MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

Estadstica e investigacin en medicina

Eduardo Cuestas. rea de Epidemiologa Clnica y Bioestadstica. Departamento de Docencia e Investigacin. Hospital Privado S.A C. M. C

En la actualidad la estadstica ocupa un lugar relevante tanto en la investigacin como en la prctica mdica; aunque en los estudios de medicina de nuestro pas recin se estn incluyendo asignaturas dedicadas a la estadstica y a la metodologa de la investigacin; hoy es imposible que un trabajo de investigacin sea aceptado por una revista mdica sin la utilizacin de tcnicas y conceptos estadsticos en su planteamiento y en el anlisis de los datos. Esta situacin es bastante reciente, pues el auge de la utilizacin del mtodo estadstico, tanto para la planificacin de experimentos como para el anlisis de los datos obtenidos, podemos situarlo en los trabajos de quien se considera el padre de la estadstica moderna, Ronald A. Fisher (1890-1962), aunque su aplicacin generalizada en la medicina tard bastante tiempo en llegar. El comienzo de los ensayos clnicos aleatorizados en medicina, fundamentados en esos trabajos de Fisher, empiezan gracias a la soberbia inteligencia de Sir Austin Bradford Hill (1897-1991). Precisamente los editores de Lancet, comprendiendo la necesidad de difundir y explicar las tcnicas estadsticas a los mdicos, encargaron a Hill escribir una serie de artculos destinados a explicar el uso correcto de la estadstica en medicina; artculos que posteriormente daran lugar a un libro, autntico betseller del gnero, Principles of Medical Statistics, cuya primera edicin corresponde a 1937, y la ltima a 1991. Se considera a los trabajos del eminente mdico francs, Pierre-Charles-Alexandre Louis (1787-1872), como los primeros en aplicar el razonamiento cientfico en una investigacin sobre fiebre tifoidea, en el que estudi la mortalidad en relacin con la edad de los pacientes, el tiempo de estancia en Pars y la eficacia de las sangras. Tambin analiz numricamente la eficacia de las sangras en el tratamiento de la neumona. Aunque su intencin fue similar a la que actualmente gua los ensayos clnicos, su planteamiento, a la luz de nuestros conocimientos actuales, dista mucho de ser adecuado: los grupos escogidos no eran comparables y sus tablas contenan errores aritmticos de bulto, aunque sus conclusiones en cuanto a la falta de eficacia de las

sangras hoy sabemos que son correctas. La oposicin a la utilizacin de procedimientos numricos para el anlisis de datos clnicos era entonces, y continu siendo durante mucho tiempo, la posicin acadmica, ya que se argumentaba que cada persona, y por lo tanto cada paciente, era un ser "nico e irrepetible" y no podan existir conclusiones generalizables; se contemplaba la medicina ms como un arte que como una ciencia. Incluso un investigador tan prestigioso como Claude Bernard (1813-1878) rechazaba la utilizacin de datos estadsticos, considerando la medicina como una disciplina fundamentada nicamente en la fisiologa experimental de cada paciente individual. Es en ese contexto donde podemos encontrar uno de los primeros y rotundos xitos de lo que despus conoceremos como epidemiologa, al descubrir John Snow (1813-1858) en 1854 mediante un cuidadoso y planificado estudio, ms de veinte aos antes de que Pasteur y Koch sentaran las base de la moderna microbiologa, que el medio de propagacin de las epidemias de clera estaba en el suministro de agua de la ciudad de Londres, en lnea diametralmente opuesta a la teora miasmtica entonces dominante y la difusin rea. En una encuesta realizada a los mdicos britnicos en 2003 fue elegido por stos como el mdico ms grande de la historia. Pasando al rea de la estadstica matemtica pura, uno de los primeros trabajos sobre la probabilidad corresponde al matemtico italiano del siglo XVI Girolamo Cardano (1501-1576), aunque fue publicado 86 aos despus de su fallecimiento. Existen documentos del siglo XVII que confirman el intercambio de correspondencia relativa a la probabilidad en los juegos de azar entre los matemticos franceses Blaise Pascal (1623-1662) y Pierre de Fermat (1601-1665), fundamentos sobre los que Christian Huygens (1629-1695), fsico, matemtico y astrnomo dans, publicara un libro en 1656.

