LOS TRASTORNOS EN QUE LOS DEFECTOS EN UN SOLO GEN CAUSAN BLOQUEOS DE IMPORTANCIA CLINICA EN LAS VIAS METABOLICAS SE LES

CONOCE COMO EIM GARROD LOS DESCRIBE POR PRIMERA VEZ EN 1908. PARA ILUSTRAR ESTOS MECANISMOS DEBEMOS CONOCER LAS ENFERMEDADES DONDE SE PRESENTAN COMO:FENILCETONURIA, FIBROSIS QUISTICA ,HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIA ,DISTROFIA MUSCULAR TIPO DUCHENNE Y LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER .

YA SE HAN IDENTIFICADO MAS DE 1000 GENES ASOCIADOS A TRASTORNOS MONOGENICOS DETERMINADAS POR UN SOLO GEN . SE CONOCEN MAS DE 5000 ENFERMEDADES SE HA DETERMINADO LA LOCALIZACION CROMOSOMICA DE ESTOS CIENTOS DE GENES APROXIMADAMENTE EN EL 10% DE ESTAS ENFERMEDADES SE CONOCE EL DEFECTO BIOQUIMICO BASICO QUE PUEDE SER EN : ENZIMAS RECEPTORAS, EN PROTEINAS TRANSPORTADORAS, ,HORMONAS PEPTIDICAS, INMUNOGLOBULINAS ,COLAGENA ETC.

LOS DESORDENES MONOGENICOS PUEDEN MOSTRAR LOS 3 MODOS DE HERENCIA MENDELIANA ,DOMINANTE RECESIVO Y LIGADO AL SEXO . LA ALTERACION SE DEBE A ACUMULACION DEL SUSTRACTO ENZIMATICO DETRS DEL BLOQUEO METABOLICO O DEFICIENCIA DEL PRODUCTO DE LA REACCION. A MENUDO CONOCER EL TIPO DE PROTEINA AFECTADA EN UNA ENFERMEDAD ES UTIL PARA CONOCER SU PATOGENIA Y HERENCIA ASI COMO PARA RESTRUCTURAR SU TERAPIA.

LAS MANIFESTACIONES CLINICAS DE LOS EIM VARIAN AMPLIAMENTE PUEDEN SER LEVES O GRAVES . MUCHOS PACIENTES NO PRESENTAN EL FENOTIPO CLASICO YA QUE LAS MUTACIONES NO SON IDENTICAS . HAY QUE CONSIDERAR LA POSIBILIDAD EIM EN NEONATOS GRAVEMENTE ENFERMOS ,EN NIOS CON CONVULSIONES ,NEURODEGENERACION RETRASO MENTAL HIPODESARROLLO HEPATOPATIA,ACIDOSIS INEXPLICABLE ,TRASTORNOS DIETETICOS Y CONSANGUINIDAD ESTOS PACIENTES REQUIEREN UNA HCL .

LAS ENZIMAS SON LOS ELEMENTOS CATALITICOS BIOLOGICOS QUE MEDIAN CON GRAN EFECTIVIDADLA CONVERSION DE UN SUSTRATO EN UN PRODUCTO. UN FACTOR IMPORTANTE PARA QUE LAS MUTACIONES CAUSANTES DE LOS EIM SE EXPRESEN ES EL AMBIENTE . LAS MANIFESTACIONES FISICAS INCLUYEN:ALOPECIA,DEFECTOS OCULARES COMO RINITIS PIGMENTARIA CATARATAS U OPACIDAD CORNEAL RASGOS BURDOS,CAMBIOS ESQUELETICOS, HIPOTONIA MICROCEFALIA , EXANTEMA, ICTERICIA .

LAS ENFERMEDADES MONOGENICAS SE ORIGINAN POR ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA DEL DNA DEBIDAS A MUTACIONES ESPECIFICAS .EL CAMBIO EN LA ESTRUCTURA DEL DNA CONDUCE A LA FORMACION DE RNAm ANORMAL . LA ALTERACION EN EL RNAm PUEDE PRODUCIR CAMBIO EN LA CANTIDAD, ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS PROTEINAS ALTERANDO LA FUNCION CELULAR .

LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO PUEDEN ORIGINARSE POR : 1.-MUTACIONES CAUSANTES DE DAO EN GENES QUE DETERMINEN LA SECUENCIA DE AMINOACIDOS DE LAS PROTEINAS (GENES ESTRUCTURALES ). 2.- MUTACIONES EN REGIONES DEL DNA QUE CONTROLAN LA TRANSCRIPCION DEL GEN ESTRUCTURAL O EL PROCESAMIENTO Y LA TRADUCCION DEL RNAm.

MUCHAS MUTACIONES GENICAS EXPRESAN UNA ALTERACION CARACTERISTICA EN LA ACTIVIDAD DE UNA ENZIMA ESPECIFICA ,Y UN GEN MUTANTE PARTICULAR PUEDE CAUSAR DICHA ALTERACION POR VARIOS MECANISMOS . LA DEFICIENCIA EN ACTIVIDAD ENZIMATICA PUEDE RESULTAR :1).-ANORMALIDAD EN LA EFICIENCIA CATALITICA DE LA ENZIMA . 2).-MENOR CONCENTRACION INTRACELULAR DE LA ENZIMA

ACUMULACION DE LOS METABOLITOS ANTERIORES AL BLOQUEO METABOLICO. EL EJEMPLO ES LA GALACTOSEMIA CLASICA LA VIA METABOLICA PRINCIPAL DE LA GALACTOSA EN LOS TEJIDOS IMPLICA SU CONVERSION A GLUCOSA ESTO NO SE PUEDE LLEVAR A CABO DEBIDO A LA DEFICIENCIA DE LA ENZIMA GALACTOSA -1-FOSFATOURIDIL TRANFERASA (GALT) QUE CAUSA UN BLOQUEO METABOLICO EL CUAL PRODUCE ACUMULACION DE LOS METABOLITOS GALACTOSA -1-FOSFATO Y GALACTOSA.

UTILIZACION DE VIAS ALTERNAS . COMO LA FENILCETONURIA CLASICA ESTA ANOMALIA ILUSTRA TODOS LOS PRINCIPIOS DE LA GENETICA BIOQUIMICA ,TODAS LAS ALTERACIONES DE SU METABOLISMO SE DEBEN A MUTACIONES DE PERDIDA DE FUNCION EN EL GEN QUE CODIFICA A LA FENIL ALANINA HIDROXILASA O EN LOS GENES NECESARIOS PARA LA SINTESIS O LA REUTILIZACION DE SU COFACTOR LA TETRA HIDROBIOPTERINA .

LA FENILCETONURIA ES UN TRASTORNO AUTOSOMICO RECESIVO DEL CATABOLISMO DE LA FENILALANINA PRODUCIDO POR MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA A LA FENILALANINA HIDROXILASA LA WNZIMA QUE CONVIERTE LA FENILALANINA EN TIROSINA. EL DESCUBRIMIENTO DE ESTE EIM LOS HIZO FOLLING EN 1934 QUE FUE LA PRIMERA DEMOSTRACION QUE UN DEFECTO GENETICO PODIA CAUSAR RETRASO MENTAL.

EN LA FENILCETONURIA CLASICA LA CONVERSION A TIROSINA POR LA ACCION DE LA ENZIMA FAH SE BLOQUE POR LO QUE LA FENILALANINA SE ACUMULA EN LOS TEJIDOS Y LIQUIDOS CORPORALES POR LO QUE SE UTILIZAN VIAS ALTERNAS QUE SE HACEN ACTIVAS PRODUCIENDO ACIDOS FENILPIRUVICO ,FENILACETICO QUE SON EXCRETADOS POR LA ORINA DEL ENFERMO.

