INFORME CIENTFICO SOBRE LA COMUNICACIN MATERNO-FILIAL EN EL EMBARAZO

CLULAS MADRE Y VNCULO DE APEGO EN EL CEREBRO DE LA MUJER

Natalia Lpez Moratalla Catedrtica de Bioqumica y Biologa Molecular Enrique Sueiro Villafranca Doctor en Comunicacin Biomdica

Madrid, 3 de junio de 2008

Clulas madre y vnculo de apego en el cerebro de la mujer

ndice Introduccin .................................................................................................................................... 2 I. CLULAS MADRE Y DESARROLLO DEL EMBRIN. RELACIONES FETO-MATERNAS ......... 3
1. Clulas madre totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales, progenitoras y diferenciadas. ............ 3 2. Las clulas crean asimetras porque necesitan cambio continuo para mantener vivo el organismo y no caer en el equilibrio letal............................................................................................................................ 3 3. En Nature (2) se dice que guardamos memoria de nuestro primer da de vida. Qu datos muestra hoy la ciencia? .......................................................................................................................................... 4 4. Desde su primer da el embrin y la madre se envan seales. Cmo se desarrolla ese dilogo molecular? ................................................................................................................................................ 5 5. Cmo es el proceso biolgico natural por el que las defensas de la madre contra lo extrao se desactivan a peticin del embrin?............................................................................................................ 5 6. Mientras anida (2 semana), el embrin se estructura en 2 capas y genera nuevas clulas madre (5). .. 6 7. Hay constancia de que 16 das despus de la fecundacin comienzan a formarse los vasos, la sangre, las clulas neuronales... Qu ocurre en el corazn, el hgado y el pncreas del embrin?....................... 7 8. Formacin del sistema nervioso (6). ...................................................................................................... 7 9. Formacin del sistema circulatorio (7). .................................................................................................. 7 10. Microquimerismo: la madre guarda memoria de cada embarazo como clulas madre fetales. ............. 9

Referencias................................................................................................................................... 10 Informacin complementaria para especialistas............................................................................ 11

II. NEUROBIOLOGA DEL VNCULO AFECTIVO-EMOCIONAL EN LA MUJER GESTANTE ...... 12

1. 2. 3. 4. Los vnculos que ligan a los progenitores con sus cras, condicin de supervivencia de las especies. . 12 Caractersticas del cerebro materno. ................................................................................................... 13 El proceso biolgico natural del embarazo reduce el estrs en la mujer............................................... 14 Plasticidad funcional del cerebro materno. .......................................................................................... 15 Al ver la fotografa del hijo (2) .............................................................................................................. 15 Al or el llanto o la risa del hijo (3) ........................................................................................................ 15 Al ver en vdeo al hijo en una situacin positiva y otra negativa (4) ...................................................... 15 5. Plasticidad estructural del cerebro materno. ........................................................................................ 16

Referencias................................................................................................................................... 17 Informacin complementaria para especialistas............................................................................ 18

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Introduccin Lo que la Fsica fue al siglo XX ser la Biologa al XXI, segn pronostica The Economist. An queda casi toda la centuria por delante, pero los 8 primeros aos confirman inicialmente esta hiptesis. Es ms, los meses transcurridos en 2008 parecen ahondar en esta tendencia. Como podr observarse en la bibliografa de este informe, es abundante la publicacin de artculos cientficos que permiten conocer mejor el proceso biolgico natural de la vida humana. Entre los campos ms estudiados figuran, por un parte, las clulas madre y, por otra, el llamado vnculo de apego en el cerebro de la mujer gestante. En un intento de sntesis, este informe integra los ltimos datos conocidos sobre la comunicacin materno-filial en el embarazo. Para ello se analizan los artculos publicados en las revistas cientficas de mayor impacto, como Nature, Science, Cell, PNAS o TRENDS in Neurosciences. Se constata, no slo un incremento exponencial en la cantidad de investigaciones, sino cambios sustanciales en mbitos como la Embriologa y la Neuroimagen. Por ejemplo, los paradigmas de la Embriologa se han revolucionado al conocerse la asimetra del cigoto y la consecuente creacin de un plano de divisin celular que organiza el embrin bicelular, segn ejes que darn lugar a la forma corporal. As puede observarse en las imgenes del embrin de 5 das (blastocisto). Parejo a este avance en el conocimiento cientfico, crece el inters de la ciudadana por formarse una opinin con base en los ltimos datos conocidos. No hay ms que echar un vistazo a la prensa diaria y a los medios de informacin general para certificar este fenmeno. Responder a esta demanda social exige habilidades de comunicacin que permitan simplificar lo complejo de manera adecuada. El reto de la divulgacin ha llevado a un equipo de especialistas de la Universidad de Navarra a elaborar el Informe cientfico sobre la comunicacin materno-filial en el embarazo: clulas madre y vnculo de apego en el cerebro de la mujer. Es resultado del trabajo de expertos en Biologa Molecular, Neurobiologa, Neuroimagen, Psiquiatra, Sociologa y Comunicacin. La direccin ha corrido a cargo de Natalia Lpez Moratalla, catedrtica de Bioqumica y Biologa Molecular, y Enrique Sueiro Villafranca, doctor en Comunicacin Biomdica, con la colaboracin de Alejandro Navas Garca, profesor de Sociologa; Pilar Lpez Garca, psiquiatra y especialista en Neuroimagen; Adrin Cano, doctor en Psiquiatra y Psicologa; Iranzu Gonzlez de la Tajada, doctora en Biologa; Ignacio Tosar Bacarizo, bilogo e ilustrador; y Natalia Horstmann Largacha, periodista. Tambin ha colaborado Jos Manuel Gimnez-Amaya, catedrtico de Anatoma y Embriologa de la Universidad Autnoma de Madrid.

