Diabetes y expectativa de vida

Edad (aos) Expectativa de vida en diabticos (aos) Expectativa de vida en poblacin general (aos) Aos perdidos

<15 15-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

32 33 33 28 20 17 11

59 56 49 39 30 23 16

27 23 16 11 10 6 5

Diabetes y expectativa de vida

Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabticos Tienen una expectativa de vida 5 a 10 aos menor

La diabetes mellitus
Es responsable de: 15% de los IAM 48% de las amputaciones no traumticas de m. Inferiores 15% de los pacientes en hemodilisis Primera causa de ceguera no traumtica
SADAC, 1998

Clasificacin
Diabetes tipo 1
A. Inmunomediada B. Idioptica

Diabetes tipo 2 Otros tipos especficos

Defectos genticos de la funcin de la clula beta Defectos genticos de la accin de la insulina Enfermedades del pncreas exocrino Endocrinopatas Inducida por txicos o agentes qumicos Infecciones Formas no comunes de diabetes inmunomediada Otros sndromes genticos asociados ocasionalmente con DM

Diabetes mellitus gestacional

DIABETES MELLITUS
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE LA ADA (MODIFICADOS) GLUCEMIA GLUCEMIA P. DE SOBRECARGA EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)* (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) NORMAL 110 140 (6,1 mmol/l) DISGLUCEMIAS 110 y 140 y (GAA y TAG) 125 200 DIABETES 126 200 200 (7 mmol/l) + sntomas GAA:glucemia alterada en ayunas TGA:tolerancia de la glucosa alterada *No recomendado para uso clnico de rutina Diabetes Care 1997;20:1183-1197 y 2000;23(suppl 1):S4-S19
CONSENSO DE PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM Y NO-DM CON Y SIN INFARTO PREVIO.

Haffner SM y col., N Engl J Med 1998;339:229-234.
50% IM previo no-DM IM previo DM s/IM previo no-DM s/IM previo DM 42.0%

% de incidencia 40% de eventos 30% durante 7 aos 20% Eventos p/100 pers. ao
10% 0%

NO DM
15.9% 2.1% 2.6 0.3

DIABTICOS
15.4%

7.3

2.5

CONSENSO DE PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

REDUCCIN DE EVENTOS EN DIABTICOS POR EFECTO DE LOS FRMACOS HIPOLIPEMIANTES

50%

Helsinki H
Gr. Placebo Gr. Tratado
10.5% 3.4%

4S
36.1%

CARE
37.0% 29.0%

LIPID
23.0%

Eventos coronarios*

19.0%

13.3%

0%

Ptes./seg.: Frmaco: * Muerte por E.C. o IAM no fatal: Helsinki Heart & LIPID * Evento coronario mayor: 4S * Muerte por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia: CARE Helsinki H: Diabetes Care 1992;15:820. 4S: Diabetes Care 1997;20:614. CARE: N Engl J Med 1996;335:1001. LIPID: N Engl J Med 1998;339:13

RR = -34% 135 p/5a. GEMFIBR.

RR= -55% 202 p/5,4a. SIMVA.

RR= -25% 586 p/5a. PRAVA.

RR= -19% 782 p/6,1a. PRAVA.

CONSENSO DE PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

REDUCCIN DE EVENTOS EN DIABTICOS CON EL CONTROL ESTRICTO DE LA PRESIN ARTERIAL

30 25 Eventos 20 por 1000 15 pacientes 10 ao 5 0 24.4 26.2 16.4 11.9 < 90 mm Hg. < 80 mm Hg.
100%
UKPDS SYST-EUR HOPE

1501 pts. 11.1

3.7

Reduccin relativa del riesgo %

0%

69% 24% 1148 25% 3577

492

Eventos CV mayores

Ev. CV > + IM silente

Muertes CV

Cualquier Eventos CV IAM, Stroke & complicacin combinados Muerte CV diabtica

Estudio HOT. Lancet 1998;351:1755-1762

UKPDS. Br Med J 1998; 317:703-713/ 713-720 SYST-EUR. N Engl J Med 1999;340:677-84 HOPE. Lancet 2000;355:253-59