SE HAN DESCRITODIFERENTES EIM POR DEFDECTOS ENZIMATICOS ESPECIFICOS EN LA BIOSINTESIS DE ESTEROIDES ADRENOCORTICALES QUE DAN LUGAR AL SINDROME DE HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA . LA FORMA MAS COMUN DEL SINDROME ES CAUSADA POR DEFICIENCIA DE LA ENZIMA 21HIDROXILASA Y COMO CONSECUENCIA DEL BLOQUEO METABOLICO SE FORMAN CANTIDADES REDUCIDAS DE CORTICOIDES Y ALDOSTERONA .

EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR ES CAUSADA POR UNA MUTACION EN EL GEN QUE CODIFICA PARA LA PROTEINA RECEPTORA DE LAS LIPOPROTEINAS DE BAJA DENSIDAD (LBD) LAS CUALES SON LAS PRINCIPALES TRANSPORTADORAS DE COLESTEROL POR LO QUE AL NO EXISTIR RECEPTOR EN LA MEMBRANA CELULAR NO HAY CAPTACION DE COLESTEROL PLASMATICO. POR LO QUE EN ESTAS CONDICIONES SE INCREMENTA LA SINTESIS DE HIDROXIMETILGLUTARIL COENZIMA A REDUCTASA (HMGCoAR) .

ESTA ENZIMA (HMGCoAR)LIMITA LA VELOCIDAD DE FLUJO A TRAVES DE LA VIA BIOSINTETICA DE COLESTEROL . YA QUE EN SITUACIONES NORMALES EL COLESTERO EXOGENO REGULA SU PROPIA SINTESIS POR RETROALIMENTACION INHIBIENDO LA SINTESIS DE LA ENZIMA HMGCoAR.

EN LA ARTRITIS GOTOSA EL INCREMENTO DE LA ENZIMA FOSFORRIBOCILPIROFOSFATO SINTETASA ,LA MUTACION DE ESTE EIM ORIGINA UNA ENZIMA ALTERADA EN SU ESTRUCTURA Y CON UN GRAN INCREMENTO DE SU ACTIVIDAD CATALITICA ,LOS ENFERMOS MUESTRAN UN AUMENTO DE FOSFORRIBOCILPIROFOSFATO ,PURINAS Y ACIDO URICO .

EN EL SINDROME DE LESCH-NYHAN SE PRESENTA UNA MUTACION EN EL LOCUS QUE CODIFICA LA ENZIMA HIPOXANTINA GUANINA FOSFORRIBOSILTRANSFERASA LIGADA AL CROMOSOMA X LOS ENFERMOS NO TIENEN ACTIVIDAD RESIDUAL DE LA ENZIMA . LOS PACIENTES PRESENTAN COREOATETOSIS ESPASTICIDAD ,RETRASO MENTAL ,EL AUMENTO DE ACIDO URICO, GOTA,Y CALCULOS RENALES SON PACIENTES QUE PRESENTAN AUTOMUTILACCION . LAS ANOMALIAS NEUROLOGICAS SE DEBE A LOS CAMBIOS DE LA CONCENTRACION DE LAS PURINAS EN EL CEREBRO

FIBROSIS QUISTICA.-DESDE 1960 HA SIDO UNA DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS CON MAYOR DIFUSION PUBLICA . ES UN TRASTORNO AUTOSOMICO RECESIVO QUE AFECTA A LOS NIOS DE POBLACIONES CAUCASICAS CON UNA INCIDENCIA DE 1 X 2,500 NACIMIENTOS Y UNA ALTA FRECUENCIA DE PORTADORES . EL GEN DE LA FIBROSIS QUISTICA SE ENCUENTRA EN EL CROMOSOMA 7q31,COMPRENDE 250 kb DE ADN CODIFICA PARA UNA GRAN PROTEINA DE MEMBRANA. CONDICIONANDO LAS ANOMALIAS EN EL TRANSPORTE DE IONES A TRAVEZ DE LA MEMBRANBA OBSERVANDOSE EN LA ENFERMEDAD.