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I. Clulas madre y desarrollo del embrin. Relaciones feto-maternas

I. CLULAS MADRE Y DESARROLLO DEL EMBRIN. RELACIONES FETO-MATERNAS 1. Clulas madre totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales, progenitoras y diferenciadas. La construccin del organismo es un proceso dinmico de a) formacin de los diversos tipos de clulas madre, b) organizacin en estructuras espaciales, c) maduracin y d) almacenamiento. Este proceso se ordena jerrquicamente en el espacio y el tiempo. Producto de la fecundacin de los gametos (vulo y espermatozoide), la clula madre totipotencial es capaz de generar el organismo completo. Para ello crea clulas pluripotenciales, a su vez capaces de madurar hacia diversas clulas madre multipotenciales, stas a otras progenitoras y, finalmente, a las diferenciadas de un tejido concreto. Desde la etapa embrionaria-fetal, algunas clulas madre se almacenan en localizaciones precisas (nicho): son las denominadas clulas madre de adulto, las que permanecen el resto de la vida. La trayectoria vital de un individuo consiste en la expresin selectiva y ordenada de los genes, que permite la aparicin de clulas diferentes. Las clulas se agrupan espacialmente en las estructuras propias de cada rgano, tejido o sistema. El proceso de formacin de todo rgano tiene su calendario natural de inicio y trmino. Permanecer vivo exige un continuo intercambio con el medio natural, que vara con el tiempo. Este movimiento aleja al ser vivo de un equilibrio mortal: sin intercambio de materia y energa no hay vida. Durante el desarrollo embrionario ese medio natural es la madre. Tras el nacimiento, ese medio natural es externo. Para cada parte del organismo y de cada clula, el medio es el resto del cuerpo o del rgano del que forma parte. Vivir es crecer, desarrollarse, madurar, renovar las clulas, regenerar los rganos y envejecer. El constante cambio de las clulas madre garantiza la vida. En todas las etapas del desarrollo es imprescindible que las clulas madre reciban una seal, generada en una etapa anterior. Esa seal externa puede enviarse desde otra clula o proceder de un contacto clula-clula. En ambos casos hay una interaccin de una molcula con un receptor de la membrana. La clula procesa la seal a travs de interacciones moleculares y reacciones qumicas ordenadas que originan la denominada va de sealizacin. Para recibir e interpretar adecuadamente esa seal, la clula debe encontrarse en el estado que le corresponde (pluripotencial, multipotencial, progenitora o diferenciada) y, adems, situarse en su nicho propio (1). Para entender mejor el desarrollo embrionario resulta clave conocer cmo las clulas madre interpretan las seales y cules son sus nichos propios en todas sus etapas de maduracin y almacenamiento. 2. Las clulas crean asimetras porque necesitan cambio continuo para mantener vivo el organismo y no caer en el equilibrio letal. Hoy se sabe que la dinmica temporal de la vida consiste en una continua creacin de asimetras. Si todos los componentes del sistema -las clulas- se mantuvieran iguales y uniformemente distribuidos, no formaran un ser vivo, sino un conjunto de clulas sin unidad vital. La distribucin asimtrica de las clulas segn los ejes cabeza-cola, dorso-ventral y derechaizquierda da lugar a la forma corporal. Todas las clulas madre y muchas de las maduras se dividen con ritmo propio. Buena parte de las divisiones son simtricas y, por tanto, slo se da una proliferacin (multiplicacin de las mismas

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I. Clulas madre y desarrollo del embrin. Relaciones feto-maternas

clulas). Sin embargo, en determinadas circunstancias una clula madre sufre divisiones asimtricas que generan dos clulas desiguales: una es idntica a la original, y por ello mantiene la poblacin; y otra se diferencia a un estado ms maduro. 3. En Nature (2) se dice que guardamos memoria de nuestro primer da de vida. Qu datos muestra hoy la ciencia? Da 1: la primera clula, el cigoto constituido en la fecundacin, es asimtrica, con una distribucin bipolar de sus componentes. De la primera divisin resultan 2 clulas desiguales, que constituyen el embrin en estado bicelular y que seguirn caminos distintos en el desarrollo. Afirmar que guardamos memoria de nuestro primer da de vida (2) se refiere al hecho de que esta primera divisin determina ya el eje dorso-ventral del cuerpo. El eje cabeza-cola, perpendicular al dorsoventral, queda establecido en ese momento, a falta de determinar qu polo ser rostral (de rostro) y cul caudal (de cola). Esto sucede en la 2 semana y as se fija tambin el eje derechaizquierda. La fecundacin aumenta la polarizacin propia del vulo. Cuando madura es una clula con cierta asimetra, con un polo animal y otro vegetal. Al inicio de la fecundacin el espermatozoide penetra por una zona intermedia entre los polos del vulo. En ese punto de entrada se liberan iones calcio que se distribuyen por el vulo, como una onda expansiva, y crean una especie de estela de distinta gradacin en la concentracin de calcio. Esta distribucin desigual de calcio desde el espermatozoide hacia el resto del vulo determina que el cigoto sea totalmente asimtrico y, tras la primea divisin, se convierta en embrin bicelular. El cigoto es totipotencial: capaz de generar un organismo completo. Las 2 nuevas clulas tienen diferente concentracin de calcio, molcula que regula la informacin gentica y la velocidad de multiplicacin celular.
Da 1: la primera divisin celular determina el eje dorso-ventral, primer indicio de la forma corporal del feto Rostral Polo Vegetal
Entrada del espermatozoide

Polo Vegetal

Derecha

Ventral Ventral Dorsal Izquierda Polo Animal Polo Animal Caudal

Dorsal

Da 2: la clula ms rica en calcio se divide antes y genera el embrin tricelular. Las clulas ricas en calcio son pluripotenciales, capaces de producir todos los tipos celulares en la medida en que forman parte del embrin. Esta capacidad procede de los genes especficos de la pluripotencialidad (3), que se activan por el calcio y ordenan a la clula mantenerse indiferenciada, sin definir an en qu direccin madurar. Por el contrario, las procedentes de la clula pobre en calcio comienzan a madurar por la accin propia de los genes especficos del tejido trofoblstico. El trofoblasto es una especie de recubrimiento o envoltorio del embrin. Da 3: el embrin consta de 8 clulas: 4 pluripotentes y 4 que han comenzado su maduracin.

