Hormonas de Uso Teraputico

Las hormonas son sustancias secretadas por clulas especializadas, localizadas en glndulas de secrecin interna o glndulas endocrinas (carentes de conductos), o tambin por clulas epiteliales e intersticiales cuyo fin es la de afectar la funcin de otras clulas. Tambin hay hormonas que actan sobre la misma clula que las sintetiza (autocrinas). Hay algunas hormonas animales y hormonas vegetales como las auxinas, cido abscsico, citoquinina, giberelina y el etileno. Son transportadas por va sangunea o por el espacio intersticial, solas (biodisponibles) o asociadas a ciertas protenas (que extienden su vida media al protegerlas de la degradacin) y hacen su efecto en determinados rganos o tejidos diana (o blanco) a distancia de donde se sintetizaron, sobre la misma clula que la sintetiza (accin autcrina) o sobre clulas contiguas (accin parcrina) interviniendo en la comunicacin celular. Existen hormonas naturales y hormonas sintticas. Unas y otras se emplean como medicamentos en ciertos trastornos, por lo general, aunque no nicamente, cuando es necesario compensar su falta o aumentar sus niveles si son menores de lo normal. Las hormonas pertenecen al grupo de los mensajeros qumicos, que incluye tambin a los neurotransmisores y las feromonas. A veces es difcil clasificar a un mensajero qumico como hormona o neurotransmisor. Todos los organismos multicelulares producen hormonas, incluyendo las plantas (fitohormona). Las hormonas ms estudiadas en animales (y humanos) son las producidas por las glndulas endocrinas, pero tambin son producidas por casi todos los rganos humanos y animales. El concepto de secrecin interna apareci en el siglo XIX, cuando Claude Bernard lo describi en 1855, pero no especific la posibilidad de que existieran mensajeros que transmitieran seales desde un rgano a otro. El trmino hormona fue acuado en 1905, a partir del verbo griego (poner en movimiento, estimular), aunque ya antes se haban descubierto dos funciones hormonales. La primera fundamentalmente del hgado, descubierta por Claude Bernard en 1851. La segunda fue la funcin de la mdula suprarrenal, descubierta por Vulpian en 1856. La primera hormona que se descubri fue la adrenalina, descrita por el japons Takamine en 1901. Posteriormente el estadounidense Kendall aisl la tiroxina en 1914.

Cada clula es capaz de producir una gran cantidad de molculas reguladoras. Las glndulas endocrinas y sus productos hormonales estn especializados en la regulacin general del organismo as como tambin en la autorregulacin de un rgano o tejido. El mtodo que utiliza el organismo para regular la concentracin de hormonas es balance entre la retroalimentacin positiva y negativa, fundamentado en la regulacin de su produccin, metabolismo y excrecin. Tambin hay hormonas trficas y no trficas, segn el blanco sobre el cual actan. Las hormonas pueden ser estimuladas o inhibidas por: Otras hormonas, concentracin plasmtica de iones o nutrientes, neuronas y actividad mental y cambios ambientales, por ejemplo luz, temperatura, presin atmosfrica. Un grupo especial de hormonas son las hormonas trficas que actan estimulando la produccin de nuevas hormonas por parte de las glndulas endcrinas. Por ejemplo, la TSH producida por la hipfisis estimula la liberacin de hormonas tiroideas adems de estimular el crecimiento de dicha glndula. Recientemente se han descubierto las hormonas del hambre: ghrelina, orexina y pptido Y y sus antagonistas como la leptina. Las hormonas pueden segregarse en forma cclica, contribuyendo verdaderos biorritmos (ej: secrecin de prolactina durante la lactancia, secrecin de esteroides sexuales durante el ciclo menstrual). Con respecto a su regulacin, el sistema endocrino constituye un sistema ciberntico, capaz de autorregularse a travs de los mecanismos de retroalimentacin (feed-back), los cuales pueden ser de dos tipos: Feed-Back positivo: es cuando una glndula segrega una hormona que estimula a otra glndula para que segregue otra hormona que estimule la primera glndula. Ej: la FSH segregada por la hipfisis estimula el desarrollo de folculos ovricos que segrega estrgenos que estimulan una mayor secrecin de FSH por la hipfisis. Feed-Back negativo: cuando una glndula segrega una hormona que estimula a otra glndula para que segregue una hormona que inhibe a la primera glndula. Ej: la ACTH segregada por la hipfisis estimula la secrecin de glucocorticoides adrenales que inhiben la secrecin de ACTH por la hipfisis. A su vez, segn el nmero de glndulas involucradas en los mecanismos de regulacin, los circuitos glandulares pueden clasificarse en:

Circuitos largos: una glndula regula otra glndula que regula a una tercer glndula que regula a la primera glndula, por lo que en el eje estn involucradas tres glndulas. Circuitos cortos: una glndula regula otra glndula que regula a la primera glndula, por lo que en el eje estn involucradas slo dos glndulas. Circuitos ultra cortos: una glndula se regula a si misma. Tipos de hormonas segn su naturaleza qumica, se reconocen tres clases de hormonas: Derivadas de aminocidos: se derivan de los aminocidos tirosina y triptfano., como ejemplo tenemos las catecolaminas y la tiroxina. Hormonas peptdicas: estn constituidas por cadenas de aminocidos, bien oligopptidos (como la vasopresina) o polipptidos (como la hormona del crecimiento). En general, este tipo de hormonas no pueden atravesar la membrana plasmtica de la clula diana, por lo cual los receptores para estas hormonas se hallan en la superficie celular. Hormonas lipdicas: son esteroides (como la testosterona) o eicosanoides (como las prostaglandinas). Dado su carcter lipfilo, atraviesan sin problemas la bicapa lipdica de las membranas celulares y sus receptores especficos se hallan en el interior de la clula diana. Las hormonas tienen la caracterstica de actuar sobre las clulas, que deben disponer de una serie de receptores especficos. Hay dos tipos de receptores celulares: Receptores de membrana: los usan las hormonas peptdicas. Las hormonas peptdicas (1er mensajero) se fijan a un receptor proteico que hay en la membrana de la clula, y estimulan la actividad de otra protena (unidad cataltica), que hace pasar el ATP (intracelular) a AMP (2 mensajero), que junto con el calcio intracelular, activa la enzima protena quinasa (responsable de producir la fosforilacin de las protenas de la clula, que produce una accin biolgica determinada). Esta es la teora o hiptesis de 2 mensajero o de Sutherland. Receptores intracelulares: los usan las hormonas esteroideas. La hormona atraviesa la membrana de la clula diana por difusin. Una vez dentro del citoplasma se asocia con su receptor intracelular, con el cual viaja al ncleo atravesando juntos la

membrana nuclear. En el ncleo se fija al DNA y hace que se sintetice ARNm, que induce a la sntesis de nuevas protenas, que se traducirn en una respuesta fisiolgica. O bien, puede ubicarse en el lugar de la maquinaria biosintetica de una determinada protena para evitar su sntesis. Principales hormonas humanas[editar] Hormonas peptdicas y derivadas de aminocidos son pptidos de diferente longitud o derivados de aminocidos; dado que la mayora no atraviesan la membrana plasmtica de las clulas diana, stas disponen de receptores especficos para tales hormonas en su superficie.