LOS PULMONES Y EL PANCREAS SON LOS ORGANOS MAS AFECTADOS POR POR LA ENFERMEDAD ,ADEMAS TIENEN UNA ELEVADA CONCENTRACION DE ELECTROLITOS EN SUDOR CON MAS DE 60mEq DE CLORURO DE SODIO. EL INCREMENTO DE ESTOS ELECTROLITOS EN EL SUDOR SE DEBE A UN TRASPORTE ANORMAL A TRAVEZ DE LAS MEMBRANAS EPITELIALES APICALES . SE DESARROLLA UNA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA HAY DEFICIENCIA DE ENZIMAS PANCREATICAS .

EL TRATAMIENTO CONSISTE EN VIGILAR LA FUNCION PULMONAR EVITANDO LAS INFECCIONES FRECUENTES LOS PACIENTES PUEDEN PRESENTAR SUFICIENCIA PANCREATICA Y TENER UNA MEJOR DIGESTION TAMBIEN CURSAN CON MEJOR FUNCION PULMONAR Y TIENE MAS SOBREVIDA QUE LOS PACIENTES QUE TIENEN INSUFIENCIA PANCREATICA .

DISTROFIA MUSCULAR TIPO DUCHENNE TIENE UNA INCIDENCIA DE 1X3,000 NACIMIENTOS DE HIJOS VARONES ,SE INICIA ENTRE LO2 Y 6 AOS. LA DMD SE PRESENTA COMO UN TIPICO TRASTORNO RECESIVO LIGADO AL CROMOSOMA X LETAL PARA VARONES LAS MUJERES PORTADORAS NO NPRESENTAN MA NIFESTACIONES CLINICAS . LA CARACTERISTICA DEL GEN DE LA DMD ES SU TAMAO ESETIMADO EN 2,300 kb , ES DECIR EL 1.5% DEL CROMOSOMA X ESTE ENORME GEN ES EL MAS GRANDE CONOCIDO.

EL GEN DE LA DMD ES ESTRUCTURALMENTE COMPLEJO CON 79 AXONES Y 7 PROMOTORES ESPECIFICOS DE TEJIDO EL MUSCULO ES EL LUGAR PRIMARIO DE LA PATOLOGIA . EL COMPLEJO DISTROFINA GLUCANO QUE NORMALMENTE SE ENCUENTRA EN EL SARCOLEMA DE LAS CELULAS MUSCULARES AYUNA A LA ESTABILIDAD CELULAR DURANTE EL EJERCICIO EXTREMO DE CONTRACCION Y RELAJACION . LA DISTROFINA MOLECULA PROTEICA GRANDE HACE LAS VECES DE PUENTE ENTRE EL CITOPLASMA INTRACELULAR CON LA MATRIX EXTRACELULAR .

LA DISTROFINA ES UN POLIPEPTIDO ESCENCIAL PARA MANTENER LA ESTRUCTURA MECANICA DE LA FIBRA MUSCULAR. ES UNA PROTEINA CITOPLASMATICA QUE DEBE ESTAR PRESENTA EN LAS CELULAS MUSCULARES POSEE UNA FUNCION ESTRUCTURAL CONSTITUYENDO UNA UNION ELASTICA ENTRE LAS FIBRAS DE ACTINA DEL CITOESQUELETOAL SARCOLEMA Y LA MATRIZ CELULAR QUE PERMITE DISIPAR LA FUERZA DE CONTRACCION EVITANDO EL DAO AL SARCOLEMA AL NO CODIFICARSE ESTE PROETINA LAS CELULAS MUSCULARES SON DESTRUIDAS Y REMPLAZADAS POR TEJIDO ADIPOSO Y TEJIDO CONECTIVO FIBROSO CON LA PERDIDA DE LA FUNCION MUSCULAR.