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Da 4: empieza a formarse en el embrin una cavidad que desplaza hacia un extremo las clulas pluripotentes que forman la masa celular interna (MCI). Da 5: el embrin, ahora llamado blastocisto, se ha desarrollado gracias al dilogo molecular durante su recorrido por las Trompas de Falopio en direccin al tero. El blastocisto se compone de clulas madre embrionarias pluripotenciales (ES) y clulas madre del trofoblasto (TS). Las ES forman la masa celular interna y de ellas derivan los ms de 200 tipos de clulas maduras del cuerpo humano. Las TS maduran y se convierten en tejido extraembrionario. Los paradigmas de la Embriologa se han revolucionado al conocerse la asimetra del cigoto y la consecuente creacin de un plano de divisin celular que organiza el embrin bicelular, segn ejes corporales. 4. Desde su primer da el embrin y la madre se envan seales. Cmo se desarrolla ese dilogo molecular? En este proceso el embrin enva seales (molculas de interleuquina IL-1) que reciben los receptores especficos de las Trompas. Como repuesta, las Trompas producen varias sustancias: a) Los llamados factores de crecimiento (CSF-1, LIF), que permiten el desarrollo embrionario. Concretamente el factor LIF, por tener receptores en las clulas del trofoblasto (la envoltura) del embrin, hace posible que sus clulas formen parte del sistema inmune en esta etapa de gestacin. Es decir, el trofoblasto empieza a actuar como la piel del embrin. b) Unas molculas de superficie, complementarias de las de la piel del embrin, que indican el recorrido que debe seguir el embrin por las Trompas y el lugar donde debe detenerse para anidar. c) Los conocidos como factores de supervivencia (inhibidores de la apoptosis o muerte celular programada), que inyectan la vitalidad que el embrin necesita porque, durante los 5 primeros das, no dispone de ms energa que la guardada en el vulo. Tras este primer dilogo molecular, hay 3 momentos de especial intensidad en la comunicacin materno-filial por el contacto directo, que ya no es de clulas, sino de tejidos: Das 67: el blastocisto se introduce en el epitelio uterino (superficie interna del tero), donde inicia la anidacin. Por tanto, se produce un contacto fsico directo entre tejidos. Das 79: en su penetracin en una segunda capa del tero (el endometrio), el embrin libera sangre de vasos capilares de la madre para recibir la energa necesaria mientras no disponga de sangre propia. La autonoma de disponer de sistema circulatorio propio se alcanza en la 3 semana. Da 15: a partir de ese da se organiza el sistema circulatorio, gracias al flujo de sangre materna que llega a travs de la placenta. 5. Cmo es el proceso biolgico natural por el que las defensas de la madre contra lo extrao se desactivan a peticin del embrin? En una etapa posterior se establece un dilogo molecular que convierte al sistema inmunolgico materno en tolerante hacia el embrin (4). La tolerancia inmunolgica se activa a peticin del embrin, a travs de una red de sustancias que liberan y actan localmente y silencian todas las clulas maternas que generaran el natural rechazo hacia lo extrao: las clulas denominadas asesinas naturales (NK o natural killers); los linfocitos T, txicos para las clulas extraas; y los

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linfocitos B, que producen los anticuerpos de rechazo. Aunque el embrin, 50% materno y 50% paterno, resulta extrao a la madre, la atmsfera de tolerancia inmunolgica creada en el dilogo molecular hace que la madre perciba al embrin como algo no propio y, sin embargo, sin seales de peligro que activaran las defensas. A peticin del embrin, la induccin de tolerancia inmunolgica en la madre hace de la gestacin una simbiosis de 2 vidas: el embrin no es una parte de la madre ni tampoco un injerto, que sera rechazado de forma natural por ser algo extrao que conlleva peligro. 6. Mientras anida (2 semana), el embrin se estructura en 2 capas y genera nuevas clulas madre (5). En el Da 8 las clulas madre embrionarias que forman la masa interna celular del blastocisto se transforman en una capa (epiblasto) que ser el dorso del embrin. El epiblasto se compone de clulas madre pluripotenciales en un estado ms diferenciado que las embrionarias (ES*). En el epiblasto ya est definido el eje rostral-caudal (rostro-cola). Las clulas que limitan esa masa interna celular forman la 2 capa (hipoblasto) y son las clulas madre del hipoblasto (XEN), progenitoras de estructuras extraembrionarias, como el saco vitelino (Da 10).
Da 6: el embrin se estructura en 2 capas mientras anida y genera nuevas clulas madre Das 6-7 Endometrio uterino Dorsal Epitelio Trofoblasto Da 8

Cavidad amnitica

Ventral

Clulas madre embrionarias (ES)

Clulas madre del Hipoblasto (XEN)

Clulas madre del Epiblasto (ES*)

Da 15: concluye la evolucin del embrin de 2 a 3 capas. El embrin alcanza el estado de 3 capas y pasa a denominarse gstrula. Es el proceso conocido como gastrulacin: masivo movimiento de clulas que comienza cuando las situadas en la regin caudal del epiblasto se desligan y descienden hacia el hipoblasto a travs de una estructura provisional conocida como lnea o estra primitiva. Las clulas que no pasan por la estra constituyen una de las 3 capas del embrin, el ectodermo. Otra capa, llamada endodermo, se forma con las clulas que descienden por la estra primitiva y quedan en el fondo. Entre una capa y otra se ubican las clulas restantes y constituyen el mesodermo.

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Da 15: concluye la evolucin del embrin de 2 a 3 capas a travs de una estructura provisional, la lnea primitiva Cavidad amnitica Rostral Lnea primitiva Rostral Saco vitelino Da 15

Hipoblasto

Epiblasto

Ectodermo

Mesodermo

Endodermo

Esta estructura de 3 capas ordena el desarrollo completo del organismo. Como consecuencia de los mencionados movimientos que las desplazan, las clulas se ubican en reas especficas de las diferentes capas. Su localizacin les permite interaccionar con las otras clulas que siguieron diferente trayectoria. Estos contactos provocan transformaciones que las convierten en clulas madre precursoras de todos los rganos, tejidos y sistemas del cuerpo. Este proceso se conoce como induccin embrionaria. Salvo excepciones, las clulas madre de las 3 capas son multipotentes. La multipotencialidad es la capacidad de una clula madre de diferenciarse a las clulas de rganos o tejidos, pero slo los correspondientes a una capa. 7. Hay constancia de que 16 das despus de la fecundacin comienzan a formarse los vasos, la sangre, las clulas neuronales... Qu ocurre en el corazn, el hgado y el pncreas del embrin? Da 16: creadas las 3 capas, las clulas madre de cada una de ellas comienzan a especializarse para generar los rganos, segn su ubicacin. Algunas se mueven de nuevo e inducen ms cambios en la direccin ya iniciada. 8. Formacin del sistema nervioso (6). Da 16: la capa ms dorsal del embrin, el ectodermo, forma un pliegue (placa neural) que crece hacia los extremos caudal y rostral. El extremo rostral se denomina cresta. Da 22: comienza a cerrarse ese pliegue y da lugar al tubo neural, que es un esbozo del sistema nervioso (cerebro y mdula espinal). Las clulas madre de la cresta neural, llamadas neuroepiteliales, se desprenden y se diferencian segn el sitio al que hayan migrado. Las de la regin ms anterior o rostral son las clulas madre neurales (NSCs) y constituyen la base celular, tanto para el desarrollo del cerebro como para la neurognesis en la vida adulta. Las NSCs mantienen la capacidad de autorregenerarse y diferenciarse en neuronas y en las otras clulas cerebrales (astrocitos y oligodendrocitos). Las NSCs se guardan desde el desarrollo embrionario en diversos nichos del cerebro que permanecen en la vida adulta. 9. Formacin del sistema circulatorio (7). Das 15-17: la sangre y los vasos comienzan a formarse. Das 16-21: aparece el esbozo cardiaco (corazn) como centro motor de la circulacin sangunea.