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ESTADSTICA E INVESTIGACIN

Uno de los primeros propulsores de la idea del uso de la teora de probabilidades en medicina fue el matemtico suizo Jakob Bernouilli (1654-1705). Las bases tericas de la teora de probabilidades moderna hallan en los trabajos de Joseph Louis Lagrange (1736-1813) y Pierre Simon de Laplace (17491827), del brillantsimo matemtico alemn Carl Friedrich Gauss (1777-1855), y de Simon-Denis Poisson (1781-1840). Previamente cabe destacar el descubrimiento de la distribucin normal por Abraham de Moivre (1667-1754), distribucin que ser posteriormente "redescubierta" por Gauss y Poisson. Una vez sentadas las bases de la teora de probabilidades, el nacimiento de la estadstica moderna y su empleo en el anlisis de experimentos, podemos situarlo en los trabajos de Francis Galton (1822-1911) y Karl Pearson (1857-1936). Este ltimo public en 1892 el libro The Grammar of Science, un clsico en la filosofa de la ciencia y fue l quien ide el test del Chi2. Pero es Ronald Arnold Fisher (1890-1962) sin lugar a dudas la figura ms influyente de la estadstica, situndola como una poderosa herramienta para la planificacin y anlisis de experimentos. Contemporneo de Pearson, desarroll el anlisis de la varianza, fue pionero en el desarrollo de numerosas tcnicas de anlisis multivariante, y en la introduccin del mtodo de mxima verosimilitud para la estimacin de parmetros. Su libro Statistical Methods for Research Workers publicado en 1925 ha sido probablemente el libro de estadstica ms utilizado. El hijo de Karl Pearson, Egon Pearson (1895-1980) y el matemtico nacido en Polonia Jerzy Neyman (18941981) pueden considerarse los fundadores de las pruebas modernas de contraste de hiptesis. En Rusia siempre ha habido una activa y fructfera escuela de matemticos especialmente estadsticos. Durante finales del XVIII y comienzos del XIX cabe destacar las figuras de Pafnuty Chebichev (1821-1894) y Andrei Markov (1856-1922), y posteriormente Alexander Khinchin (1894-1959) y Andrey Kolmogorov (1903-1987). En general estudiamos las asignaturas cientficas de un manera lineal y asptica, como un cuerpo de doctrina fuera de cualquier contexto histrico, desligado de la vida de personas reales que contribuyeron a su desarrollo, as como de las circunstancias histricas y sociales que propiciaron la aparicin de nuevas teoras y conocimientos, lo cual contrasta de forma sorprendente con el auge y xito de ventas de las novelas histricas, de

las biografas, ensayos sobre la historia de la ciencia y libros en los que se mezcla la matemtica y la ficcin. Pero por otro lado mucha gente piensa que las implicaciones ticas y sociales de la ciencia son de gran importancia, existiendo incluso un sector importante de la poblacin que desarrolla una autntica hostilidad hacia las cuestiones cientficas, considerando la ciencia como una especie de gran enemigo de la humanidad. Es por ello que creemos que resulta de gran inters centrar la evolucin histrica de la ciencia, de la cual la estadstica constituye una pequea parcela, en su contexto, as como conocer algo ms sobre la vida y esfuerzos de las personas que, para bien o para mal, contribuyeron a su desarrollo, centrndonos en la utilizacin de la estadstica en la medicina. La ciencia presenta zonas de sombra que dan pvulo a estas creencias. A raz de los descubrimientos de Darwin sobre el mecanismo hereditario de evolucin de las especies, surgi una nueva teora cientfica (?) denominada eugenesia, trmino acuado por Francis Galton en 1883, quien era por cierto sobrino de Darwin. Se entiende por eugenesia al estudio de cmo mejorar la raza humana, proporcionando los mecanismos para que las caractersticas que se consideran como mejores se desarrollen ms rpidamente sobre las que se consideran inadecuadas. Se trata por tanto de dirigir de forma controlada la seleccin natural. En cuanto escuchamos esta definicin en seguida nos viene a la mente el nazismo y sus teoras de superioridad de la raza aria y la limpieza tnica. El desarrollo de la teora de la evolucin de las especies, el auge del mtodo estadstico aplicado a las ciencias y el auge de los fascismos europeos comparten la secuencia temporal y se influenciaron mutuamente. Desgraciadamente no slo matemticos sino tambin gran nmero de cientficos de otras especialidades fueron defensores de las teoras eugnesicas. La lista de cientficos que, al menos inicialmente, prestaron apoyo a la teora eugensica es lamentablemente demasiado grande; entre los estadsticos empezando por Galton, Karl Pearson, y sobre todo Fisher. Otros cientficos fueron Haldane, Husley, Castle, Morgan, Jennings, Davenport, Goddart, Grant, Konrad Lorenz, inventores como Graham Bell, o escritores como Bernard Shaw (Sin embargo resulta curioso que a ste ltimo se le atribuya la ancdota de que en cierta ocasin una bellsima actriz de la poca le comentara en un acto social que haran buena pareja, ya que sus futuros hijos seran tan guapos como ella y tan listos como l, a lo que parece que le contest que probablemente no, ya que