EL AISLAMIENTO DEL GEN CUYA MUTACION DETERMINA DMD CONTIENE 2 MILLONES DE NUCLEOTIDOS Y MAS DE 65 AXONES ,LO CUAL EXPLICA LA TAZA DE MUTACION TAN ALTA . EL CUADRO CLINICO SE PRESENTA CON INVALIDEZ DE LAS EXTREMIDADES INFERIORES POSTERIORMENTE PROGRESA A LA CINTURA ESCAPULAR ,LOS PACIENTES FALLECEN A LOS 20 AOS POR INFECCIONES RESPIRATORIAS E INSUFICIENCIA CARDIACA.EL DISGNOSTICO SE HACE CON DETERMINACION DE( CPK )CREATINA FOSFOCINASA ELEVADA Y POR REACCION EN CADENA DE LA POLIMERESA MULTIPLE PARA AMPLIFICAR VARIAS DE REGIONES DEL GEN ANORMAL DONDE SE DETECTAN BANDAS ABERRANTES .

LA OSTEOGENESIS IMPERFECTA DEFECTOS DEL COLAGENO TIPO I PREDISPONE AL PACIENTE A PRESENTAR FRACTURAS OSEAS , DEFORMIDADES ESQUELETICAS . LA DIFERENTE PRESENTACION DEL CUADRO CLINICO PUEDE EXPLICARSE POR LA HETEROGENEIDAD DEL LOCUS ,LOS FENOTIPOS VARIAN SEGN LA CEDENA DE PROCOLAGENO TIPO I AFECTADA Y DE ACUERO CON LA LOCALIZACION DE DE LA MUTACION EN EL LOCUS LA INCIDENCIA ES DE 1X10,000 NACIMIENTOS . EL COLAGENO TIPO I ES LA MAYOR PROTEINA ESTRUCTURAL DEL HUESO QUE ESTA CODIFICADA EN EL CROMOSOMA 7 ESTAS PROTEINAS A MENUDO SUFREN MUTACIONES POR LO QUE SE REDUCE EL NUMERO DE FIBRILLAS Y MUCHAS SON DEFECTUOSAS ESTO PRODUCE UN DESCENSO EN LA MINERALIZACION DEL TEJIDO OSEO.

SE HAN DESCRITO 200 MUTACIONES QUE AFECTAN LA SINTESIS DEL COLAGENO TIPO I EN PACIENTES CON OSTEOGENESIS IMPERFECTA . HASTA EL MOMENTO EL TRATAMIENTO DE LA OSTEROGENESIS IMPERFECTA SE LIMITADO A MEDIDAS GENERALES MEDICAS Y QUIRURGICAS ULTIMAMENTE SE HA DESCUBIERTO LOS BIFOSFONATOS LOS CUALES INCREMENTAN LA DENSIDAD OSEA Y EL CONTENIDO MINERAL DEL HUESO Y ESTA AUN EN ESTUDIO SI PODRIAN EVITAR LAS MULTIPLES FRACTURAS DE ESTOS PACIENTES .

LA MOLECULA DE HEMOGLOBINA ENCARGADA DEL TRASNPORTE DEL OXIGENO ESTA FORMADA POR UN GRUPO PROSTETICO HEM Y UN GRUPO PROTEICO LA GLOBINA Y ESTA FORMADA POR 2 CADENAS ALFA Y 2 CADENAS BETA . LOS 4 GENES ALFA SE ENCUENTRAN EN ELCROMOSOMA 16 p13.3-pter,LOS 5 , GENES GLOBINICOS BETA SE ENCUENTRAN EN EL CROMOSOMA 11. LA REGULACION DE LOS GENES GLOBINICOS SE ENCUENTRAN BAJO UNA REGION CONTROLADORA LOS CUALES COMPITEN EN DIFERENTES ESTADIOS DEL DESARROLLO EN TODOS LOS GENES GLOBINICOS HAY 3 EXONES QUE CODIFICAN PARA LOS AMINOACIDOS.