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Da 18: se desarrolla el corazn cuyas clulas (cardiomiocitos) proceden de las clulas madre llamadas progenitor cardiaco, que se estructuran en las miofibrillas del msculo cardiaco. Da 20: se inaugura la circulacin sangunea propia del embrin. Las clulas precursoras de la sangre y los vasos surgen de un mismo tipo de clulas madre del mesodermo (hemangioblastos), que se agrupan y forman islotes sanguneos en el saco vitelino. Esta agrupacin celular se organiza en 2 capas concntricas. Las clulas de la capa exterior (angioblastos) se transforman en la pared de los vasos capilares. Las de la capa interior (hemocitoblastos) son precursoras de las clulas sanguneas (8). Se inicia as una primera circulacin. La sangre en un tejido vivo en continuo proceso de renovacin durante toda la vida (hematopoyesis). Con el desarrollo embrionario, la hematopoyesis se traslada del saco vitelino: primero, al hgado fetal y, finalmente, se establece en el bazo y la mdula sea. Todas las clulas sanguneas proceden de las clulas madre hematopoyticas (HSC), que son multipotentes. Das 20-21: comienza una circulacin ordenada. Da 21: se produce el primer latido. En ese momento, el esbozo cardiaco se sita en la zona anterior de la cabeza y comienza a descender hacia el trax en el da 28. En el camino induce a un rea del endodermo a convertirse en hgado que, slo inicialmente, desempea una funcin hematopoytica y colabora, de forma provisional, en el sistema circulatorio. El inters de producir islotes pancreticos, que suministren insulina a enfermos de diabetes, ha llevado a realizar numerosos estudios sobre las seales que regulan la construccin del pncreas durante el desarrollo embrionario. El pncreas deriva de la regin anterior del endodermo intestinal cercano a la regin en la que se origina el hgado. Sin embargo, su formacin se retrasa hasta la aparicin de las seales moleculares correspondientes (cido retinoico entre otras), que hacen aparecer la protena reguladora (Pdx1) imprescindible para que el proceso avance. Ms tarde aparece la protena Ngn3 en el epitelio del pncreas y posibilita el desarrollo de los progenitores de las clulas productoras de las hormonas insulina y glucagn (9).
Da 16: las clulas madre de cada una las 3 capas se especializan para generar los rganos segn su ubicacin Das 16-22 Sistema nervioso Das 16-21 Sistema circulatorio A partir del da 28 Induccin heptica

Ectodermo

Caudal Rostral Esbozo del corazn: clulas madre cardiacas

Caudal

Rostral Esbozo del corazn

Caudal Hgado fetal: clulas madre hematopoyticas (HSC)

Rostral Clulas madre neurales Tubo neural

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10. Microquimerismo: la madre guarda memoria de cada embarazo como clulas madre fetales. Un novedoso campo de investigacin pone de manifiesto el microquimerismo maternal: los rganos de la madre contienen clulas procedentes del feto que ha gestado. Por ser la gestacin una simbiosis de 2 vidas, algunas clulas madre de la sangre del feto y su placenta, que son pluripotenciales, pasan a la circulacin materna. Se almacenan en nichos, especialmente en la mdula sea, y se dispersan en los rganos de la madre: piel, tiroides, hgado, rin, glndula adrenal, pulmn, etc. (10). Estas clulas del feto se denominan progenitores celulares asociadas al embarazo (PAPC) y estn presentes en la sangre materna en una proporcin de 2 a 6 clulas por mililitro. Por su origen fetal, las clulas PAPC tienen una gran capacidad de autorrenovacin y colaboran con las clulas madre adultas en la funcin regenerativa del cuerpo de la mujer (11). Hoy existen datos de la participacin de esas clulas, por ejemplo, en la reparacin del corazn de madres que padecan cardiopatas. Hay constancia del microquimerismo fetal al hallar la presencia de clulas de feto varn convertidas en cardiomiocitos de la madre. Tcnicamente, es fcil detectar este fenmeno al identificar el cromosoma Y (exclusivo del varn).

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Referencias
1. Morrison S.J., Spradling A.C. (2008), Stem Cells and Niches: Mechanisms That Promote Stem Cell Maintenance throughout Life. Cell 132, 598611. 2. Pearson H. (2002), Your destiny from day one. Nature 418, 14-15. 3. Ying Q-L., Wray J., Nichols J., Batlle-Morera L., Doble B., Woodgett J., Cohen P., Smith A. (2008), The ground state of embryonic stem cell self-renewal, Nature 453, 519-524; Kim J., Chu J., Shen X., Wang J., Orkin S.H. (2008), An Extended Transcriptional Network for Pluripotency of Embryonic Stem Cells. Cell 132, 10491061. 4. Huppertz B. (2007), The fetomaternal interface: setting the stage for potential immune interactions. Semin. Immunopathol 29, 8394; Laskarin G., Kammerer U., Rukavina D., Thomson A.W., Fernandez N., Blois S.M. (2007), Antigen-Presenting Cells and Materno-Fetal Tolerance: An Emerging Role for Dendritic Cells. Am J Reprod Immunol 58, 255267. 5. Murry Ch.E., Keller G. (2008), Differentiation of Embryonic Stem Cells to Clinically Relevant Populations: Lessons from Embryonic Development. Cell 132, 661680; Rossant J. (2008), Stem Cells and Early Lineage development. Cell 132, 527-531. 6. Shin S., Sun Y., Liu Y., Khaner H., Svant S., Cai J., Xu Q.X., Davidson B.P., Stice S.L., Smith A.K., et al. (2007), Whole genome analysis of human neural stem cells derived from embryonic stem cells and stem and progenitor cells isolated from fetal tissue. Stem Cells 25, 12981306; Mizutani K., Yoon K., Dang L., Tokunaga A., Gaiano N. (2007), Differential Notch signalling distinguishes neural stem cells from intermediate progenitors. Nature, 449, 351-355. 7. Yang L., Soonpaa M.H., Adler E.D., Roepke T.K., Kattman S.J., Kennedy M., Henckaerts E., Bonham K., Abbott G.W., Linden R.M., Field L.J., Keller G.M. (2008), Human cardiovascular progenitor cells develop from a KDR1 embryonic-stem-cell-derived population. Nature 453, 524528; Sean M., Kenneth W., Chien R., Mummery Ch. (2008), Origins and Fates of Cardiovascular Progenitor Cells. Cell 132, 537-543; Forouhar A.S., Liebling M., Hickerson A., NasiraeiMoghaddam A. (2006), The Embryonic Vertebrate Heart Tube Is a Dynamic Suction Pump. Science 12, 753-751. 8. Orkin S.H., Zon L.I. ( 2008), Hematopoiesis: An Evolving Paradigm for Stem Cell. Biology. Cell 132, 631644; Tsai H-J., Hove J.R., Fraser S.E., Dickinson M.E., Gharib M. Kieusseian A., Cumano A. (2008), Are Hematopoietic Stem Cells Generated in the Placenta?. Cell Stem Cell, 2, 197-198; Zon L.I. (2008), Intrinsic and extrinsic control of haematopoietic stem-cell self-renewal. Nature 453, 306313. 9. Murtaugh, L.C. (2007), Pancreas and beta-cell development: from the actual to the possible. Development 134, 427438; Spence J.R., Wells J.M. (2007), Translational embryology: Using embryonic principles to generate pancreatic endocrine cells from embryonic item cells. Dev. Dyn. 236, 32183227. 10. Bianchi DW. (2007), Fetomaternal cell trafficking: a story that begins with prenatal diagnosis and may end with stem cell therapy. J Pediatr Surg 42, 1218. 11. Bayes-Genis A., Bellosillo B., de La Calle O., Salido M., Roura S., et al (2005), Identification of Male Cardiomyocytes of Extracardiac Origin in the Hearts of Women with Male Progeny: Male Fetal Cell Microchimerism of the Heart. J Heart Lung Transplant, 24, 21792183; Huu S.N., Oster M., Uzan S., Chareyre F., Aractingi S., Khosrotehrani K. (2007), Maternal neoangiogenesis during pregnancy partly derives from fetal endothelial progenitor cells. PNAS 104, 18711876.