Hormonas pancreticas
El pncreas del adulto es un rgano retroperitoneal de orientacin transversal que se extiende desde el asa en C del duodeno hasta el hilio del bazo. Como promedio, este rgano mide 20 cm de longitud y pesa 90 g en los hombres y 85 g en las mujeres. La vascularizacin adyacente puede utilizarse para dividirlo en cuatro partes: cabeza, cuello, cuerpo y cola. Es un rgano con doble funcin: El pncreas exocrino formado por clulas que forman acinos y conductos que secretan enzimas (proteasas, lipasas, amilasas y nucleasas) necesarias para la digestin y bicarbonato. Las clulas acinares son clulas epiteliales de forma piramidal, que adoptan una orientacin radial alrededor de una luz central. Contienen grnulos de cimgeno rodeados por una membrana y cargados de enzimas digestivas. El pncreas endocrino tiene alrededor de 1 milln de agregados de clulas, los islotes de Langerhans, que contienen cinco tipos principales y dos secundarios de clulas que se distinguen por las caractersticas ultraestructurales de sus grnulos y por su contenido hormonal. Los cinco tipos principales son: Clulas o A: Secretan glucagn que produce hiperglucemia por su actividad glucogenolitica en el hgado. Clulas o B: Producen insulina, nica hormona hipoglucemiante. Clulas o D: contienen somatostatina que suprime la liberacin de insulina y de glucagn.

 Clulas PP o F: contienen un polipeptido pancretico exclusivo con diversas acciones digestivas como estimular la secrecin de enzimas gastricas e intestinales e inhibir la motilidad intestinal. Clulas o E: Secretan ghrelina. Los dos tipos celulares secundarios son: Clulas D1: Sintetizan polipeptido intestinal vasoactivo (VIP), una hormona que produce glucogenolisis e hiperglucemia, aunque tambin estimula la secrecin de fluidos digestivos. Clulas enterocromafines: Sintetizan serotonina. INSULINA La insulina es una protena formada por dos cadenas peptdicas A y B de 21 y 30 aminocidos (aa) unidas, mediante enlaces covalentes, por dos puentes disulfuro, y un puente intracatenario, y es segregada por las clulas del islote pancretico. Su importancia viene determinada por el papel determinante de esta hormona en la homeostasis de la glucemia y su relacin con la diabetes mellitus (DM). La insulina se sintetiza a partir de una molcula precursora, la preproinsulina, que penetra en el retculo endoplasmico rugoso (RER), donde una peptidasa escinde el pptido seal de la misma generando la molcula de proinsulina, que sufre un plegamiento que deja alineados los puentes disulfuro entre las cadenas A y B de la misma. Posteriormente la molcula de proinsulina se transporta al aparato de Golgi, donde se empaqueta en grnulos de secrecin. Durante la maduracin de los grnulos de secrecin actan dos endopeptidasas (PC1 y PC2, enzimas dependientes de calcio que precisan un pH acido) y una carboxipeptidasa H que escinden la proinsulina en insulina y pptido C. PC1 y PC2 se sintetizan en las clulas del islote como preproteinas inactivas, las que se activan por protelisis limitada que se inicia en el RER y finaliza en el compartimento de los grnulos inmaduros.

En el interior del granulo la insulina cristaliza en hexmeros, para lo que necesita zinc y un medio acido. El pptido C y los dems compuestos presentes en el no cristalizan, sino que determinan un halo caracterstico alrededor de un ncleo compacto que es la insulina. La insulina es secretada por las clulas mediante exocitosis en cantidades equimolares con el pptido C, para ello los grnulos tienen que ser transportados a travs del citoesqueleto de microfilamentos y microtbulos existentes en ella hasta la superficie de la clula . El proceso de secrecin de insulina est regulado mediante seales generadas por nutrientes, neurotransmisores y hormonas. Entre los nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiolgico de la secrecin de insulina. La glucosa penetra en la clula mediante un transportador tipo GLUT 2, que permite la entrada rpida de la misma a concentraciones fisiolgicas. En el interior de la clula sufre una fosforilacin a glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, esta enzima se considera el verdadero sensor de glucosa de la clula , ya que su actividad es esencial para la estimulacin de la secrecin de insulina mediada por glucosa. La glucosa-6-P es el paso inicial del metabolismo de la glucosa, cuyo fin es la produccin de ATP. El incremento ATP/ADP cierra los canales de potasio dependientes de ATP, de forma que el potasio se acumula en el interior de la clula, lo que produce la despolarizacin de la membrana celular con lo que se abren sus canales de calcio y la entrada de dicho catin en la clula, que es esencial para la secrecin de insulina. Adems de la glucosa, los a estimulan la secrecin de insulina en ausencia de glucosa, si bien sus efectos son potenciados por esta. Muchas hormonas tienen un efecto regulador de la secrecin de insulina, entre ellas las otras hormonas secretadas por el islote mediante un efecto paracrino (que actualmente se piensa que es mnimo). Ms importante es el efecto estimulador mediado por las hormonas gastrointestinales, denominado efecto incretina. Las dos hormonas gastrointestinales ms relevantes son el pptido similar al glucagn tipo 1 (GLP1), secretado por las clulas L del leo y el colon, y el polipeptido inhibitorio gstrico (GIP), secretado por las clulas K de duodeno y yeyuno. La somatostatina es un potente inhibidor de la liberacin de insulina, sin embargo no tiene efecto sobre la biosntesis de la proinsulina.

La secrecin de insulina sigue un patrn pulstil: aproximadamente un 50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta a la ingesta. La secrecin de insulina mediada por glucosa tiene dos fases: una primera fase de secrecin rpida, que se produce por la liberacin de insulina almacenada en los grnulos maduros cercanos a la membrana plasmtica, y una segunda fase, que se produce si persiste la estimulacin por glucosa, en la que se libera no solo la insulina almacenada, sino tambin insulina de nueva sntesis. El receptor de insulina tiene 4 subunidades como recordaremos brevemente: 2 y dos . Ambos tipos de subunidades son glicoprotenas cuya parte de carbohidrato juega un importante papel, ya que la eliminacin de galactosa y cido slico reduce su afinidad por la insulina. La unin de la insulina a las subunidades del receptor provoca un cambio conformacional de las subunidades (cambio que estimula la actividad quinasa del receptor), lo que induce la autofosforilacin y la fosforilacin de otros sustratos celulares llamados tambin protenas seales. El primer sustrato conocido fue el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). Este sustrato es miembro de una familia de sustratos, los IRS-1, 2, 3, 4. Los miembros de esta familia de protenas tienen funciones adaptadoras entre el IR y otras molculas, algunas de ellas enzimas como la fosfatidil inositol-3-quinasa (PI3K). La familia IRS posee varios dominios: 1) Un dominio que se puede unir a fosfolpidos membrana. 2) Un dominio de fosfotirosinas que reconoce una regin de la subunidad del IR. 3) Varios dominios sitios de unin de otras protenas adaptadoras distintas IRS, que poseen dominios srchomology 2 (SH2), entre ellas el growth factor receptor binding protein 10 (Grb10), el src homologous and collagen protein (Shc) y el growth factor receptor bound 2 associated binding 1(Gab1).