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(3867 pts.) trat. intensivo vs. trat. convencional. Reduccin de riesgo p Para cualquier complicacin diabtica - 12% 0.029 Para muerte relacionada con diabetes - 10% 0.34 Para infarto de miocardio - 16% 0.052 Para stroke (ACV isqumico) + 11% 0.52 Para enfermedad microvascular - 25% 0.0099 (1704 pts. obesos) tr. intens. con metformina vs. tr. convenc. Para cualquier complicacin diabtica - 32% 0.002 Para muerte relacionada con diabetes - 42% 0.017 Para muerte de cualquier causa - 36% 0.011
(UKPDS 33) Lancet. 1998;352:837-853. (UKPDS 34) Lancet. 1998;352:854-865.

REDUCCIN DE EVENTOS EN DIABTICOS TIPO 2 CON EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA

CONSENSO DE PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

DIABETES Y IAM
REDUCCIN DE MORTALIDAD A LARGO PLAZO CON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA

N=620 c/DM Trat: trat.convencional vs. infusin de insulina-glucosa por 24 hs. seguida de insulina subcutnea multidosis subcutnea por 3 meses.
Grupo Grupo RR p infusin control % 302 pts. 314 pts. Mortalidad 1 ao (91-365 d) 57 (18,6%) 82 (26,1%) 29 0.027 Mortalidad 3,4 a (1,6 a 5,6 a) 102 (33%) 138 (44%) 28 0.011 DIGAMI Study. JACC 1995;26:57. - Circulation 1999;99:2626.
CONSENSO DE PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

Lancet 1992;339:1128. Diabetes Care 1995;18:785. Diabetes Care 1990;13:434. Diabetes Care 1996;19:625. Circulation 1990;82:229.

TABAQUISMO Y DIABETES MELLITUS Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL. Aumenta la resistencia a la insulina. Peor control de la glucemia. En DMID produce mayor albuminuria y retinopata Mayor riesgo de neuropata y nefropata. La suspensin tiene mayores efectos benficos que cualquier otra intervencin no farmacolgica.

J Int Med 1990;227:101. JAMA 1991;265:614. J Int Med 1990;228:121. BMJ 1993;306:1313. Diabetes Care 1997;20:1266.

CONSENSO DE PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABTICOS Control lipdico:

Meta primaria: Colesterol-LDL < 100 mg/d Metas secundarias: Colesterol-HDL > 45 mg/dl. Triglicridos < 200 mg/dl.

Frmacos de eleccin inicial Reducir el Col-LDL 1. Estatinas. 2. Resinas. Elevar el Col-HDL 1. Peso, ejercicios, dejar de fumar. ( 45 mg/dl) 2. Ac.nicotnico (contraindic. relat.). Reducir TG 1. Control de la glucemia. ( 200 mg/dl) 2. Fibratos. 3. Estatinas a dosis cuando Col-LDL. Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia + estatinas a dosis. combinada 2. C/ de la glucemia + estatinas + fibratos 3. C/ de la glucemia + resinas + fibratos.

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RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABTICOS Control de la glucemia:

Meta de glucemia en ayunas: 80 a 120 mg/dl. HbA1c: < 7 %. Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl.

Algorritmo de tratamiento:

Diabetes tipo 2 obeso: Primer paso:dieta+ejercicio. Segundo paso: metformina o rosiglitazona. Tercer paso: terapia combinada. Se agrega sulfonilureas o repaglinida o acarbosa. Diabetes tipo 2 normopeso: Primer paso:dieta+ejercicio. Segundo paso: sulfonilureas o repaglinida. Tercer paso: terapia combinada. Se agrega metformina o rosiglitazona o acarbosa. Fracaso del tratamiento oral INSULINOTERAPIA.

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RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABTICOS Control de la presin arterial:

Meta de TA 130/85 mm Hg.