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I. Clulas madre y desarrollo del embrin. Relaciones feto-maternas

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Informacin complementaria para especialistas. Algunas caractersticas de la maduracin de las clulas madre (notas 3, 5-7). (3) Q-L. Ying et al. Nature, 2008. ES-cell self-renewal is generally considered to be dependent on multifactorial stimulation of dedicated transcriptional circuitries, pre-eminent among which is the activation of STAT3 by cytokines. However, extrinsic stimuli are dispensable for the derivation, propagation and pluripotency of ES cells. Self-renewal is enabled by the elimination of differentiation-inducing signalling from mitogen-activated protein kinase. Additional inhibition of glycogen synthase kinase 3 consolidates biosynthetic capacity and suppresses residual differentiation. Complete bypass of cytokine signalling is confirmed by isolating ES cells genetically devoid of STAT3. These findings reveal that ES cells have an innate programme for self-replication that does not require extrinsic instruction. This property may account for their latent tumorigenicity. The delineation of minimal requirements for self-renewal now provides a defined platform for the precise description and dissection of the pluripotent state. (5) Murry Ch. and Keller G. Cell, 2008. The posterior region of the primitive streak expresses the marker Brachyury and the anterior region of the primitive streak that coexpresses both Brachyury and Foxa2. At the top of the embryo, epiblast cells entering the primitive streak The first step in the differentiation pathway is the development of a population of epiblast . When induced with Wnt, activin, BMP4, or serum, these cells will generate a primitive streak (PS)- like population . If these pathways are not activated, the epiblast population will differentiate into the ectoderm lineage. Ectoderm differentiation is blocked by BMP, Wnt, and activin signaling. Following PS induction, the posterior PS cells are specified to Flk-1+ mesoderm, whereas the anterior streak cells are fated to generate Foxa2+ definitive endoderm. The pathways specify Flk-1 mesoderm to the hematopoietic lineage and Foxa2+ definitive endoderm to either the hepatocyte or pancreatic lineals. (6) Mizutani K., et al. Nature 2007. During brain development, neurons and glia are generated from a germinal zone containing both neural stem cells (NSCs) and more limited intermediate neural progenitors (INPs). The Notch signalling pathway is known to maintain NSC character and to inhibit neurogenesis, although little is known about the role of Notch signalling in INPs. Here we show that both NSCs and INPs respond to Notch receptor activation, but that NSCs signal through the canonical Notch effector C-promoter binding factor 1 (CBF1), whereas INPs have attenuated CBF1 signalling. Furthermore, whereas knockdown of CBF1 promotes the conversion of NSCs to INPs, activation of CBF1 is insufficient to convert INPs back to NSCs. Furthermore, using in vivo transplantation we show that whereas NSCs generate neurons, astrocytes and oligodendrocytes at similar frequencies, INPs are predominantly neurogenic. (7) Yang L., et al. Nature 2008. The functional heart is comprised of distinct mesoderm-derived lineages including cardiomyocytes, endothelial cells and vascular smooth muscle cells. Studies in the mouse have provided evidence indicating that these three lineages develop from a common Flk-11, that represents one of the earliest stages in mesoderm specification to the cardiovascular lineages. During human cardiogenesis, after induction with combinations of activin A, bone morphogenetic protein 4 (BMP4), basic fibroblast growth factor (bFGF, also known as FGF2), vascular endothelial growth factor (VEGF, also known as VEGFA) and dickkopf homolog 1 (DKK1) in serum-free media, human embryonic stem cell -derived embryoid bodies generate a KDRlow/CKIT (CD117) neg population that displays cardiac, endothelial and vascular smooth muscle potential in vitro and, after transplantation, in vivo. Populations derived from the KDRlow/C-KITneg fraction give rise to colonies that contain all three lineages when plated in methylcellulose cultures. Together, these findings identify a human cardiovascular progenitor that defines one of the earliest stages of human cardiac development.