Mecanismo de accin y acciones biolgicas de la insulina La accin fundamental de la insulina es la homeostasis de la glucosa, para lo cual realiza sus acciones fundamentalmente en el tejido heptico, muscular y adiposo. En el hgado: Incrementa la actividad y estimula la sntesis de glucoquinasa, favoreciendo la utilizacin de la glucosa. Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6fosfato deshidrogenasa. Aumenta la glucolisis por estimulacin de la glucoquinasa, fosfofructoquinasa I y de la piruvatoquinasa. Favorece la sntesis de glucgeno estimulando la actividad de la glucgeno sintetasa (GS). La GS existe en estado fosforilado y desfosforilado, la forma activa esta desfosforilada (GSa) y puede ser inactivada a GSb por fosforilacin, esto ltimo por accin de una protena quinasa A, la cual es activada por AMPc. La insulina incrementa la actividad de la GS por desfosforilacin de la misma. Adems la GS es regulada alostericamente por la glucosa-6-fosfato. Reduce la gluconeognesis, al disminuir principalmente la sntesis de la fosfo-enolpiruvato-carboxiquinasa (PEPCQ). Estimula la sntesis de protenas. Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad de la ATP citratoliasa, acetil-CoAcarboxilasa, enzima mlica y de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa. Inhibe la formacin de cuerpos cetonicos. En el tejido muscular: Estimula la entrada de glucosa (por translocacin de los GLUT 4 hacia la membrana). Aumenta la glucolisis por estimulacin de la fosfofructoquinasa I y de la piruvatoquinasa. Estimula la sntesis de glucgeno al estimular la actividad de la GS. Favorece la entrada de aminocidos en la clula y su incorporacin a las protenas, estimula la sntesis e inhibe el catabolismo de protenas. Estimula la captacin y utilizacin de los cuerpos cetonicos.

 La insulina estimula la bomba Na+/K+ lo que favorece la entrada de K+ a las clulas. En el tejido adiposo: Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin de glucosa por el adipocito. Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6fosfato deshidrogenasa. Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima lipoproteinlipasa 1, que degrada los triglicridos contenidos en las lipoprotenas. Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la glucolisis y la va de las pentosas) e inhibe los procesos de lipolisis, por lo que se favorece la acumulacin de estos en los adipocitos. GLUCAGN Es un pptido de 29 aa secretados por las clulas del islote pancretico. Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagn, de 180 aa, de los que 20 constituyen el pptido seal y el resto la molcula de proglucagn. La regin transcripta del gen de preproglucagn est compuesta por seis axones que comprenden dominios de ARNm funcionalmente diferentes: una regin 5 que no se traduce, la secuencia N-terminal de seal (caracterstica de prohormonas que estn destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de biosntesis), las secuencias que dan lugar a glucagn, GLP-1, GLP-2 y la regin 3 que tampoco se traduce. Uniones alternativas de los axones originaran ARNm distintos, codificando cada uno glucagn o GLP. Se han descrito cinco elementos de control de la transcripcin de ADN en el promotor del gen: G1, G2, G3, G4, CRE e ISE. El primero confiere expresin especfica del gen de glucagn en el pncreas, y G2 y G3 son activadores de la transcripcin en las clulas de los islotes pancreticos, pero no se restringen a ellas. CRE estimula la transcripcin del gen de preproglucagn mediada por AMPc, e ISE es determinante para la expresin transcripcional del gen en clulas intestinales. El ARNm del preproglucagn se expresa en pncreas e intestino humanos, as como en clulas del ncleo del tracto solitario. El procesamiento alternativo al que es

sometido el preproglucagn, en los diferentes tejidos, parece ser el resultado de la expresin diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona convertasas, que tienen capacidad para romper la molcula en lugares especficos de la unin entre aminocidos. En las clulas pancreticas existen niveles elevados de PC 2 y ausencia de niveles significativos de PC 1, que liberan fundamentalmente glucagn. La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes y hormonas; la glucosa y la insulina son los dos estmulos ms importantes. La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular depende, en gran medida, de la concentracin de glucosa del lquido extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secrecin de glucagn y otro indirecto mediado por insulina. Durante el ayuno y el ejercicio se produce una cada de la glucemia que determina un aumento de la secrecin de glucagn, asociada a una disminucin de la secrecin de insulina. Hoy da se sabe que la glucemia tiene un efecto directo no mediado por insulina sobre la secrecin de glucagn. Adems de la regulacin por glucemia, la secrecin de glucagn en respuesta a la ingesta depende de factores gastrointestinales de carcter hormonal, ya sea que con efecto estimulador (colescistoquinina) o inhibidor (GLP-1) modulan la respuesta pancretica a la llegada de los nutrientes constituyendo el eje entero-insular. Por ltimo, existe un control neural mediado por neurotransmisores; as el sistema simptico inhibe la secrecin de insulina (receptores ) y estimula la de glucagn (receptores ). Las acciones biolgicas del glucagn se inician con su unin a un receptor de membrana, que activando la adenilciclasa produce un aumento del AMPc intracelular que determina la activacin de una proteinquinasa que fosforilando enzimas claves pone en marcha todas las acciones biolgicas del glucagn. Adems de esta va a travs del AMPc el glucagn determina un aumento del calcio citosolico que activa una proteinaquinasa C. El glucagn tiene un papel importante como proveedor de glucosa al sistema nervioso central (SNC) en los periodos de ayuno.

En el estado no cetosico, los requerimientos de energa del SNC solo pueden ser cubiertos por glucosa, sin la cual, la funcin cerebral se altera y se produce dao celular. Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el hgado y tejido adiposo: Estimula la glucogenolisis: al fosforilar a la fosforilasa b (inactiva) y convertirla en fosforilasa a (activa). Esta es la enzima limitante de la glucogenolisis. Inhibe la gluconeognesis: fosforilando la GSa, por lo que se convierte esta en la forma b o inactiva. Estimula la gluconeognesis e inhibe la glucolisis: disminuyendo los niveles intracelulares de fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar una enzima bifuncional, que dependiendo de su estado de fosforilacin, puede actuar como: 1) Fosfofructoquinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 2-6 difosfato. 2) Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reaccin convirtiendo fructosa 2-6 difosfato en fructosa-6-fosfato. La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la glucolisis y un inhibidor de la gluconeognesis. El resultado de la deplecin de fructosa 2-6 difosfato es un incremento de la produccin de glucosa a partir de precursores no glucidicos y una disminucin del piruvato, sustrato para la litognesis. Se ha postulado la existencia de dos tipos de receptores en el hepatocito, uno acoplado a la fosfodiesterasa de inositol-fosfolipidos y otro a la adenilatociclasa. La otra hiptesis es que existira un receptor nico actuaria a travs de dos mensajeros distintos: AMPc y calcio. Inhibe la litognesis al reducir la concentracin de malonil-CoA, el primer producto intermedio de la litognesis. El glucagn reduce los niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo:

