autoinmune Ideoptica

DM tipo 2

Otros tipos especficos de diabetes:

Por defectos genticos en la funcin de la clula beta Por defectos genticos en la accin de la insulina Diabetes que surge despus de una pancreatopata

Causada por otras endocrinopatas

Inducida por drogas, etc

Diabetes mellitus gestacional

DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 1: Conocida anteriormente como DM insulino-dependiente. Representa el 5 10% de los pacientes diabticos. Suele aparecer a temprana edad. Ausencia de secrecin de insulina endgena. Se ha relacionado con etiologa autoinmune. Predisposicin gentica; factores ambientales.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:
REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA

DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 2: Conocida anteriormente como DM no insulino-dependiente. Representa el 90 95% de los pacientes diabticos. Suele aparecer en la etapa adulta. Deficiencia relativa en la secrecin de insulina endgena. Componente de resistencia a la insulina. Altamente influenciada por factores ambientales.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:
SECRETAGOGOS DE INSULINA (sulfonilureas, no-SU) SENSIBILIZADORES DE INSULINA (biguanidas, glitazonas) POTENCIADORES DE LAS INCRETINAS INSULINA

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Historia Natural

DIABETES MELLITUS TIPO 2

OPTIMIZACION E INTENSIFICACION DEL TRATAMIENTO EN LA DM TIPO 2 EN CORRELACION AL DECLIVE DE LA FUNCION DE LA CELULA BETA

Vora J. Latest Advances in the Continuum of Diabetes Care Novel Insulin Analogues. CME.

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON INSULINA

CLASIFICACION DE LOS PREPARADOS DE INSULINA

Segn su origen: Animal: Porcina, Bovina (en desuso) Humana: Biosinttica Anlogos de la insulina

Segn su duracin de accin: Ultrarrpida. Rpida. Intermedia Prolongada.

DISOCIACION DE LA INSULINA

INSULINA HUMANA REGULAR

ANALOGO DE INSULINA ULTRARRAPIDA

Imagen: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

ANALOGOS DE LA INSULINA

Owens D. 2002. New horizons alternative routes for insulin therapy. Nature Reviews Drug Discovery; 1:529-540.

GLARGINA
Mecnica de liberacin sostenida
GLARGINA Inyeccin SC de Glargina (solucin cida, pH 4,0)

Microprecipitacin en el tejido subcutneo (pH 7,4)

Liberacin lenta a partir de los microprecipitados

Accin prolongada

INSULINA
Farmacocintica de los diferentes preparados

Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

INSULINA
Farmacocintica de los diferentes preparados
Representacin grfica del comienzo y duracin de accin de los diferentes preparados de insulina

Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.

INSULINA
Factores que influyen en su absorcin
Sitio de inyeccin Profundidad Mezclas
La pared abdominal y los brazos son los sitios de preferencia por su rpida absorcin, le siguen glteos y muslos (SC) La inyeccin IM es absorbida ms rpidamente que la SC. La insulina regular mantiene su potencia cuando se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece su absorcin si se usa en conjunto con la lenta o ultralenta La absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo sanguneo y por ende su absorcin. En posicin erecta el flujo sanguneo subcutneo disminuye mucho en las piernas

pH del preparado Flujo sanguneo en el sitio de inyeccin

INSULINA
Efectos adversos
HIPOGLICEMIA Efecto adverso ms frecuente. Puede deberse a exceso absoluto o relativo de insulina.

INSULINA
Efectos adversos
LIPODISTROFIA Lipoatrofia-lipohipotrofia Lipohipertrofia

reas de depresin en la piel, en sitios de inyeccin de insulina

Imagen de RM que muestra prdida del tejido adiposo SC en el sitio de inyeccin

Paciente de 55a con DM tipo 1 (31a de evolucin). Rgimen de insulina: NPH + insulina rpida. 20a sin acudir a consulta. Diagnstico: lipohipertrofia inducida por insulina. Stanley Landau. Insulin-Induced Lipohypertrophy. N Engl J Med 2012; 366:e9

Paciente de 13a con DM tipo 1 de 20 meses de evolucin, tratada con insulina lispro. Adziri Harold Sackey. 2009. Injection-Site Lipoatrophy. Images in Clinical Medicine. N Engl J Med. 361;19.