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II. NEUROBIOLOGA DEL VNCULO AFECTIVO-EMOCIONAL EN LA MUJER GESTANTE 1. Los vnculos que ligan a los progenitores con sus cras, condicin de supervivencia de las especies. En la conducta y los sentimientos humanos la inclinacin de la madre a cuidar y proteger a los hijos ocupa una posicin nica y privilegiada. Con el embarazo el cerebro de la mujer cambia, estructural y funcionalmente, al responder a las consignas bsicas que recibe del feto. Este vnculo se refuerza con el parto y la lactancia porque se potencian los circuitos neuronales ms fuertes de la naturaleza. El conocido como vnculo de apego afectivo y emocional forma parte del proceso biolgico natural. Con matices, tambin se genera un vnculo afectivo natural, tanto en los padres biolgicos como en los adoptivos; y, en general, en las personas tras un contacto ntimo y diario con un nio (1). Una caracterstica del cerebro humano es la plasticidad, es decir, su capacidad de moldearse como consecuencia de hbitos intelectuales, relaciones emocionales, actividades fsicas, etc. La plasticidad cerebral se mantiene a lo largo de toda la vida. Las experiencias modifican los dilogos entre las neuronas, refuerzan circuitos existentes y crean otros nuevos. As, la vida del individuo enriquece o atrofia su propio cerebro. Por la accin gentica y hormonal en el proceso embrionario se trazan las grandes autopistas de circuitos neuronales innatos. Las hormonas fabricadas por el cerebro propician conexiones entre zonas del sistema nervioso central que regulan el trfico de informacin externa e interna en los 2 primeros aos de vida. Despus, los cambios hormonales de la pubertad refuerzan conexiones y crean otras nuevas. Las hormonas producidas en la gestacin inducen un intenso proceso neurobiolgico natural que configura el que se puede llamar cerebro materno. Recientes estudios de neuroimagen funcional (2-4) revelan los circuitos cerebrales implicados en la respuesta de la mujer a estmulos visuales y auditivos procedentes del hijo. Estos datos muestran el correlato neurobiolgico del comportamiento materno inducido por el ya citado vnculo de apego. La investigacin neurocientfica actual sobre el vnculo de apego en la mujer gestante cobra especial importancia por 2 motivos: 1) permite aproximarse a los soportes neurales en la construccin plstica de la vida emocional y 2) ayuda a explorar las complejas relaciones entre el sistema lmbico, cuyo funcionamiento es requerido para las emociones, y su integracin en los procesos cognitivos especficamente humanos. Como desde un punto de vista neuropsicolgico la afectividad engloba la totalidad de la vida emocional, estas investigaciones abordan lo afectivo-emocional de una manera funcionalmente unitaria. Ofrece as una visin global de las alteraciones plsticas del sistema nervioso en la vida emocional de la mujer gestante. Es obvio que los afectos y sentimientos humanos no pueden medirse empricamente. Lo que la neuroimagen funcional registra son los procesos neuronales que acompaan a las emociones. Conocimiento y afecto van unidos. Lo cognitivo implica emocin y lo afectivo requiere cognicin. Estudios recientes (5) exponen que el complejo comportamiento cognitivo-emocional humano se basa en la integracin de reas del cerebro, aunque ninguna de ellas puede catalogarse como exclusivamente afectiva o como slo cognitiva. Las interacciones se producen en zonas con alta conectividad, gracias a una especie de nudos comunicantes que regulan el flujo de informacin entre diversas reas neurales. Uno de los centros neurlgicos para favorecer y activar la integracin cognitiva-emocional en el vnculo de apego es el complejo amigdalino, tambin

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conocido como la amgdala cerebral. Por tanto, esta estructura neural es clave en el procesamiento de las emociones y su asociacin a los procesos cognitivos y motivacionales (sistema lmbico). Ubicado en la posicin estratgica en los hemisferios cerebrales, grosso modo podra decirse que el sistema lmbico integra los impulsos vegetativos-viscerales con lo cognitivoconductual por va emocional. La integracin de conexiones tan variadas (cognitivas, afectivas y emocionales) se debe, en gran parte, a la estructuracin del cerebro humano en 3 capas concntricas. El ncleo central se denomina cerebro reptiliano por ser el mbito del control de funciones vegetativas, deseos e instintos inconscientes. La 2 capa (el sistema lmbico) rodea al ncleo central, se despliega en los hemisferios cerebrales y est cubierta por la amplia corteza cerebral. Esta ltima es la 3 capa, de mayor tamao y complejidad en la especie humana. Entre otras reas asociativas, la corteza cerebral contiene las cortezas orbitofrontal y cingular, que regulan el vnculo de apego. Las estructuras del sistema lmbico operan de forma rpida y automtica, sobre todo, cuando implican respuestas decisivas para la supervivencia de mamferos. Las hembras preadas emplean para el proceso de vinculacin maternal la va especfica de los sistemas de premiorecompensa del cerebro. Sin el vnculo de apego maternal muchas especies no subsistiran. 2. Caractersticas del cerebro materno. Da 15: implantado en el tero, el embrin se comunica con los tejidos de la madre. Comienzan los cambios hormonales en el cerebro y el resto del cuerpo de la mujer. 2-4 mes: la progesterona (hormona sexual femenina) aumenta entre 10 y 100 veces en el cerebro y reduce la respuesta emocional y fsica al estrs de la mujer. Este menor estrs favorece un mejor desarrollo del feto. Las seales que enva el feto estimulan la produccin de neurotransmisores cerebrales en la madre, como oxitocina (hormona de la confianza), prolactina (hormona que induce la produccin de leche) y dopamina (reguladora de movimientos y sistemas de premio-recompensa). Estas molculas se unen a los receptores de diversas regiones del cerebro y regulan su actividad especfica. 5 mes: la madre ya registra los movimientos del feto y comienza la secrecin de oxitocina. Esta hormona es una molcula decisiva para la plasticidad funcional que genera el vnculo de apego. La oxitocina cuenta con receptores en todas las reas conectadas con el complejo amigdalino de la mujer, centro neurlgico para la integracin cognitiva-emocional-vegetativa (6). Louann Brizendine (7) dice que la primera frase que debera decir un nio es mam, te encog el cerebro. Por qu el cerebro materno disminuye de tamao en los ltimos meses del embarazo y se recupera poco antes del parto? 6-9 mes: por su gran plasticidad el cerebro de la mujer se reduce de tamao al final de la gestacin y se recupera despus del parto. No se pierden neuronas, sino que se requieren cambios en el metabolismo celular para reorganizar los circuitos neuronales que se preparan para convertir carreteras de un carril en autopistas (7). Parto: por el contacto cuerpo-cuerpo se libera la oxitocina almacenada en las neuronas durante el embarazo, con lo que se refuerza el vnculo de apego.