1. Inhibiendo la glucolisis (limitando la produccin de piruvato). 2. Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en malonilCoA. Favorece la cetosis. La reduccin de los valores de malonil-CoA desinhiben la carnitina-palmitoiltransferasa (CPT), permitiendo que los cidos grasos sean transportados a las mitocondrias, donde sern oxidados a cuerpos cetonicos. Los cuerpos cetonicos pueden convertirse as en combustibles del SNC en los estados cetosicos. La secrecin coordinada de insulina y glucagn por el islote determina el mantenimiento de la glucemia. Hay dos modelos fundamentales de transporte de glucosa al interior celular. Uno es el transporte activo secundario asociado al transporte de Na+, que es el que proporciona la energa necesaria, este transporte es Caracterstico de las clulas intestinales, corazn, las del tbulo renal y uniones neuromusculares. Se han descrito 3 transportadores de este tipo: SGLT1, SGLT2 y SGLT 3 (Sodium dependent Glucose Transporters). El resto de las clulas utiliza sistemas de transporte mediante difusin facilitada. Existen al menos 14 transportadores diferentes, que se han ido numerando segn su orden de descubrimiento. Estos acarreadores de glucosa son de tipo uniport, constituyen una familia de protenas de membrana estructuralmente relacionados, que se encuentran en todos los tipos celulares, contienen de 442 a 524 aminocidos con una estructura secundaria muy plegada y que cruzan 12 veces la membrana celular. Estas protenas transportadoras se denominan GLUT. SOMATOSTATINA (SST) En 1973 Brazeu y cols., a partir de extractos hipotalmicos de oveja, aislaron y secuenciaron una molcula que llamaron Somatostatina (SST), porque tena la propiedad de inhibir la secrecin de la hormona de crecimiento (GH). La molcula purificada estaba formada por 14 aminocidos con una estructura cclica por la unin intramolecular de dos residuos de cistena. Cuando ms tarde se sintetiz la molcula lineal, se comprob que tena la misma actividad biolgica que la forma cclica.

En 1975 Schally y cols. Aislaron y secuenciaron SST a partir de extractos de hipotlamo porcino, comprobndose que tena la misma estructura que la somatostatina ovina, y describieron la presencia de otras formas de mayor peso molecular que eran tambin, inmunolgica y biolgicamente activas. La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos formas: SST14 (pptido de 14 aa) y SST28 (SST14 con una extensin de catorce aminocidos en el segmento N-terminal). SST28 tiene muchas de las acciones de la SST14, pero difiere en potencia y en distribucin. Se sintetiza en las clulas , que constituyen el 5 al 10% de las clulas del islote pancretico pero tambin se sintetiza y secreta en clulas neuroendocrinas del SNC y la mucosa gastrointestinal, de hecho esta ltima es la mayor contribuyente a la SST circulante. Proceden de un precursor comn: la preprosomatostatina, que es procesada a presomatostatina, y posteriormente por vas alternativas a somatostatina-14 o somatostatina-28. La primera predomina en el pncreas y los nervios del intestino, mientras que la segunda lo hace en la mucosa digestiva; adems ambas formas se encuentran en el cerebro. La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos nutrientes (glucosa y aa), pptidos digestivos (CCK, secretina, gastrina, VIP, GIP y GLP-1), el glucagn y la acetilcolina y es inhibida por s misma. Las acciones biolgicas de la SST se encuentran mediadas por receptores, que son glucoprotenas y de los que existen 5 subtipos diferentes codificados por 5 genes que se localizan en cromosomas diferentes (sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5). Todos ellos ligan SST-14 y SST-28 con alta afinidad, pero muestran especificidad de unin a diferentes agonistas de la SST. Los receptores de SST son receptores acoplados a protena G que activan un complejo sistema de segundos mensajeros que incluye la inhibicin de la adenilato ciclasa/ AMPc, la reduccin del calcio intracelular, por efecto directo sobre los canales del calcio y la inhibicin de la exocitosis. En el hipotlamo la SST inhibe principalmente la secrecin de GH y TSH. En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y polipptido pancretico por una accin paracrina; tambin es capaz de autorregularse

inhibiendo su propia secrecin mediante una accin autocrina. Adems tiene efecto sobre el pncreas exocrino, ya que disminuye la secrecin de bicarbonato y enzimas digestivas. La SST regula la secrecin cida del estmago por una accin directa sobre las clulas parietales y de manera indirecta reduciendo la liberacin de secretagogos gstricos (gastrina e histamina). La gastrina y la disminucin del pH gstrico son potentes estimuladores de la secrecin de SST. La SST disminuye tambin la motilidad del flujo sanguneo gastrointestinal, lo que explica su efecto beneficioso en el tratamiento de las hemorragias digestivas. En el SNC sus acciones son poco conocidas, pero se ha demostrado la existencia de receptores en el cerebro y en la mdula espinal. GHRELINA La ghrelina es un pptido de 28 aa que se sintetiza fundamentalmente en el tubo digestivo (en su mayor parte en el fundus gstrico) y que ejerce varias acciones: 1) A nivel central estimula la secrecin de GH, prolactina y ACTH, en una proporcin mayor que el GHRH; 2) Estimula a neuronas que expresan el neuropptido Y y las orexinas A y B, ejerciendo una accin orexgena (estimula la ingesta de alimentos y produce aumento de peso). El gen de ghrelina humana codifica un prepropptido de 117 residuos. Los primeros 23 residuos corresponden al pptido seal. Los residuos 24 a 51 se seccionan para dar lugar al pptido ghrelina. Los residuos 76 a 96 dan lugar a otro pptido denominado obestatina. Adems del tubo digestivo, se produce ghrelina en pncreas, rin, y algunos otros rganos y clulas. La ghrelina se secreta de manera pulstil, y vara notablemente durante el da, con niveles pico precediendo a la ingesta de alimentos. Se ha demostrado que las concentraciones de ghrelina se incrementan antes de comenzar a comer, siendo una de las seales que iniciaran la ingesta de alimentos. Tambin estimula la motilidad

y acidez gstrica. Una vez que se produce la ingesta, sus concentraciones disminuyen. En el hipotlamo, la relacin entre el grupo de neurotransmisor/neuropptidos anorexgenos (disminuyen la ingesta de alimentos) y el grupo de neuropptidos orexgenos determina el hambre o la saciedad. INCRETINAS Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es potenciada en respuesta a un aumento de la glucemia. Sin embargo, cada hiperglucemia no estimula la secrecin de insulina de la misma manera. Este fenmeno indica la existencia de un mecanismo estimulador adicional de la clula el cual est asociado al tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa sricos. El efecto incretina consiste en el aumento de la secrecin de insulina estimulada por glucosa por mediacin de pptidos intestinales, los cuales se liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino. Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por accin de dos hormonas: GIP (polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa) y GLP-1 (pptido relacionado al glucagn tipo 1). Estas hormonas son las que provocan el 50% de la secrecin de insulina por el pncreas. Se liberan en el periodo postprandial e intervienen en la regulacin de la glucemia estimulando la secrecin de insulina y suprimiendo la de glucagn. Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibicin de la motilidad gstrica e intestinal y la reduccin del apetito y la ingesta de alimentos. El GLP-1 es un producto del mismo gen que codifica el glucagn. Es producida fundamentalmente por las clulas entero endocrinas L leo distal y del colon. Tambin es segregada en pequeas cantidades por el pncreas y el hipotlamo. Su forma biolgicamente activa es el GLP-1 (7-36). Otras formas son GLP-1(7-37), GLP-1(1-36) y GLP-1(1-37), los cuales son secretados principalmente por el pncreas. La forma activa es el resultado del procesamiento enzimtico del preproglucagn a proglucagn. Esta reaccin es catalizada por la protena convertasa PC1/3. Las incretinas una vez liberadas son rpidamente inactivadas por la accin de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), por lo que tienen una vida media reducida a unos pocos minutos. Tanto el GIP como el GLP-1 ejercen sus acciones a travs de