INSULINA
Efectos adversos
REACCIONES ALRGICAS Locales o sistmicas (raras)

RESISTENCIA A LA INSULINA Anticuerpos antiinsulina. EDEMA Retencin hidrosalina Transitorio y reversible AUMENTO DE PESO Efecto adverso per se o mejor control metablico ?

Michael Bliss. 2008. The Discovery of Insulin. Book Reviews. N Engl J Med 358(9):975-976

INSULINA
Indicaciones
DM tipo 1, tratamiento continuo y en cuadros de descompensacin aguda. DM tipo 2 en caso de: Pacientes que no logran llegar a las metas de control metablico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabticos orales Pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales. En las siguientes situaciones: gestacin o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirrgicos, ACV, IM, uso de esteroides, descompensaciones agudas, etc. Diabetes secundaria a enfermedad pancretica Diabetes gestacional

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON INSULINA

Rgimen fisiolgico

Rgimen no fisiolgico

Serra M. Anlogos de insulina: qu son, por qu, y cmo usarlos en la prctica mdica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.

ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO CON INSULINA

INSULINA
Interacciones farmacolgicas

FRMACOS CON EFECTO HIPOGLICEMIANTE Salicilatos Beta bloqueantes Clofibrato Teofilina Sulfonamidas AINEs, entre otros.

FRMACOS CON EFECTO HIPERGLICEMIANTE Adrenalina Glucocorticoides Tiazidas Clonidina Bloqueadores H2 Fenitona Opioides, entre otros.

Dispositivos de administracin Dispositivos de administracin

VIALES

INSULINA INSULINA

PLUMAS O BOLIGRAFOS

BOMBAS DE INSULINA

HIPOGLICEMIANTES ORALES

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Son SECRETAGOGOS DE INSULINA, estimulan la secrecin de insulina
Existen dos tipos:

SULFONILUREAS (SU) I: Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida II: Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida

NO SULFONILUREAS

Repaglinida Nateglinida

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Mecanismo de accin
Sulfonilureas y No-Sulfonilureas

Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26

SULFONILUREAS
Clasificacin: PRIMERA GENERACION Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida SEGUNDA GENERACION Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida

A largo plazo: inhiben secrecin de glucagon y utilizacin perifrica de glucosa. Administradas solas o en combinacin con metformina, TZD e inhibidores de la -glucosidasa.

CONTRAINDICACIONES: DM tipo 1, embarazo, lactancia, disfuncin heptica moderada o severa, disfuncin renal moderada o severa,

SULFONILUREAS
Farmacocintica

Frmaco

Vida media (h) 3.5-11 4.0-25 7 24-48 10-16 12 9.2 3-7

Fijacin a protenas (%)

Metabolitos

Excrecin renal (% de la dosis)

Duracin de efecto

Dosis diaria (mg)

Nmero de dosis/da

PRIMERA GENERACIN Acetohexamida Tolbutamida Tolazamida Clorpropamida Glibenclamida Glicazida Glimepirida Glipizida 95-97 88-96 99 94 >99 92-99 Activos e inactivos Inactivos Inactivos y activos Activos e inactivos Inactivos Inactivos Activos e inactivos Inactivos 60 100 95 60 50 60-70 60 68 12-18 6-12 12-18 20-60 10-24 6-24 16-24 6-12 500-1500 500-3000 100-1000 100-500 1.5-20 80-240 2-8 2.5-30 2 2-3 1-2 1 1-2 1-2 1 1-2

SEGUNDA GENERACIN (100 veces ms potentes que los de primera generacin)

