Sangre: Hemostasia

Por Poli

HEMOSTASIA
La hemostasia se defina como la serie de mecanismos que evitan que se mantenga en el tiempo una prdida de sangre cuando se produce situacin de continuidad entre el vaso y el medio interno (hemorragia interna), o entre el vaso y el medio externo (hemorragia externa). Es un proceso complejo que involucra mecanismos que actan paralelamente, sin embargo, stos se han dividido por razones didcticas. Lo primero que se produce cuando se rompe un vaso sanguneo, es una Vasoconstriccin Local, de modo que la sangre no sale inmediatamente despus de la injuria. Se realiza en base a la liberacin local del neurotransmisor Norepinefrina por las vesculas que se forman en los nervios simpticos de la pared de los vasos sanguneos. Los axones poseen varicosidades o ensanchamientos, donde se encuentran reunidas las vesculas con el neurotransmisor. Cuando una clula es daada libera su K+ al exterior, por lo que aumenta la concentracin de ste alrededor del axn simptico, despolarizndolo y de esta manera, entra Calcio al interior, permitiendo la exocitosis de las vesculas con N.E. al exterior.

K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+

Ca+

Luego paralelamente, cuando la sangre entra en contacto con el subendotelio (el endotelio se ha roto), toma contacto con sustancias que son extraas para la ella, como por ejemplo, el colgeno. Entonces, las plaquetas que tienen receptores para colgeno, se pegarn a l. Cuando las plaquetas se pegan al colgeno sufren una reaccin de Activacin Plaquetaria, que implica la ruptura de su glicoclix que le daba forma. Al romperse, las plaquetas se deforman, se desenrollan tal como cuando se abre un paracadas, adquieren mayor contacto entre ellas por sus membranas y emiten numerosos pseudpodos. Esto hace que se encuentren unas con otras y se fusionen los pseudpodos de las distintas plaquetas que han llegado al sitio de la lesin. Adems se produce lo que se llama membrana evertida, en la cual se expone al exterior lo que normalmente slo est en el lado interno de la membrana plaquetaria, en especial fosfolpidos, lo que tiene gran importancia para el proceso coagulativo. Adems, las plaquetas contribuyen a prolongar la vasoconstriccin, mediante la secrecin de Serotonina. En el subendotelio existe un factor de adhesin plaquetaria (Von Willebrand), que es producido por las clulas endoteliales y que es secretado a dos compartimientos: al subendotelio, donde juega un rol en la adhesin plaquetaria, provocando una adhesin muy fuerte entre las plaquetas y as, logran resistir el paso de la sangre; y tambin es secretado hacia la circulacin, donde tiene un rol en la permanencia de uno de los factores de la coagulacin, el factor Antihemoflico A (VIII). Las plaquetas activadas, comienzan a sintetizar Tromboxano A2, que tambin es vasoconstrictor. Pero no es conveniente que la vasoconstriccin se mantenga por mucho tiempo, de hecho, ya no es necesaria una vez que se form el trombo plaquetario porque ya detuvo el sangramiento. La vasoconstriccin termina de forma activa, mediante una vasodilatacin provocada por Prostaciclinas, las que son producidas por las clulas endoteliales, y de esta manera el tejido recupera su irrigacin.

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La figura muestra, que cuando se produce una lesin en la pared del vaso sanguneo, se expone a la sangre el Colgeno y la protena Tromboplastina tisular (factor III), adems de producirse una vasoconstriccin local del vaso. Con la exposicin del colgeno, se produce la activacin plaquetaria que forma un agregado de ellas en el sitio de la lesin, gracias a sustancias que son agregantes plaquetarios. De esta manera se forma el tapn hemosttico temporal o trombo plaquetario, el que es reversible. Paralelamente, se produce el proceso de Coagulacin cuyo objetivo es llegar a formar Trombina a partir de la Protrombina para formar el tapn hemosttico definitivo. La produccin de trombina depende de una cascada de reacciones que proceden de dos vas: Va Intrnseca: Est ocurriendo todo el tiempo, pero muy lentamente, de tal manera que cualquier producto que se forme a partir de esta va, es retirado de la circulacin por mecanismos limitantes de la coagulacin y fibrinolticos. Se inicia por la activacin del Factor XII (Hageman) el que se activa intrnsecamente. Pero al haber ruptura de un vaso sanguneo, el factor XII entra en contacto con el colgeno del subendotelio y sufre un cambio conformacional que lo activa y hace que el proceso sea extremadamente rpido. Va Extrnseca: Solamente ocurre cuando hay lesin en el vaso sanguneo. Se requiere que el factor VII se active al entrar en contacto con una protena del subendotelio, la Tromboplastina o Factor III. Entonces para que se produzca el proceso de coagulacin, se requiere que la va intrnseca se haga ms rpida y que comience una nueva va, la va extrnseca.