Frmacos de eleccin unicial

Diurticos - -bloqueantes? (DM tipo II). IECA (DM tipo I y II con proteinuria). Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria). No hay consenso sobre orden de prioridades. Control del tabaquismo: Meta: Supresin completa. Actividad fsica: Meta mnima: 30 minutos de actividad moderada 3/4 veces/semanal. Control de peso: Meta: IMC <27. Antiagregantes: Aspirina 75 a 325 mg/dia.
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DECODE y glucemia de la 2 hora

% de muertes que se evitaran

28.8%

200 mg/dl

Tratando a todos los sujetos con Glucemia >200

Glucemia 2 h PC

UKPDS: cambios en tratamiento

40%

10%

Criterio de cambio: Glucemia >270 mg/dl o sntomas

6 aos
UKPDS 26 Diabetic Medicine 1998,15,297

Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGO

Combinada Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al acostarse Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar Modificaciones: segn monitoreo capilar predesayuno, cada 7 das, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140 Cundo pasar a 2 dosis?: podra ser al llegar a 40 UI nocturnas (no est claro).

Insulinoterapia
Insulinoterapia exclusiva Podra hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.

Fisiopatologa de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

Dficit betasecretor

Hiperglucemia Aumento de la produccin heptica de glucosa Insulinorresistencia

Absorcin de azcares

Fisiopatologa de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos

Dficit betasecretor Metformina Hiperglucemia Aumento de la produccin heptica de glucosa

Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida

Insulinorresistencia

Absorcin de azcares

Acarbosa

Tiazolidinodionas (Rosiglitazona, Pioglitazona)

Secretagogos
Sulfonilureas:
Primera Generacin: Clorpropamida Segunda Generacin: Glibenclamida, Glimepirida

Mecanismo de accin: cierre de canales de K+ Reacciones adversas:

Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones) Hepatotoxicidad Hemotoxicidad Toxicidades particulares: Clorpropamida

Interacciones

Secretagogos: sulfonilureas
Droga
Clorpropamida
Vida media(h) Durac. efecto
Dosis diaria(mg)

Dosis/ da Metab.acti vos

24-48

24-72 10-15 12-14 20-24

100-500 40-320 2.5-20 2.5-20

1 1-2 1-2 1-2

+ -/+

Glicla6-15 zida Glipizi-da 1-5 Glibenclamida 5-10

Metformina
Accin farmacolgica: reduccin de la produccin heptica de glucosa Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento Efectos adversos: Digestivos (los ms frecuentes) Anemia megaloblstica Acidosis lctica Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatpatas,ancianos, embarazadas

Metformina
Acciones sobre la produccin de glucosa Principalmente: inhibicin de la GNG heptica Inhibicin de la glucogenolisis (?)
Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995)

Acciones sobre el metabolismo perifrico de la glucosa Incremento de la captacin muscular de glucosa (?) Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?)
Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)

Metformina
Mecanismo de accin A concentracin 50 microMolar inhibe la oxidacin mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposicin No afecta la oxidacin de succinato Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibicin de cadena respiratoria) Esto explicara la inhibicin de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentracin dependiente
Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000

Metformina
Modulacin enzimtica dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259
El efecto sobre la cadena respiratoria podra no ser directo sobre mitocondria

Metformina
Farmacocintica
Dimetilbiguanida Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60% Absorcin gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta Absorcin por proceso saturable (?) Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados La ausencia de clearance heptico la distingue de la fenformina Vida media de eliminacin entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina Eliminable por hemodilisis Reduccin de niveles sricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina
Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996

Tiazolidinodionas
Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona Agonistas PPAR gamma Reducen insulinorresistencia Reacciones adversas: Gastrointestinales Edemas Ganancia de peso Elevacin de LDL HEPATOTOXICIDAD

Repaglinida
Rpida absorcin oral Biodisponibilidad oral cercana al 60% Metabolizacin heptica (98%). Metabolitos inactivos (slo ligera accin hipoglucemiante de M12 y M5) Vida media 0.7 h (0.5-1.4) Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina

Biologa del adipocito

NFkB /Otros

FFA TNF alfa IL-6 Resistina

PPAR gamma
Leptina Adiponectina

Rosiglitazona y pioglitazona
Efectos adversos Hipoglucemia Incremento de peso Edema Cefalea Anemia Hipercolesterolemia Hepatotoxicidad Vrtigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales Podran precipitar ICC

Rosiglitazona y Pioglitazona
Rosiglitazona Bd 99% Lig prot. 99.8% Tmx 1h Vida media: 3-4 hs CYP2C8 Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg Pioglitazona Bd >80% Lig Prot. 99% Tmx 2 h Vida media: 7 hs Metabolito activo: 24 hs CYP3A4 y CYP2C9 Dosis: 15-30 mg (hasta 45 mg)

Agonistas duales PPAR alfa-gamma

Actividad metablica
Reduccin Mx Glucemia(%) Reduccin mx TG (%)

Ragaglitazar Reglitazar Isaglitazona KRP 297 Farglitazar Tesaglitazar

61 39 57 60 38 60

61 42 52 58 46 74

Wulff, EM, et al, 2002

Insulinorresistencia
FFA IL6 TNF alfa Ceramidas

Fosforilacin En serina/treonina

Alteracin de Utilizacin de Glucosa Mediada por insulina

Disfuncin Mitocondrial

Aumento de Malonil CoA

Inhibe

FFA

Drogas que modifican la produccin heptica de glucosa

Biguanidas Antagonistas sobre receptores a glucagon Inhibidores de la glucgeno fosforilasa heptica Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa

Metabolismo heptico de la glucosa

Glucgeno sintetasa

Glucgeno
Glucgeno fosforilasa

UDP-glucosa

Glucosa-1-P
Glucosa-6-fosfatasa Glucosa Glucoquinasa

Glucosa-6-P

Alanina Fructosa-6-P
Fructosa 1,6 bifosfatasa fosfofructoquinasa

Lactato
PDH

Piruvato

Piruvato

AcetilCoA
Piruvato carboxilasa

NEFA

Fructosa-1,6-diP Piruvato quinasa PEP

PEPCK

Oxalacetato

Oxalacetato

Krebs

Canales de potasio ATP sensibles

SUR

Kir

Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular

Bajo ATP Elevacin AMP

Elevacin de Adenosina Adenosina (+)

ISQUEMIA H+ Apertura
CANAL DE POTASIO

EDHF

ATP

Cierre
SULFONILUREAS

Glucosa

Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000

Metabolismo y excrecin de Repaglinida

Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t aproximadamente 1 h) Metabolizado en hgado por el citocromo P450 3A4 No acumulacin en tejidos Excretado primariamente (90%) via biliar

Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1)

Metabolismo y excrecin de Nateglinida

Absorbido y eliminado rapidamente No acumulacin en tejidos Un 15-20% se elimina por va renal como droga inmodificada

Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001

Hipoglucemias
Repaglinida Glibenclamida

N de pacientes expuestos Pacientes que reportan hipoglucemia leve a moderada Hipoglucemia severa (glucemia <45)

1228

597

16%

17%

0.57%

1.01%

Wolffenbuttel, B.H.R., 1999

Glucagon Like Peptides

Tras una carga oral de glucosa, la secrecin insulnica es mayor que tras una inyeccin i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia. Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto: GIP (clulas K del duodeno) GLP-1 (clulas L ileales yeyuno y colon-)
Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002

Glucagon Like Peptides

En Pncreas, proceso postranslacional:
Proglucacon Glucagon + MPGF

En clulas L, proceso postranslacional:

Proglucagon glicentina GLP-1 GLP-2

GLP-1
El efecto insulinotrpico es dependiente de la glucemia de modo ms manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst,
2000

Tiene efecto supresor de la secrecin de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993 Ejercera efectos beneficiosos sobre la regeneracin de clulas beta, as como en la diferenciacin de clulas pancreticas ductales a clulas secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001