Tomado de: Florez J. Farmacologa Humana. Elservier Masson. 5ta edicin. 2008

SULFONILUREAS
Efectos adversos
HIPOGLICEMIA: Efecto adverso ms frecuente (+ SU de vida media larga). Hipoglicemia prolongada y severa: pacientes con deterioro de funcin heptica y/o renal, pacientes de edad avanzada. Aumento de peso. Otros efectos adversos menos frecuentes: nuseas, vmitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestsica, agranulocitosis, anemia, entre otros. Clorpropamida: efecto disulfiram, hiponatremia.

NO SULFONILUREAS
Repaglinida y Nateglinida
Comienzo de accin ms rpido que las SU y vida media ms corta, se deben tomar 10min antes de las comidas. Principal uso: control de la hiperglicemia postprandial. Farmacocintica:
Frmaco REPAGLINIDA NATEGLINIDA Biodisponibilidad 56% 70% Unin a protenas 98% 97% Metabolismo Heptico Heptico Excrecin Fecal (90%) Renal (80%) Vida media 1h 1.5 h

Precaucin: hepatopatas, falla renal severa (nateglinida) Principal efecto adverso : Hipoglicemia (menor a SU) Utilizadas solas o en combinacin con las biguanidas y TZD.

ANTIHIPERGLICEMIANTES

BIGUANIDAS
Metformina
ACCIONES:
Disminuye la produccin heptica de glucosa Mejora la sensibilidad perifrica a la insulina Disminuye la absorcin de glucosa a nivel intestinal

BIGUANIDAS
Metformina
FARMACOCINTICA: Administracin oral, no se une a protenas, no es metabolizada, excrecin renal sin cambios. Vida media: 2-3h. EFECTOS ADVERSOS: GI: malestar y distensin abdominal, anorexia, diarrea, sabor metlico (10-15%). Menos frecuentes: riesgo de acidosis lctica (MS TEMIDO), mala-absorcin de vitamina B12 y folato. No

induce hipoglicemia.
CONTRAINDICACIONES: Disfuncin renal, disfuncin heptica,

alcoholismo, enfermedad cardaca, pulmonar y vascular perifrica.

Utilizada sola o en combinacin con SU, secretagogos tipo no-SU, TZD,

inhibidores de la DPP-IV o insulina.

TIAZOLIDINEDIONAS
Mecanismo de accin
Son ligandos del receptor PPAR
Mejoran sensibilidad perifrica a la insulina.
Reducen la liplisis en el tejido graso. Inhiben gluconeognesis heptica. Favorecen glucogenognesis en msculo. Aumentan la sntesis y expresin de GLUT4 (adipocito y msculo). Inhiben liberacin de leptina y TNF- por el adipocito.

Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.

TIAZOLIDINEDIONAS
Rosiglitazona, Pioglitazona
FARMACOCINTICA:
Frmaco
ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA

Biodisponibilidad
99% 80%

Unin a protenas
99% 99%

Metabolismo
Heptico (metabolitos inactivos) Heptico (metabolitos activos)

Excrecin
Renal (64%) Fecal (23%) Renal y fecal

Vida media
3-4 h 5-6 h (16-24 h)

EFECTOS ADVERSOS: Aumento de peso, edema perifrico, anemia, hepatitis. Menos frecuentes: edema pulmonar, ICC, derrame pleural. riesgo de fractura (reducen osteognesis). CONTRAINDICACIONES: dao heptico, insuficiencia cardaca.

INHIBIDORES DE LA -GLICOSIDASA
Acarbosa, Miglitol
MECANISMO DE ACCIN: inhibicin competitiva de las enzimas alfa glucosidasas presentes en intestino, absorcin de carbohidratos. FARMACOCINTICA:
Frmaco Absorcin Metabolismo Excrecin

ACARBOSA
MIGLITOL

<2%
90%

Degradado por bacterias intestinales

No se metaboliza

Renal y fecal
Renal

Se administran al iniciar o poco antes de iniciar la ingesta de alimentos. Se utilizan como medicamento complementario en el tratamiento de la DM.