receptores localizados en las clulas y de los islotes pancreticos y en tejidos perifricos, incluyendo SNC y perifrico, el corazn, los riones, los pulmones y el sistema gastrointestinal, lo que da lugar al aumento de la secrecin de insulina, la supresin de la de glucagn, el enlentecimiento del vaciamiento gstrico y la disminucin de la sensacin de apetito y de la ingesta. Los efectos sobre la secrecin de insulina y glucagn son dependientes de glucosa y la respuesta contrarreguladora de glucagn a la hipoglucemia est plenamente conservada, incluso a concentraciones farmacolgicas de GLP-1. Asimismo, estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado que el GLP-1 favorece la proliferacin y la supervivencia de las clulas y disminuye la apoptosis, as como tambin la produccin de la glucosa heptica. El GIP fue la primera incretina identificada, es sintetizado por las clulas K del intestino delgado proximal, duodeno y yeyuno. Estimula la liberacin de insulina por un mecanismo dependiente de glucosa; sinembargo, ejerce mnimos efectos sobre el vaciamiento gstrico y no tiene ningn efecto sobre la sensacinde saciedad y el peso corporal El receptor de GLP-1 El GLP-1 se une a un receptor especfico denominado GLP-1 receptor (GLP-1R) el cual muestra una estructura similar al receptor del glucagn. Pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la protena G que tienen 7 pliegues transmembrana. La estimulacin del receptor resulta en un aumento del CAMP y de la concentracin de calcio, lo cual en las clulas es una seal para la exocitosis de la insulina previamente sintetizada. Adems, la activacin de la PK A potencia la biosntesis de insulina, modifica la expresin gnica y tiene un efecto trfico y promittico sobre las clulas . El GLP-1R tambin se expresa en las clulas del islote, en el cerebro, en el SNC, tracto gastrointestinal, riones, hgado y pulmones. Esta amplia distribucin en los tejidos perifricos sugiere una actividad pleiotrpica de esta hormona intestinal. Efectos del GLP-1 en el pncreas: incluyen un aumento de la secrecin de insulina de las clulas , dependiente de glucosa; un aumento de la secrecin de somatostatina de las clulas y una disminucin de la secrecin de glucagn de las clulas . Estas acciones contribuyen a la disminucin de la produccin de glucosa heptica. Efecto del GLP-1 en la clula : pueden ser agudos, subagudos y crnicos.

Efectos agudos: El GLP-1 incrementa la secrecin de insulina dependiente de glucosa. Efectos subagudos: Estimulacin de la transcripcin de proinsulina y estimulacin de la biosntesis de insulina. Efectos crnicos: Estimulacin de la proliferacin y neognesis de la clula a partir de clulas ductales precursoras, adems del aumento de la expresin de los transportadores GLUT2 y la glucokinasa, que regula la captacin y el metabolismo de la glucosa pancretica. En resumen, el descubrimiento de las incretinas ha generado un enorme inters como terapia para su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El GLP-1 y el GIP son las dos principales incretinas, hormonas que influyen positivamente en el control de la glucosa al estimular la liberacin de insulina por las clulas beta de manera dependiente de la glucosa. En los pacientes con diabetes tipo 2, el efecto de las incretinas est disminuido, lo cual contribuye a la fisiopatologa de la hiperglucemia. Los inhibidores de la actividad enzimtica de DPP-4 son pequeas molculas que actan prolongando la vida media y elevando las concentraciones plasmticas del GLP-1 y el GIP endgenos, lo que conlleva un aumento de la secrecin de insulina, una reduccin de la secrecin de glucagn dependientes de glucosa y una preservacin de la masa de clulas a travs del estmulo de la proliferacin celular y la inhibicin de la apoptosis; en contraste, no se asocian con enlentecimiento del vaciamiento gstrico o la prdida de peso. Esto tiene importancia en Farmacologa dado que existen incretinas sintticas. Por consiguiente, aumentar los niveles de incretinas intactas con el uso de inhibidores de DPP-4 representa una nueva estrategia para mejorar el control de la glucemia. ANTIDIABTICOS ORALES Son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la actividad hipoglucemiante. Diversas sustituciones en el anillo bencnico y en el grupo urea han originado compuestos cuya potencia y propiedades farmacocinticas difieren notablemente.

Mecanismo de accin Es preciso distinguir entre la accin a corto y a largo plazo. A corto plazo, las sulfonilureas provocan la liberacin de insulina preformada en las clulas del pncreas porque aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello, las sulfonilureas actan con gran afinidad sobre receptores asociados a los canales de K+ sensibles a ATP (KATP), fijndose de manera especfica a la protena SUR1 adjunta a dicho canal. A estos receptores puede unirse tambin la meglitinida, fraccin no sulfonilureica de la glibenclamida, que estimula igualmente la liberacin de insulina. Como consecuencia de esta accin, el canal se cierra y la despolarizacin causada facilita la secrecin de insulina segn los mecanismos explicados en I, 2. Para ello es preciso que las clulas sean funcionantes. Efectos farmacolgicos El efecto fundamental es la reduccin de los niveles plasmticos de glucosa. Este descenso en los niveles de glucemia disminuye la glucotoxicidad a la que son tan sensibles las clulas del pncreas. El descenso de la glucemia se traduce en la consiguiente mejora de los sntomas agudos propios de la diabetes. El descenso de la glucemia es proporcional a la potencia, variable de un frmaco a otro, y a la concentracin plasmtica del producto, pudiendo ocasionar hipoglucemia. Reacciones adversas La ms frecuente es la hipoglucemia, que puede ser muy intensa e incluso mortal, y mantenida aunque se la trate con soluciones de glucosa. Por ello, su empleo ha de ser restringido e incluso evitado en los ancianos y en los enfermos hepticos y renales, y deben tenerse en cuenta las interacciones que incrementen la actividad de estos frmacos. Pueden provocar molestias gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo, localizadas o generalizadas, en la piel (prurito, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme y fotosensibilidad) y en mdula sea (anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia y agranulocitosis). En ocasiones se ha descrito ictericia colestsica por clorpropamida.

Interacciones con frmacos Farmacocinticas La actividad hipoglucemiante guarda estrecha relacin con los niveles plasmticos de las sulfonilureas, por lo que las posibles interacciones de otros frmacos con ellas adquieren particular importancia clnica. Muchas de ellas se han observado en relacin con la tolbutamida y la clorpropamida y no con otros frmacos del grupo, pero es conveniente tenerlas presente como actitud preventiva. Farmacodinmicas Diversos frmacos interfieren en la accin de las sulfonilureas porque actan sobre distintos aspectos de la regulacin de la glucemia. Las tiazidas, la furosemida y el diazxido inhiben la liberacin de la insulina, y los glucocorticoides y los anticonceptivos aumentan la gluconeognesis, por lo que todos ellos se oponen a la actividad de las sulfonilureas. En cambio, la accin hipoglucemiante puede ser incrementada por los salicilatos, que aumentan la secrecin de insulina y favorecen, a dosis elevadas, la gluclisis, y por los -bloqueante, que reducen la gluconeognesis y suprimen la respuesta adrenrgica a la hipoglucemia. Aplicaciones teraputicas Se utilizan exclusivamente en la DM de tipo 2, en la que coexisten con frecuencia menor capacidad de segregar insulina, resistencia celular a la accin de la insulina y mayor capacidad de producir glucosa. Puesto que la mayora de estos pacientes son obesos y la obesidad contribuye a la resistencia a la insulina, la primera medida teraputica ha de dirigirse a reducir la dieta y regular el ejercicio. Asimismo, se han de seleccionar los pacientes segn los requisitos expuestos en el punto 3. Pero es preciso tener en cuenta: a) la necesidad de ajustar la dieta y el ejercicio como elementos indispensables del tratamiento y b) la necesidad de seleccionar bien los pacientes segn los requisitos expuestos en el punto 3. Conviene empezar con dosis bajas e ir aumentndolas lenta y progresivamente segn la respuesta. BIGUANIDAS Son derivados biguandicos de los que el nico actualmente aceptado es la metformina

Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas No provoca liberacin de insulina. Entre las acciones que producen destacan las siguientes: aumento del metabolismo de la glucosa en los tejidos, en particular de la gluclisis anaerobia, reduccin de la gluconeognesis heptica e inhibicin de la absorcin de glucosa, aminocidos y otros compuestos a nivel intestinal. A nivel subcelular, las biguanidas se fijan a la membrana mitocondrial, donde podran alterar los sistemas de transporte. Se ha comprobado en adipocitos y en clulas musculares que la metformina aumenta la translocacin de transportadores GLUT4 desde la membrana microsmica a la membrana plasmtica provocada por la insulina (v. I, 3) y bloquea la regulacin negativa de estos transportadores que se observa cuando la insulina acta de manera crnica. En fibroblastos de individuos control y con DM de tipo 2 provoca aumento de la expresin del gen de transportador GLUT1. No llegan a producir hipoglucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y posprandial. Como consecuencia de hipoglucemia, sino que reducen la hiperglucemia basal y posprandial. Como consecuencia de la actividad de las correspondientes enzimas neoglucognicas e impide o previene la inhibicin que la hiperglucemia es capaz de provocar sobre la cinasa del receptor insulnico. Caractersticas farmacocinticas La troglitazona se absorbe bien por va oral con un tmx de 2-3 horas. Se une a la albmina plasmtica en el 99% y se elimina principalmente por metabolizacin en sulfoconjugados, cido glucurnico y quinonas. La semivida de eliminacin es de 1634 horas y no es afectada por la insuficiencia renal. Aplicaciones teraputicas Estn indicadas particularmente en pacientes con DM de tipo 2, en pacientes con insulino-resistencia o en pacientes que estn mal controlados con otras formas de terapia. Se emplea en forma de monoterapia o en asociacin con insulina. La dosis de troglitazona recomendada es de 400 mg, una vez al da, pero se pueden alcanzar los 600 mg/da. Es mejor iniciar con una dosis de 200 mg y aumentarla pasadas 2-4 semanas.

Reacciones adversas e interacciones Puede producir molestias gastrointestinales de diverso carcter. En asociacin con otros hipoglucemiantes, puede ocasionar cierta hipoglucemia. En ocasiones ha reducido ligeramente los niveles de hemoglobina y se han descrito algunos casos de intolerancia heptica. Por su posible accin inductora puede reducir los niveles de etinilestradiol y noretindrona, terfenadina, inhibidores de la HMGCoA-reductasa y ciclosporina. No altera, en cambio, el metabolismo de la warfarina. INHIBIDORES DE GLUCOSIDASAS Para que los carbohidratos de la dieta se absorban, deben ser hidrolizados en monohidrato en el tubo intestinal. Los polisacridos, oligosacridos y disacridos son transformados en monosacridos mediante la hidrlisis producida por las glucosidasas glucoamilasa, sacarasa, maltasa e isomaltasa, que se encuentran en la superficie luminal de las microvellosidades intestinales, estando su mxima concentracin en el tercio superior del duodeno desde donde desciende progresivamente hasta el leon. Tratamiento de las complicaciones diabticas a) Retinopata. Hasta el momento presente, slo el buen control de la glucemia puede retrasar la aparicin o enlentecer la progresin de la retinopata. Ni el cido acetilsaliclico como antiagregante plaquetario ni otros frmacos han mostrado eficacia alguna. La laserterapia es eficaz para prevenir la prdida visual en la retinopata proliferativa o en el edema macular, una vez establecidos. Lgicamente, deben controlarse la hipertensin y la hiperlipidemia, si las hubiera. b) Nefropata. El control de la glucemia reduce la prevalencia y la velocidad de progresin de la nefropata. Si existe hipertensin, cualquier tratamiento antihipertensor reduce la proteinuria, si bien el nifedipino puede aumentarla. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) han mostrado capacidad de reducir la microalbuminuria en diabticos normotensos, llegando a reducir la progresin de la albuminuria y a mejorar la funcin renal. c) Neuropata. El tratamiento intensivo con insulina a largo plazo puede disminuir la prevalencia y la intensidad de los sntomas, y provocar una mejora objetiva en la

gravedad de los diferentes tipos de neuropata. Funciones fisiolgicas de las hormonas tiroideas. Aumentan la transcripcin de una gran cantidad de genes. Gran partes de la tiroxina liberada pierde un yoduro y se forma triyodotiroxina. Los receptores intracelulares de hormona de tiroidea poseen una gran afinidad por la triyodotironina en un 90%. Los receptores se encuentran unidos a las cadenas genticas de ADN o juntos a ellas. El receptor suele formar un heterodimero con el receptor retonoide x (RXR) en los elementos especficos de respuesta a la hormona tiroidea de ADN. Estos inician el proceso de transcripcin. Aumentan la actividad metablica basal. El metabolismo basal se incrementa entre el 60% y el 100% por encima de su valor normal cuando las concentraciones hormonales son altas. Los alimentos como fuente energa se encuentran muy acelerada; aunque la sntesis de protenas aumenta, tambin lo hace el catabolismo proteico entonces; la velocidad de crecimiento de las personas jvenes experimentan una gran aceleracin. Los procesos mentales se estimulan y las actividades de las dems glndulas endocrinas se potencian. HORMONAS TIROIDEAS Este efecto sobre el crecimiento se manifiesta sobre todo en los nios en edad de desarrollo. Y durante la vida fetal y en los primero aos de vida En los nios con hipotiroidismo la velocidad de crecimiento es mucho ms lenta; mientras que los hipertirodeos experimentan un crecimiento esqueltico excesivo. Efectos corporales especficos: Estimulacin del metabolismo de los hidratos de carbono Estimulacin del metabolismo de los lpidos Mayor necesidad de vitaminas Aumento de la respiracin y circulacin sangunea Aumenta la motilidad digestiva Excitacin del sistema nervioso central Efectos sobre la fusin muscular efecto sobre el sueo Efecto de las hormonas en la funcin sexual Tiene accin termorreguladora Influye sobre la concentracin de colesterol, triglicridos y fosfolipidos

Las hormonas tiroideas intervienen prcticamente en la totalidad de las funciones orgnicas activndolas y manteniendo el ritmo vital