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podan resultar tan feos como l y tan tontos como ella). En 1933 el gobierno alemn presidido por Hitler promulg la ley de esterilizacin eugensica, que puede considerarse ya como el antecedente de los exterminios perpetrados en los campos de concentracin y las atrocidades cometidas en nombre de una supuesta experimentacin mdica en dichos campos. Aunque en 1930 Huxley, Haldane, Hogben, Jennings y otros bilogos comenzaron a reaccionar contra lo descabellado de muchas ideas propugnadas por la eugenesia, ya era demasiado tarde, puesto que dichas ideas haba adquirido difusin e importancia, y no slo en los regmenes fascistas europeos. Un importante bilogo americano Charles Davenport, financiado por la Carnegie Foundation, cre el Eugenics Record Office en 1910, y miles de americanos cumplimentaron un "registro de rasgos familiares", una especie de pedigree familiar.(An hoy en EEUU se considera negro a aquien tiene 1/62 partes de sangre de sa raza, en la Alemania nazi para ser considerado judi solo deba tener 1/4 de sangre hebrea. Todo ello revela que, contrariamente a lo que muchas veces creemos o tratamos de creer, no podemos desligar la evolucin cientfica del marco social en el que sta se desarrolla, existiendo un camino de ida y vuelta entre ambos, y siendo frecuentemente difcil, incluso en ocasiones imposible, desligar las propias creencias y opiniones a priori en la interpretacin de los hechos observados, como veremos en el siguiente apartado. Hacia 1920 se observ un gran incremento de los fallecimientos por cncer de pulmn. Aunque existen trabajos previos sobre la posible relacin entre el hbito de fumar y el cncer de pulmn, fueron los trabajos de Doll y Hill (1950, 1952) publicados en BMJ, los que costituyeron los primeros estudios casos-controles ciegos, donde los casos lo constituyen los pacientes que ingresaban en ciertos hospitales con diagnstico de cncer de pulmn, mientras que los controles eran pacientes cuyo ingreso se deba a otras causas. A ambos tipos de pacientes se les interrogaba sobres sus hbitos tabquicos, inhalacin de otros gases, y otros posibles agentes etiolgicos diferentes. Las encuestas fueron efectuadas por personal "ciego", en el sentido de que desconocan el propsito del trabajo. El resultado fue que los casos y controles tenan una exposicin similar a todos los posibles factores de riesgo, salvo el tabaco, arrojando como resultado un odds ratio de 9.1, y dado que las tasas de cncer de pulmn en la poblacin son bajas, el odds ratio puede interpretarse como un riesgo relativo de padecer cncer de pulmn de los fumadores

frente a los no fumadores. El resultado es estadsticamente significativo con un nivel de probabilidad inferior a 0.001. Sin embargo, estos trabajos recibieron numerosas y fuertes crticas y de personalidades tan respetadas como Joseph Berkson, estadstico principal de la Clnica Mayo. Incluso Jerzy Neyman puso objeciones. Pero quizs el principal paladn de esas crticas fue nada menos que el gran R.A. Fisher, a quien en vemos en muchas fotografas fumando, quien en 1958 public un artculo titulado "Cigarettes, Cancer and Statistics" en Centennial Review, y dos artculos en la prestigiosa revista Nature titulados "Lung Cancer and Cigarettes" y "Cancer and smoking". En 1954 Doll y Hill comenzaron un estudio prospectivo, de cohortes, en el que se efectuaba un seguimiento de mdicos britnicos y se estudiaba la posible asociacin entre las tasas de mortalidad y el hbito tabquico, que corrobor no slo los resultados anteriores sino tambin una mortalidad ms rpida tambin por otras causas, fundamentalmente enfermedades coronarias, entre los fumadores. Esta historia ilustra tanto la dificultad que entraa probar mediante argumentos estadsticos una relacin causa efecto, como la importancia que tienen las propias creencias en el anlisis de los datos, incluso entre investigadores que supuestamente deberan tener una opinin ecunime. Bajo la influencia de los trabajos de Fisher y de sus publicaciones sobre el correcto diseo de experimentos, as como la utilizacin de la aleatorizacin como metodologa para eliminar el sesgo y controlar la variabilidad experimental, la estadstica comenz a ser empleada tambin en la experimentacin mdica, de la mano de uno de sus principales impulsores Hill, como ya se ha comentado. Se suele citar como primer ensayo clnico aleatorizado el efectuado por el British Medical Research Council en 1946, sobre el uso de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar, en le que intervino Hill y que fue planificado, ejecutado y publicado con un cuidado esmerado.

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