Todo este proceso, lleva a la formacin de Trombina, que es una enzima proteoltica. Una de sus funciones es atacar proteolticamente al Fibringeno, que se encuentra en el plasma sanguneo, por sus extremos. El producto de esto son Monmeros de Fibrina, que tienen una carga positiva en un lado y una negativa en el otro lado. De esta manera se unirn los monmeros a travs de las cargas. Se formarn grandes hilos de fibrina, que por la accin del Factor XIII se entrecruzarn y formarn una gran red de fibrina, donde quedarn atrapados los glbulos rojos. Se formar un tapn hemosttico definitivo que es el cogulo propiamente tal.

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Se produce la lesin vascular que trae como consecuencia una vasoconstriccin. La sangre entra en contacto con el subendotelio donde hay colgeno. Las plaquetas se adhieren al colgeno y luego secretan una serie de sustancias, como Serotonina, Adrenalina y ADP, que son agregantes plaquetarios. Tambin las plaquetas proporcionan lo que se conoce como Factor 3 Plaquetario (con nmero arbigo), que no es lo mismo que el factor III, y corresponde a los fosfolpidos plaquetarios que ahora estn en la monocapa externa de la plaqueta. El ADP de las clulas que son daadas tambin contribuye a la agregacin plaquetaria. Y hasta aqu existe un tapn hemosttico reversible o temporal. Luego, el factor 3 va a activar al factor XII, produciendo mayor velocidad en la va intrnseca. Por otro lado, el Factor Tisular (III) se une con el factor VII, provocando la aparicin de la va extrnseca. Y todo esto lleva a la formacin de Trombina, la que va a producir monmeros de fibrina, los cuales van a polimerizar y gracias al factor XIII, formarn una malla por enlaces cruzados. Slo basta que se que produzca una destruccin del endotelio vascular para que se produzca el trombo plaquetario primario. En la figura aparece el Calcio, ya que se requiere tambin para el proceso de agregacin plaquetaria. Sin embargo, no es necesario que provenga de las plaquetas porque hay abundante Calcio en el medio. La adrenalina realiza un feedback positivo con la reaccin de liberacin, permitiendo que las plaquetas que aun no han liberado su contenido, lo hagan prontamente. Paralelamente, se produce el proceso de Coagulacin, que lleva a la formacin de Trombina, que contribuye a la agregacin plaquetaria y para crear la red de fibrina, que forma la agregacin plaquetaria irreversible.

Existen otros elementos que tambin son agregantes plaquetarios, como el Tromboxano A2, a diferencia de la Prostaciclina que es un antiagregante plaquetario. Las plaquetas que en un principio tienen una forma particular, al formarse la agregacin, se deforman. El factor XII, al entrar en contacto con el colgeno, sufre un cambio conformacional y acelera la va intrnseca.

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Cada factor tiene un nmero romano y un nombre propio. El factor VI se vio que corresponda a otro factor, a si es que se elimin. Del factor I al IV, se nombran comnmente los nombres propios ms que con el nmero. Destacan los factores antihemoflicos: (aprenderselos) Factor VIII: Antihemoflico A Factor IX: Antihemoflico B Factor: XI: Antihemoflico C Los factores que no se designan con nmero romano, fueron descubiertos antes que los investigadores se percataran de su importancia en la coagulacin, por lo que quedaron con el nombre de siempre.

El factor XII normalmente se activa con Ciningeno de alto peso molecular y calicrena, pero es un proceso muy lneto. Cuando entra en contacto con el colgeno (e in vitro con el vidrio o kaoln) y pasa a factor XIIa (de activado) el proceso ocurre rpidamente. En presencia del ciningeno de APM, el factor XIIa activa al factor XI, conviertiendolo en XIa. El factor XI activado, puede activar al factor IX y forma un complejo con Calcio, fosfolpidos plaquetarios (FP) y factor VIIIa. En la activacin del factor IX, tambin participa el factor VIIa proveniente de la va extrnseca. Desde ah en adelante, hay factores (II, VII, IX y X) que tienen algo en comn, son factores Vitamina K dependientes. El factor IXa junto con el factor VIII y VIIa, activan al factor X, que tambien es vitamina K dependiente y por ello forma un complejo con Calcio, FP y factor Va. El factor X junto con el factor V, activan al factor II (protrombina) para que se convierta en Trombina. La Trombina convierte al fibringeno en fibrina. Adems activa al Factor XIII para que se forme la red de fibrina.

Los factores que no son vitamina K dependientes, se sintetizan en el hgado y salen a la circulacin como pro-factor, o sea, no estn activados. Se activan cuando ocurre el proceso de coagulacin. Sin embargo, los factores vitamina K dependientes, se sintetizan en el hgado como pre-profactor, y antes de salir a la circulacin como pro-factor, deben sufrir una introduccin de grupos carboxilos en el dominio GLA, que es una secuencia de residuos aminoacdicos de cido glutmico.