CORTICOSTEROIDES Los corticosteroides o corticoides son una variedad de hormonas del grupo de los esteroides(producida por la corteza de las glndulas suprarrenales) y sus derivados. Las glndulas suprarrenales, situadas en el polo superior de cada rin, representan cada una de ellas dos glndulas endocrinas distintas y bien diferenciadas. La corteza suprarrenal (de origen mesodrmico), sintetiza hormonas esteroides, las cuales segn sus efectos biolgicos predominantes se clasifican en glucocorticoides, mineralcorticoides y andrgenos. La mdula suprarrenal (de origen ectodrmico) sintetiza, almacena y secreta catecolaminas. Anatoma y estructura histolgica de la corteza suprarenal Si bien ambas glndulas son similares en cuanto a sus dimensiones, su configuracin macroscpica es diferente debido a sus distintas relaciones anatmicas. El 90% del peso de la glndula suprarrenal corresponde a la corteza y en el adulto su peso oscila entre 5 y 6 g. En funcin de diferencias histolgicas y citolgicas se distinguen bsicamente tres zonas en la corteza suprarrenal: la glomerular constituida por clulas pequeas, la zona fascicular formada por clulas que son claras debido a su riqueza en lpidos y la zona reticular cuyas clulas son eosinfilas y presentan grnulos de lipofuscina (clulas oscuras o compactas). La corteza suprarrenal aparece en la sexta semana. Los mineralocorticoides reciben este nombre porque afectan sobre todo los electrolitos del compartimiento extracelular, particularmente al sodio y al potasio. Los glucocorticoides se denominan asi porque poseen efectos importantes en el aumento de la glucemia. Ademas influyen en el metabolismo de las protenas y de los

lpidos, con efectos tan importantes para la funcin del organismo como los que se producen sobre el metabolismo de los hidratos de carbono. Addison apareci por vez primer la importancia clnica de las glndulas suprarrenales; durante una presentacin en la South London Medical Society, en 1849, describi resultados letales en sujetos con destruccin suprarrenal. Estos estudios, publicados despus, pronto fueron ampliados por Brown-Squard, quien demostr que las suprarrenalectoma bilateral era letal en animales de laboratorio. Mas tarde se demostr que la corteza suprarrenal, ms que la medula, era esencial para la supervivencia en esos experimentos; estudios adicionales demostraron que la corteza suprarrenal regulaba tanto el metabolismo de carbohidratos como el equilibrio de lquidos y electrolitos. Los esfuerzos efectuados por varios investigadores condujeron finalmente al aislamiento de los diversos suprarrenocorticosteroides y la caracterizacin de los mismos. Poco despus de que la cortisona sinttica quedo disponible, Hench y colaboradores demostraron la accin notoria de los glucocorticoides y la hormona suprarrenocorticotropica en la teraputica de las artritis reumatoide (Hench y col., 1949). Esos estudios prepararon el terreno para el uso clnico de los glucocorticoides en una amplia variedad de estados patolgicos.

Glucocorticoides
Compuesto que pertenece al tipo de los llamados corticosteroides (esteroides). Los glucocorticoides afectan el metabolismo y tienen efectos antiinflamatorios e inmunodepresores. Pueden ser producidos naturalmente (hormonas) o sintticamente (medicamentos). En general, se dice que los glucocorticoides son necesarios para que el organismo resista situaciones de estrs. El trmino "estrs" hace aqu referencia a una amplia gama de situaciones que tienen en comn el hecho de que favorecen la secrecin de ACTH y glucocorticoides, entre las que podramos incluir el ayuno, la hipoglucemia, las lesiones fsicas, o la ansiedad y el miedo. Los estmulos estresantes producen la muerte en los organismos que han sido adrenalectomizados. Los glucocorticoides son hormonas catablicas. Estimulan la gluconeognesis en hgado y rin, de manera que elevan la glucemia. Tienen un cierto efecto antiinsulnico en muchos tejidos perifricos, lo que colabora tambin a aumentar la

glucemia. Favorecen la degradacin de protenas y aumentan por tanto la liberacin de aminocidos a la sangre, muchos de los cuales son utilizados como sustrato de la gluconeognesis. Tambin tienen un efecto lipoltico. Los glucocorticoides tienen un efecto permisivo sobre otras hormonas, de manera que favorecen su funcin. En este sentido, facilitan los efectos termognicos y catablicos de catecolaminas y hormonas tiroideas. Tambin facilitan el efecto vasopresor de las catecolaminas. El cortisol y los dems glucocorticoides tienen efecto sobre el sistema nervioso central. En la hipersecrecin de corticoides (sndrome de Cushing), se produce un cierto estado de euforia, y puede llegar a producirse un trastorno psictico franco. Mecanismo de accin Se considera que la mayora (si no la totalidad) de las funciones celulares de los glucocorticoides son mediadas gracias al receptor glucocorticoide, que es una protena de 777 aminocidos (esta forma se denomina GR, aunque existe una secundaria formada solamwente por 742 residuos aminoaclicos, denominada GR), miembro de una super-familia de receptores nucleares (a la que tambin pertenecen los receptores mineralocorticoide, tiroideo, de las hormonas sexuales del cido teinoico y de la vitamina D). Este receptor tiene una estructura modular que incluye un dominio de activacin funcional, un dominio de unin al ADN y un dominio de unin al ligando. En ausencia de ligando, el receptor se mantiene usualmente en el citoplasma como un complejo multiprotenico inactivo, sobre todo gracias a la unin de la inmunofilina p59, la fosfoprotena p23 y dos subunidades de protena de choque trmico de 90 kDa (heat shock protein, hsp90), que son las responsables de enmascarar la seal de localizacin nuclear, necesaria para la subsercuente migracin al ncleo. Sin embargo, cuando ocurre la unin del ligando, se manifiesta un cambio conformacional que permite la disociacin del complejo multi-protcio, con translocacin nuclear del receptor glucocorticoide (en forma dimrica), gracias a la presencia de la localizacin por parte del dominio de reconocimiento de ADN de una secuencia precisa (elementos de respuesta a los glucocorticoides). La unin de este complejo lleva a la inhibicin de la transcripcin de genes diversos, que codifican usualmente para proteinas pro-inflamatorias. Entre esas protenas se encuentran numerosas citocinas, el factor de necrosis tumoral , el factor estimulante de las colonias de granulocitos, ciertas quimiocinas, la protena inflamatoria macrofgica 1, factores quimiotcticos, molculas de adhesion y enzimas que regulan la secrecin de mediadores (sintetasa

de xido ntrico, ciclo-oxigenasa 2, fosfolipasa A2). Acciones Las enfermedades tienen a la inflamacin como proceso primario, como por ejemplo el asma o la artrtitis reumatoidea se caracterizan por la expresin de molculas descritas en el apartado anterior. Al final, se produce un caos de clulas inflamatorias, vasodilatacin, aumento del flujo sanguneo, prdida de protenas sanguneas y edema, mientras que en algunas dolencias como el asma, puede darse comienzo a un proceso de remodelacin en el msculo liso. Sin embargo, todos estos posibles trastornos pueden ser regulados por tratamiento con corticoides, bien sea a travs de mecanismos directos o no. Los mecanismos bsicos por los cuales los glucocorticoides reducen la broncoreactividad en el asma (y algunas manifestaciones inflamatorias de otras enfermedades) an no han sido aclarados en su totalidad, pero se incluyen como posibles los siguientes: - Inhibicin de la sntesis de mediadores: Disminuyen la produccin de citoquinas, interleucina 2 (IL- 2), prostaglandinas y el factor de inhibicin de la migracin de leucocitos (MIF). - Modulacin de la produccin de eicosanoides. Supresin de la produccin y liberacin de araquidonato reduciendo as la produccin de prostaglandinas y leucotrienos, como los LTC4 y D4, que son potentes broncoconstrictores. - Reduccin del influjo celular: Inhibicin de la proliferacin tanto de macrfagos como de linfocitos, al igual que la de las clulas presentadoras de antgenos. - Estabilizacin de las membranas celulares. - Incremento de la accin de agonistas adrenrgicos en los receptores 2 del msculo liso bronquial: sea por modificaciones de los receptores o modulando las reacciones moleculares producidas entre la estimulacin del receptor y la contraccin muscular. - Induccin de la apoptosis de eosinfilos y de otros granuclocitos. Estas acciones conllevan los siguientes efectos farmacolgicos en la va area:

- Permeabilidad vascular reducida. - Proteccin del epitelio. - Reactividad de la va area reducida. - Reduccin de la secrecin de moco. - Reduccin del nmero de leucocitos y de la protena bsica mayor. - Reduccin del nmero de mastocitos. - Restauracin de respuestas adrenrgicas. Todas estas acciones implican que los glucocorticoides en realidad no producen relajacin del msculo liso de las vas respiratorias de una manera directa, sino que disminuyen la reactividad bronquial, incrementan el calibre de las vas areas y disminuyen la frecuencia de las exacerbaciones asmticas cuando se administran durante algn tiempo. Las acciones anti-inflamatorias de los glucocorticoides tambin se dan gracias a la regulacin hacia arriba de protenas anti-inflammatoras, como la lipocortina 1, el inhibidor srico de le leucoproteasa, la interleucina 10 y el antagonista de la interleucina 1. Aparte de los efectos anti-inflamatorios e inmunes de los glucocorticoides, estos agentes son capaces de generar numerosos efectos metablicos como aumento de la glicemia, estimulacin de la gluconeognesis heptica y la mobilizacin de aminocidos y cidos grasos. Adems de las funciones citadas, los glucocorticoides parecen regular la funcin adrenrgicoa, gracias a la accin de la corticosterona, que aumentara la funcin dopaminrgica-1, adems de modificar el tono dopaminrgico alterando la actividad tirosina-hidroxilasa; adems, se ha comprobado in vitro e in vivo que los glucocorticoides aumentan la expresin de los adrenoreceptors . Farmacocinetica Absorcin: Este parmetro farmacocintico vara de acuerdo con la va de administracin que sea seleccionada. Existen tres vas fundamentales para la administracin de glucocorticoides para el tratamiento del asma: intravenosa, oral e

inhalatoria. En la primera va, por supuesto no se puede hablar de absorcin ya que la droga se administra directamente al torrente sanguneo; la va oral permite una absorcin en grados que son tiles desde el punto de vista clnico, a pesar de la variabilidad, que para unos agentes oscila entre el 45 al 80% mientras que para otros presenta un rango desde el 75 a ms del 90%. Cuando se usa la va inhalatoria, la absorcin de estos agentes es mnima, sin embargo la concentracin obtenida en la va area es habitualmente superior a la lograda con la administracin oral o intravenosa, lo que permite mejores efectos teraputicos. Distribucin: Tras la absorcin, ms del 90 % la dosis administrada de estos agentes se une de manera reversible a protenas plasmticas, pues no son hidrosolubles. Dos protenas plasmticas explican la capacidad de unin a esteroides: Primero, la globulina fijadora de corticosteroide (CBG, tambin llamada transcortina) y, segundo, la albmina. La CBG es una alfa-globulina secretada por el hgado, que tambin transporta a los esterorides endgenos, teniendo una afinidad muy alta por los mismos, pero su capacidad total de unin es baja; por otra parte, la albmina posee baja afinidad pero mayor capacidad de unin. A concentraciones normales o bajas de esteroides, la mayor parte est unida a protena. A cifras ms altas, se excede la capacidad de unin a protena y una fraccin mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Debe recordarse que nicamente la fraccin del corticosteroide no unida es capaz de penetrar en las clulas blanco para mediar sus efectos farmacolgicos. Metabolismo y excrecin: El metabolismo de los glucocorticoides comprende una serie de adiciones secuenciales de tomos de oxgeno o hidrgeno, seguidas por conjugacin para formar derivados hidrosolubles fcilmente excretables. Estas reacciones enzimticas tienen lugar sobre todo en el hgado y, en menor proporcin, en los riones. Los steres y glucurnidos sulfatos resultantes forman derivados hidrosolubles, representando las formas predominantes que son excretadas en la orina. El tracto gastrointestinal no es un contribuyente significativo en el metabolismo de los glucocorticoides. Reacciones adversas El uso teraputico de glucocorticoides origina dos clases de efectos txicos: los que sobrevienen por supresin del tratamiento y los que aparecen por uso continuo de dosis suprafisiolgicas. La complicacin ms grave del cese brusco de

glucocorticoides, luego de su uso prolongado es la insuficiencia suprarrenal aguda, por supresin del eje hipotalmico - hipofisiario - suprarrenal. Por otra parte, existen diversas complicaciones diferentes que pueden sobrevenir ante un tratamiento prolongado con dosis suprafisiolgicas de estos agentes, como lo son las alteraciones del equilibrio de lquidos y electrolitos, la hipertensin arterial, la hiperglicemia, el incremento de la sensibilidad a infecciones, la osteoporosis, la miopata, las cataratas, diversas alteraciones conductuales, la interrupcin del crecimiento en nios y adolescentes y el hbito caracterstico originado por dosis excesivas que incluye la redistribucin de la grasa corporal, estras, equimosis, acn e hirsutismo. Usos clnicos Desde el punto de vista teraputico, glucocorticoides son los agentes con mayor capacidad al suprimir muchas manifestaciones de inflamacin, independientemente de que el estmulo causal sea mecnico, qumico, inmunolgico o infeccioso (de hecho, pueden usarse en algunos casos de choque sptico) y, naturalmente, la mayor parte de sus usos clnicos tienen relacin con este aspecto. Representacin Aparte de los representantes naturales que pueden usarse desde el punto de vista farmacolgico, los otros agentes disponibles presentan una relacin estructural estrecha con los mismos, aunque con cambios que tienden a optimizar la potencia anti-inflamatoria en vez de las metablicas, minimizando las reacciones adversas. El cortisol acta sobre todo en el hgado, con el msculo y el cerebro como blancos secundarios. El estimula la sntesis de novo de glucosa, a partir de la neoglucognesis y de la glucogenlisis. Tambin estimula la lisis de los triglicridos a cidos grasos libres y glicerol, pero suprime el sistema inmune. Bsicamente los glucocorticoides pueden clasificarse segn su duracin de accin: - Accin Corta: Como el Acetato de cortisona o la hidrocortisona. - Accin Intermedia: Como la prednisona, la prednisolona, la triansinolona y la metilprednisolna. - Accin Larga: Como la Dexametasona y la betametasona.

Algunos agentes, como la budesonida, el dipropionato de beclometasona, el acetato de triamcinolona, el propionato de fluticasona, la flunisolida, o el furoanto de mometasona son ampliamente usados para tratar enfermedades inflamatorias de las vas areas como el asma o la rinitis; de hecho, muchos autores los consideran como los ms efectivos agentes para el tratamiento farmacolgico del asma (podran incluso favorecer el efecto de los agonistas beta2).