LOS GENES GLOBINICOS PRESENTAN 2 INTRONES ESTOS SON REMOVIDOS DURANTE EL EMPALME PARA QUE LA TRANSCRIPCION SEA NORMAL y DEBE CONSERVARSE LA REGION PROMOTORA PARA QUE LA SECUENCIA DE EXONES SEA CORRECTA ALTERACIONES DE LA HEMOGLOBINA.-LA PRIMERA FUE IDENTIFICADA A PRINCIPIOS DEL SIGLO XX,PERO FUE EN 1959 CUANDO SE DEMOSTRO QUE EN LA CADENA BETA SE SUSTITUIA LA VALINA POR EL ACIDO GLUTAMICO EN LA POSICION 6 QUE DAN LA FORMA EN HOZ AL ERITROCITO CELULA FALCIFORME OACIONANDO ANEMIA HEMOLITICA POR LA ESTRUCTURA QUE ADOPTA EL ERITROCITO .

LAS TALASEMIAS SON ENFERMEDADES TRASMITIDAS POR HERENCIA RECESIVA QUE CONDICIONA ANEMIA HEMOLITICA A CONSECUENCIA DE UNDEFECTO EN LA SINTESIS DE LAS CADENAS GLOBINICAS A NIVEL DE TRANSCRIPCION DE LA PROTEINA ORIGINANDO LA TALASEMIA ALFA Y BETA . AMBOS CASOS CAUSADOS POR DELECION DE GRANDES SEGMENTOS DE DNA . EL CUADRO CLINICO CONDICIONA ANEMIA POR ERITROPOYESIS INEFECTIVA Y TAMBIEN POR UN COMPONENTE HEMOLITICO POR ESTRS OXIDATIVO

EL TAMIZ GENETICO CONSISTE EN LA BUSQUEDA DE INDIVIDUOS Y FAMILIAS EN RIESGO. HAY CUATRO TIPOS DE TAMIZ GENETICO: EL TAMIZ NEONATAL.-PERMITE IDENTIFICAR AL NACIMIENTO A NIOS ENFERMOS CON EN PROPOSITO DE DAR TRATAMIENTO OPORTUNO Y ASI PREVENIR EL RETARDO MENTAL Y FISICO .TAMIZ DE PORTADORES .PERMITE IDENTIFICAR A PORTADORES HETEROCIGOTOS PARA ASESORARLOS ANTES DE LA PROCREACION .

EL TAMIZ PRENATAL.-PERMITE IDENTIFICAR DESORDENES GENETICOS GRAVES EN EL FETO Y DECIDIR LA INTERRUPCION DEL EMBARAZO . TAMIZ EN EL ADULTO.-CONOCER ENFERMEDADES QUE SE PRESENTRAN EN DURANTER ESA ETAPA COMO LAS HIPERLIPIDEMIAS . EL TRATAMIENTO DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO ESTAN DIRIGIDOS A : REDUCIR LA CONCENTRACION DE LOS METABOLITOS ACUMULADOS ANTES DEL BLOQUEO . SUMINISTRAR CONCENTRACIONES ADECUADAS DE LOS METABOLITOS POSTERIORES AL BLOQUEO .

COMO AMPLIFICAR LA ACTIVIDAD DE LA ENZIMA O REMPLAZAR LA PROTEINA MUTADA COMO LA ADMINISTRACION DE GLOBULINA ANTIHEMOFILICA EN LA HEMOFILIA . OTROS RECURSOS TERAPEUTICOS INCLUYEN TRANSPLANTE DE ORGANOS INTERVENCIONES QUIRURGICAS EVITAR LA EXPOSICION A DROGAS . LA TERAPIA GENICA DE CELULAS SOMATICAS QUE CONSISTE EN CLONAR GENES USANDO DIFERENTES TECNICAS PARA INTRODUCIRLOS A LAS CELULAS

A).-INMUNODEFICIENCIAS. B).-.TALASEMIA Y ANEMIA DE CELULAS FALCIFORMES. C).-ENFERMEDADES POR ATESORAMIENTO. D).-DEFICIENCIA DE ENZIMAS Y DE PROTEINAS HEPATICAS . AUNQUE LO MAS IMPORTANTE EN LAS ENFERMEDADES GENETICAS SON LAS MEDIDAS PREVENTIVAS COMO TAMIZ GENICO, ASESORAMIENTO GENETICO ,Y EL DIAGNOSTICO PRE-NATAL .