EFECTOS ADVERSOS: Flatulencia, diarrea, dolor y distensin abdominal. niveles de transaminasas hepticas.
CONTRAINDICACIONES: enfermedad inflamatoria intestinal. Evitarse en insuficiencia heptica.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Correlacin: fisiopatologa-farmacoterapia
ABSORCION DE GLUCOSA
INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA

SECRETAGOGOS DE INSULINA (SU Y NO-SU)

PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA

METFORMINA

HIPERGLICEMIA

SECRECION DE INSULINA

TIAZOLIDINEDIONAS

CAPTACION PERIFERICA DE GLUCOSA

Vinocour M. El cardilogo tratando la hiperglicemia de la Diabetes Mellitus tipo 2. Rev. Costarric. Cardiol. 2003;5(2).

ALGORITMO PARA EL INICIO Y AJUSTE DE TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 (ADA-EASD 2006)

ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON DM TIPO 2

POTENCIADORES DE INCRETINAS

EFECTO INCRETINA

SECRECION DE INCRETINAS

Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4): 470512.

ACCIONES DEL GLP-1

Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol (2010) 25:12071217.

ACCIONES DEL GLP-1

Aumenta secrecin de insulina Disminuye secrecin de glucagon Retarda el vaciamiento gstrico Disminuye el apetito (mediador de la saciedad en SNC) Aumenta masa de clulas pancreticas y mejora su funcin (modelos animales)

Feliciano J, Sierra I. Nuevas terapias en diabetes: ms all de la insulina inyectable y de los antidiabticos orales. Rev Assoc Med Bras 2008; 54(5): 447-54

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA

INCRETINOMIMTICOS
(anlogos del GLP-1)

EXENATIDE LIRAGLUTIDE

INHIBIDORES DE LA DDP-4 Incretinofacilitadores

SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA

ANALOGOS DEL GLP-1

Efectos pleiotrpicos reportados de los agonistas del receptor de GLP-1 en diferentes rganos y tejidos en condiciones experimentales

Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANALOGOS DEL GLP-1 E INSULINA EN RELACION A LA FISIOPATOLOGIA DE LA DM TIPO 2

*Solo en estudios animales (roedores) o en modelos in vitro.

Nauck M, Meier J. 2011. Pharmacotherapy: GLP-1 analogues and insulin: sound the wedding bells?. Nature Reviews Endocrinology;7:193-195

INCRETINOMIMETICOS
Exenatide
MECANISMO DE ACCIN: Agonista del receptor de GLP-1
FARMACOCINTICA: Administracin: SC. T1/2: 2-4h. Excrecin renal EFECTOS ADVERSOS: Nuseas 15-30% (ceden espontneamente) Hipoglicemia, cuando se asocia con otros frmacos hipoglicemiantes. Otros: vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vrtigo. Produccin de anticuerpos contra el frmaco (40%).

CONTRAINDICACIONES: enfermedad GI severa e IR severa.

Monstruo de Gila

INCRETINOMIMETICOS
Parmetros Compuesto Vida media Efectos Niveles de glicemia en ayunas Hiperglicemia postprandial Secrecin de glucagon Vaciamiento gstrico Presin arterial Frecuencia cardaca Reduccin de peso Induccin de nuseas 25 h Agonistas del GLP-1R de accin corta Exenatide Agonistas del GLP-1R de accin larga Liraglutide 12 horas varios das

Reduccin moderada
Reduccin marcada Reduccin Retardo Reduccin Sin efecto o incremento leve (02bpm) 15 kg 2050% ceden lentamente (semanas a meses)

Reduccin marcada
Reduccin moderada Reduccin Sin efecto Reduccin Incremento moderado (25bpm) 25 kg 2040% ceden rpidamente (48 semanas)

Meier J. 2012. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology

INHIBIDORES DE LA DPP-4

Lovshin J y Drucker D. 2009. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology; 5:262-269.