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Lactancia: el contacto fsico de la mujer con el nio que succiona tambin libera oxitocina y, por tanto, refuerza el vnculo. 3. El proceso biolgico natural del embarazo reduce el estrs en la mujer. Los agentes y las situaciones que provocan estrs activan una zona del hipotlamo (rea cerebral responsable del aprendizaje y la memoria). All se liberan sustancias que estimulan en la glndula adrenal la produccin y liberacin a la sangre de las hormonas del estrs (cortisol). Estas hormonas alertan al cerebro de la situacin de estrs para procesar la correspondiente respuesta emocional. El cortisol materno puede afectar al desarrollo del feto: mayor susceptibilidad a enfermedades cardiovasculares, alteraciones metablicas y desrdenes afectivos. Este posible impacto negativo sobre el feto se amortigua porque los cambios neuroendocrinos del embarazo impiden la liberacin de cortisol (8). El aumento de progesterona en el cerebro establece y mantiene una baja respuesta a los agentes del estrs en la mujer gestante. La progesterona ejecuta una doble accin sobre las neuronas del hipotlamo: adems de impedir la produccin de hormonas del estrs (cortisol), permite almacenar altas dosis de la hormona de la confianza (oxitocina). El parto supone liberacin de oxitocina almacenada para reforzar el vnculo de apego y retorno a niveles habituales de la respuesta al estrs. La vuelta a la normalidad neuroendocrina exige una adaptacin, que conlleva cierto riesgo de fluctuaciones anmicas y que, en los casos ms graves, puede llegar a la depresin posparto.

Hipotlamo Pituitaria Tronco cerebral

1. Situacin de estrs

2. Situacin de estrs en la embarazada

Neuronas del hipotlamo

Neuronas del hipotlamo

Neuronas del tronco cerebral

CRH Pituitaria CRH (circulacin) Cortisol (hormona del estrs) Progesterona Acmulos de oxitocina (hormona de la confianza) Cortisol (hormona del estrs)

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4. Plasticidad funcional del cerebro materno. Tcnicas de neuroimagen funcional muestran cmo unas reas cerebrales se activan y otras se silencian cuando la mujer oye o ve a su hijo. Es el correlato neural de la emocin que el reconocimiento auditivo o visual del hijo, en diversas circunstancias, provoca en la madre. Todas las reas de la corteza cerebral que se activan corresponden a zonas neurales que realizan procesamientos cognitivo-emocionales. En estos procesos de integracin, el sistema lmbico ana activaciones y desactivaciones sincrnicas de sus componentes. Este tipo de comportamientos sociales y emocionales se procesan en el llamado cerebro social, que integra longitudinalmente estructuras de los hemisferios cerebrales, como la corteza orbitofrontal y el complejo amigdalino. Se crean as rutas que potencian el procesamiento cerebral de los estmulos relevantes en las relaciones interpersonales. Desde el punto de vista de la asimetra cerebral, el hemisferio derecho se especializa ms que el izquierdo en procesar las seales de alerta o temor. Como complemento, el izquierdo se implica ms en la motivacin y en la creacin de relaciones de confianza. Se han realizado 3 estudios que analizan la respuesta cerebral materna al or o ver a su hijo. Al ver la fotografa del hijo (2) Reconocer en una fotografa a su hijo de pocos meses genera un estado emocional placentero que no se lo produce la visin de imgenes de otros nios, incluso conocidos. Las tcnicas de neuroimagen registran la activacin del llamado cerebro social: por una parte, se activan las reas del sistema cognitivo-afectivo de recompensa y, por otra, se silencian las implicadas en el juicio negativo. Al or el llanto o la risa del hijo (3) La experiencia de la maternidad y la paternidad provoca cambios funcionales en el cerebro. Padre y madre responden con ms intensidad al llanto que a la risa del hijo, mientras que sucede a la inversa en quienes no tienen experiencia de la paternidad. La influencia de la paternidad en el cerebro facilita el cuidado al reconocer mejor las necesidades que el nio reclama llorando. Al ver en vdeo al hijo en una situacin positiva y otra negativa (4) El vnculo de apego no es un proceso unilateral: el comportamiento del nio afecta a las emociones maternas. As se ha comprobado en un estudio de neuroimagen, donde la madre ve un vdeo en que su hijo muestra 2 actitudes de apego hacia ella. En una situacin el hijo sonre mientras ambos juegan y en otra llora porque los separan. Estos resultados se han comparado con las reacciones ante vdeos similares protagonizados por otros nios. La separacin genera en la madre ms actividad cerebral que la de juego-alegra. Esta intensidad en la respuesta de la madre slo se provoca con la pena del hijo (la respuesta no es equiparable a la pena de otros nios reflejada en el mismo vdeo). La complejidad de esta reaccin implica, entre otros procesos, descodificar la expresin facial de las emociones del hijo y reducir su angustia. Esto requiere altos niveles de vigilancia y proteccin, lo que indica la integracin de aspectos cognitivos y emocionales complejos. En sntesis: A la vista de estos 3 estudios, cabe destacar las principales bases neurales del vnculo de apego. Al menos 4 reas corticales, asociadas al sistema lmbico en el procesamiento de las emociones, se activan en el cerebro materno por el reconocimiento del hijo.

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1) La corteza orbitofrontal (OF): desempea un papel determinante en la integracin neurobiolgica de los sistemas de recompensa, ya que conecta con las neuronas que producen dopamina. Esta sustancia es crucial para valorar el carcter de recompensa de los estmulos. Las porciones laterales de esta corteza se activan con los estmulos visuales, tctiles y olfativos, que son aspectos de las emociones positivas del vnculo. 2) La regin anterior de la corteza cingular (ACC): se activa en la evaluacin del modo de comportarse y en las respuestas afectivas en la relacin con los dems. 3) La corteza occipitotemporal y, concretamente, la llamada corteza fusiforme (Fu): ayuda a procesar la expresin de las caras, habilidad que facilita comprender al nio (9). 4) La corteza insular (I): implicada en el procesamiento de las caricias, importante aspecto afectivo en la relacin madre-hijo. Varias regiones subcorticales se activan o silencian al procesar las emociones en el reconocimiento del hijo: 1) El complejo amigdalino (A): su posicin estratgica en el interior del lbulo temporal le permite integrar los impulsos vegetativos con los asociativos-lmbicos y los cognitivos. En el caso de la mujer gestante ocupa un punto nodal en la red neural de la emocin para integrar lo afectivoemocional con una informacin vegetativa. La oxitocina activa las conexiones del complejo amigdalino con el tronco cerebral, que regula los instintos e impulsos vegetativos (10). La regin derecha de la amgdala procesa las emociones negativas y se ha denominado tambin como el centro del miedo. Esta zona cerebral, que alerta de peligro en las interacciones sociales, se silencia ante el hijo. 2) El posencfalo basal: se conecta con la corteza orbitofrontal y el complejo amigdalino. En esa regin se localizan las vas de recompensa -hoy poco conocidas- ligadas a la dopamina y con receptores para la oxitocina y otras hormonas. Esta zona cerebral puede desempear un papel importante en los estmulos de recompensa en el aprendizaje, para lo que aumenta la atencin y la motivacin. 3) Otras zonas subcorticales implicadas de forma indirecta: quiz las ms relevantes se localizan en el tlamo. A modo de ejemplo, el ncleo ventral-posterior se relaciona con reas del sistema lmbico y participa en la supresin del dolor durante experiencias de intensa emocin, como el nacimiento del hijo (11). 5. Plasticidad estructural del cerebro materno. Se conoce poco de la plasticidad estructural del cerebro durante la gestacin. Sin embargo, hay 2 evidencias sobre el estrs: disminuye en el embarazo y modifica el hipocampo. La experimentacin animal ha permitido conocer la plasticidad del hipocampo a causa de la gestacin (12). Se observan cambios morfolgicos en las ramificaciones dendrticas (prolongaciones de las neuronas) de clulas de ciertas reas del hipocampo. El hipocampo es una regin cerebral plenamente implicada en los procesos de aprendizaje y memoria. Aunque los resultados en animales deben extrapolarse siempre con cautela, cabe sugerir que los cambios estructurales en el hipocampo de la mujer seran consecuencia directa de los procesos de gestacin. Finalmente, cabe mencionar que varias regiones nerviosas que, por los datos expuestos, podran estar implicadas en el vnculo afectivo-emocional del embarazo tambin influyen en procesos cognitivos superiores que aportan estabilidad a la vida emocional. El desequilibrio en estos procesos puede conllevar alteraciones mentales en algunos trastornos psiquitricos (13). El desarrollo de los vnculos afectivo-emocionales constituye un entramado neurobiolgico especficamente humano.