Acciones del GLP-1

SNC Ingesta alimentaria (-) Saciedad (+) Ingesta de agua (-) Temperatura (-) Secrecin de TSH (+) Secrecin de LHRH (+) Pncreas endocrino Secrecin de insulina (+) Secrecin de glucagon (-) Secrecin de somatostatina (+) Neognesis de clulas beta (+) Biosntesis de proinsulina (+) Polipptido pancretico (-)

Hgado Sntesis de glucgeno (+)

Estmago Vaciamiento gstrico (-) Secrecin cida (-) Intestino Motilidad del intestino delgado (-) Contractilidad de esfnteres (+)

GLP - 1

Pncreas Exocrino Output enzimtico (-)

Adiposo Sntesis de glucgeno (+) Lipognesis (+)

Msculo esqueltico Sntesis de glucgeno (+)

Acciones del GLP-1

Mecanismo: interacta con receptores propios, de la familia de receptores acoplados a protena G. Como resultado, muchas de las acciones parecen depender de acumulacin de AMPc y elevacin del Ca++ intracelular Incrementa la expresin de genes vinculados a la sntesis de insulina, as como de genes que hacen reactiva a la clula beta a la glucosa (GLUT-2, Hexoquinasa) Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimptica (ej. Inhibicin de la secrecin cida se pierde en vagotomizados)

Metabolizacin del GLP-1

Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos

Enzima responsable de la metabolizacin: dipeptidilpeptidasa IV

GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho ms lento (t del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)

Dipeptidil Peptidasa IV
Conocida tambin como protena de superficie linfocitaria CD26 Actividad de peptidasa posprolina o posalanina Existe como glicoprotena ligada a membrana, 110 kDa Tambin existe como forma circulante, 100 kDa Se expresa en rion, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hgado, placenta, tero, prstata, piel, endotelio y linfocitos

Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos

Xaa-Pro
Endomorfina 2 Enterostatina Bradikinina Sustancia P NPY PYY Aprotinina RANTES GCP-2 MCP-1, 2 y 3 IGF-I Procolipasa IL-2 e IL-1b Prolactina HCG Etctera

Xaa-Ala
GIP GHRH GLP-1 GLP-2 Etctera

La administracin de GLP-1 o sus anlogos

Modo de administracin Infusin i.v. Contnua subcutnea * Infusin por bomba portable Movilidad posible Concentraciones estables Administracin del pptido nativo Resistente a DPP IV Vida media prolongada Inyeccin s.c. posible Costo Infeccin del catter Ventaja Concentraciones estables Aplicacin del pptido nativo Desventaja Problemas de la va + costos

* GLP-1 Anlogos

Deben probar NO inmunogenicidad, carencia de efectos txicos

* Exendin-4

Anlogo natural de mayor vida media

Toxicologa Anafilaxia (?) Inmunogenicidad (?)

Empleo de inhibidores de DPP IV

Ventajas: Posible administracin oral Elevacin indirecta del pptido nativo

Desventajas: Inhibicin no selectiva Pobre efecto en el estado interdigestivo Efectos a largo plazo ??

NN2211 Administracin en humanos

Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanas
DOSIS (mg) Peso (Var%) HbA1c(Var%) 0.045 -0.05 (4.4) -1.3(0.9) 0.225 -1.9(3.3) -0.9(1.2) -35.4(48.7) 28 0.45 -1.2(2.8) -0.2(1.1) -10.0(43.6) 30 Metf -0.6(2.2) -0.1(0.7) -4.0(29.2) 29

Gluc.Ay (mg/dl) -36.1(40.6) N 26

Exendin-4
Es un anlogo del GLP-1 (53% de homologa estructural) Resistente a la degradacin por DPP IV Aislada de Heloderma suspectum venum Se produce de manera sinttica (AC2993) Incremento de la insulinosensibilidad va PI-3K (?)
Idris, I., et al, Biochem. Pharm., 2002