INHIBIDORES DE LA DPP-4
Frmaco Biodisponibilidad 87% Excrecin Renal (70% sin cambios) Renal (85%) Fecal (15%) Renal (75%) Vida media 11-14 h Efectos adversos Vmitos, nuseas, diarrea, dolor abdominal, nasofaringitis, IU. Mareos, cefalea, edema, estreimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. Menos frecuente disfuncin heptica Infeccin de tracto respiratorio superior y urinario, gastroenteritis, cefalea, vmitos, mareos, lesiones cutnea. Reacciones de hipersensibilidad, pancreatitis Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, broncoespasmo y reacciones adversas cutneas) Precaucin Disfuncin renal moderada o severa Contraindicada en: insuficiencia heptica, e IR moderada o grave

Sitagliptina

Vildagliptina

85%

2-3 h

Saxagliptina

75%

2-3h

IH moderada. Contraindicada en IH grave. Ajustar dosis en IR

Linagliptina

30%

Heces (80%)

12h

AGONISTAS GLP-1 / INHIBIDORES DE LA DPP-4

Agonista del GLP-1R Administracin SC Resistente a la accin de la enzima DPP-4 Inhibidor de la DDP-4 Administracin oral Inhibe la accin de la enzima DPP-4 Alarga la vida media de eliminacin del GLP-1 endgeno (niveles fisiolgicos)

Niveles farmacolgicos

Efectos en la glicemia secrecin de insulina (glucosa dependiente) secrecin de glucagon (glucosa dependiente) Efectos digestivos y sobre el apetito: Promueve la saciedad, consumo de alimentos Retarda el vaciamiento gstrico

Efectos en la glicemia secrecin de insulina (glucosa dependiente) secrecin de glucagon (glucosa dependiente) Efectos digestivos y sobre el apetito: Ninguno

Efectos como monoterapia: niveles de HbA1c peso (++) Bajo riesgo de hipoglicemia Efectos adversos ms comunes: Trastornos digestivos (nuseas)

Efectos como monoterapia: niveles de HbA1c peso Bajo riesgo de hipoglicemia Efectos adversos ms comunes: Nasofaringitis, cefalea

Morales J. 2011. The Pharmacologic Basis for Clinical Differences Among GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors. Postgraduate Medicine;123(6)

AGONISTAS GLP-1 vs INHIBIDORES DE LA DPP-4

Agonistas GLP-1 Frmaco Modo de accin Exenatide, Liraglutide Agonista del receptor del GLP-1, resistente a la degradacin por la DPP-IV Inhibidores de la DPP-4 Sitagliptina, Vilgagliptina, Saxagliptina, Linagliptina Inhibe la degradacin del GLP-1, incrementa los niveles de GLP-1 endgeno

Uso
Administracin Reduccin de HbA1c Funcin de la clula beta Beneficios extraglicmicos Hipoglicemia Peso Efectos adversos GI Vaciamiento gstrico Otros efectos adversos

+ metformina SU TZD
Subcutnea 1-1.5% Posible mejora Disminuye TA Muy bajo riesgo Reduccin de peso Frecuente (35-50%, dosis dependiente y usualmente autolimitado) Lo retarda (mayor efecto con exenatide) Pancreatitis

+ metformina y/o TZD y/o SU

Oral 0.5-1% Posible mejora Disminuye TA Muy bajo riesgo Neutro Poco comn Sin efecto Nasofaringitis, infeccin del tracto respiratorio superior, cefalea, elevacin de las enzimas hepticas (vildagliptina)

Khoo J, Rayner C, Jones K, Horowitz M. Incretin-based therapies: new treatments for type 2 diabetes in the new millennium. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009:5 683698.

Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el ocano

Isaac Newton