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De esta manera, el precursor se encuentra en el hepatocito, pero para salir a circulacin como Protrombina por ejemplo, debe ocurrir una reaccin catalizada por la enzima Gamma Carboxilasa que requiere como cofactor, la vitamina K, producindose una carboxilacin en posicin gamma del residuo. Los grupos carboxilos aadidos a los factores dependientes de vitamina K, hacen que la molcula adquiera gran afinidad por el Calcio y de esta manera, puedan formar complejos con l. Cuando se forma el complejo con Calcio, adquieren afinidad por los fosfolpidos plaquetarios, de manera que se anclan a ellos, acumulndose ms y ms complejos al sitio donde estn las plaquetas activadas. Es por esto que la coagulacin es un proceso localizado y no un suceso diseminado1. Si hay hipovitaminosis de vitamina K, los hepatocitos van a producir el precursor y no el factor que se requiere para la coagulacin sangunea, por lo que el proceso se llevara a cabo muy ineficientemente. Hay sustancias que son similares a la vitamina K y que pueden ocupar el sitio de unin de la vitamina K en la enzima y que no son capaces de reemplazar efectivamente a la vitamina, por lo que no existirn factores vitamina K dependientes, y si la sustancia est en altas concentraciones, no habr coagulacin y se puede producir muerte por desangramiento. Una de estas sustancias es la warfarina, que se usa para impedir la formacin y el crecimiento de los cogulos, pero tambin como veneno para ratn. El envenenamiento por warfarina requiere un consumo durante das de raticidas que contenga este txico. Es as como se entiende que el IXa se une a Calcio y FP, y este complejo une factor VIII. As, se activa el factor X, el cual tambin es vitamina K dependiente, por lo que une Calcio y FP y factor V. Tanto el factor VIII como el V deben ser previamente activados, y quien lo activa es la Trombina. Pero qu Trombina si aun no se ha formado?. Hay que recordar que este proceso de va intrnseca ocurre todo el tiempo, pero a baja velocidad, por lo que siempre hay un poquito de Trombina presente en el plasma. As, se activa el factor II (Protrombina), que tambin une Calcio y FP, para activarse como Trombina. Limitantes de la Coagulacin Pero existen tambin ciertas limitantes de la coagulacin, como la Alfa 2 Antitrombina III, Alfa 1 Antitripsina y Alfa 2 Macroglobulina. La Alfa 2 Antitrombina III acta proteolticamente sobre todos los factores de la va intrnseca que estn activados. La Alfa 1 Antitripsina y Alfa 2 Macroglobulina actan ms especficamente sobre la Trombina.

1 En patologa existe una enfermedad donde efectivamente hay coagulaciones diseminadas. Es muy grave porque se pueden producir trombos en cualquier sitio, con sus respectivas consecuencias. Es lo que pasa tambin con algunos venenos de vboras y araas. 5

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En el esquema se observa cmo la trombina es atacada por la Alfa 2 Antitrombina III. Adems, se seala la accin de la Heparina. La heparina es una sustancia NO proteica (es un heparn sulfato), que se une a la Alfa 2 Antitrombina III en un sitio determinado y al formar el complejo, hace que la enzima tenga un efecto mayor.

En la fibrinolisis, la enzima que lisa a la fibrina es la Plasmina. Sin embargo, la Plasmina se encuentra como Plasmingeno en el plasma sanguneo y que debe activarse por otra sustancia. Cuando la Trombina se encuentra en la membrana de la clula endotelial unida a Trombomodulina, este complejo tiene una accin proteoltica sobre la Protena C, que est en el plasma, y que permite que esta protena se active. La PCA, va a reaccionar en la vecindad de la clula endotelial con la Protena S y su receptor. De esta manera se forma un complejo PCA/PS/Receptor de PS, que tiene una accin limitante de la coagulacin al destruir proteolticamente a los factores VIIIa y Va.

Pero adems de eso, la PCA inactiva al inhibidor del activador del Plasmingeno tisular, entonces queda libre el activador y acta en el Plasmingeno convirtindolo en Plasmina, que va a romper a la fibrina, lo que da lugar a que se vaya produciendo la reparacin tisular.

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Tests o pruebas de laboratorio para evaluar cmo est funcionando la coagulacin

Las lneas discontinuas indican lo que evalan cada uno de los tests.

1. Tiempo de Protrombina, tiempo de Quick o Protrombinemia: Explora la va extrnseca de la coagulacin. Al plasma se le agrega Tromboplastina tisular, que consiste en un homogeneizado de un tejido corporal de alta irrigacin; y se agrega calcio. Se mide el tiempo entre la adicin de calcio y el tiempo en que se produjo el cogulo (aumento de la viscosidad). 2. Tiempo de Cefalina Kaoln o TTP-K2: Nos da informacin de cmo est funcionando la va intrnseca de la coagulacin. Se toma plasma sanguneo que no posee plaquetas ni calcio, por lo que por s solo no puede coagular. Se le agregan dos reactivos: uno que reemplaza los FP (cefalina) y otro para reemplazar al colgeno (kaoln o silicatos de aluminio). De esta manera se logra que la coagulacin proceda por va intrnseca, cuando se agregue un exceso de calcio. Se toma el tiempo que transcurre entre la adicin calcio al tubo y en que se produce un cambio en la viscosidad del plasma, medida manualmente o a travs de una mquina.

NOTA: Se considerar una va extrnseca e intrnseca de la coagulacin y NO la formacin de una va comn. - Ser extrnseca desde el factor VII hasta la formacin de fibrina. - Ser intrnseca desde el factor XII hasta la formacin de fibrina.

Tiempo de Tromboplastina parcial activado por Kaoln 7