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Referencias
1. Brunton P.J., Russell, J.A. (2008), The expectant brain: adapting for motherhood. Nature Reviews Neuroscience 9, 11-25; Meaney M.J., Szyf M. (2005), Maternal care as a model for experiencedependent chromatin plasticity?. TRENDS in Neurosciences 28, 456-463; Champagne F.A., James P (2005), How social experiences influence the brain. Curley Current Opinion in Neurobiology 15,704709. 2. Zeki S. (2007), The neurobiology of love. FEBS Letters 581 2575-2579; Bartels A, Zeki S. (2004), The neural correlates of maternal and romantic love. Neuroimage 21, 1155-1166. 3. Seifritz E., Esposito F., Neuhoff J.G., Luthi A., Mustovic H., et al. (2003), Differential SexIndependent Amygdala Response to Infant Crying and Laughing in Parents versus Nonparents. Biological Psychiatry 54, 13671375. 4. Noriuchi M., Kikuchi Y., Senoo A. (2008), The functional neuroanatomy of maternal love: mothers response to infants attachment behaviors. Biological Psychiatry 63, 415423. 5. Pessoa L. (2008), On the relationship between emotion and cognition. Nature Reviews Neuroscience 9, 148158. 6. Kirsch P., Esslinger Ch., Chen Q., Mier D., Lis S., Siddhanti S., Gruppe H., Mattay V.S., Gallhofer B. Meyer-Lindenberg A. (2005), Oxytocin Modulates Neural Circuitry for Social Cognition and Fear in Humans. The Journal of Neuroscience 25, 11489 11493. 7. Brizendine, L. (2007), El cerebro femenino. 5 edicin. RBA Libros, pg. 122. 8. Slattery D.A., Neumann I.D. (2008), No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. J Physiol 586, 377385. 9. Pessoa L., McKenna M., Gutierrez E., Ungerleider L.G. (2002), Neural processing of emotional faces requires attention. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 1145811463. 10. Cahill (2006), Why sex matters for neuroscience. Nature Reviews Neuroscience 7, 477-484. 11. Lorberbaum J.P., Newman J.D., Horwitz A.R., Dubno J.R., Lydiard R.B., Hamner M.B., Bohning D.E., George M.S. (2002), A potential role for thalamo cingulate circuitry in human maternal behaviour. Biological Psychiatry 51, 431445. 12. Pawluski J.L., Galea L.A.M. (2006), Hippocampal morphology is differentially affected by reproductive experience in the mother. Journal of Neurobiology 66, 71-81. 13. Monkul E.S., Onkul J.P., Hatch M.A., Spence N.S., Brambilla P., et al. (2007), Fronto-limbic brain structures in suicidal and non-suicidal female patients with major depressive disorder. Molecular Psychiatry 12, 360-366.

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Informacin complementaria para especialistas. reas cerebrales activadas o silenciadas, segn los estudios citados (notas 2-4). (2) Zeki 2004 y 2007. a) Activations with maternal love. Activations revealed when mothers viewed their own child versus an age and familiarity matched acquainted child, superimposed on a template structural brain. Anterior cingulate cortex (aC), ventral cingulate cortex (aCv); Caudate nucleus; Frontal eye fields (F); Fusiform cortex (FU); Insula (I); Lateral prefrontal Cortex (ventral) (LPF); Occipital cortex (occ) Orbito-frontal cortex (OF); Thalamus (Tha); Striatum (consisting of putamen, caudate nucleus, globus pallidus) (S); Periaqueductal (central) gray (PAG); Substantia nigra (SN). b) Deactivations: Prefrontal cortex (Mes.sup. front gyrus; Lateral prefront;Ventro-lateral prefront). Parietal cortex (Lateral parietal; Parieto/occ. Junction). Temporal cortex (Medial temporal; Medial STS; Medial STG; Inferior temporal lobe; Temporal pole). Posterior cingulote cortex (Retrosplenium; Medial precuneus) Amygdaloid region. c) Regions that contain a high density of receptors for oxytocin Caudate nucleus; Globus pallidus; Hippocampus; Hypothalamus; Putamen; Periaqueductal (central) gray; Nucleus of Meynert; Retrorubal fields/intralaminar/subthalamic nuclei; Substantia nigra; lateral Thalamus; Ventral tegmental area. (3) Biological Psychiatry 2003; 54: 13671375. Women but not men, independent of their parental status, showed neural deactivation in the anterior cingulate cortex, as indexed by decreased blood oxygenation level dependent signal, in response to both infant crying and laughing. The response pattern changed fundamentally with parental experience: in the amygdala and interconnected limbic regions, parents (independent of sex) showed stronger activation from crying, whereas nonparents showed stronger activation from laughing. The group (parents vs. nonparents) stimulus (crying vs. laughing) interaction in the right amygdala is illustrated by the positive net effect of crying minus laughing in parents and the negative net effect of crying minus laughing in nonparents. The same pattern was present in the other brain areas shown: VPF, ventral prefrontal cortex. INS, insula; TPJ, temporoparietal junction; MCC, middle cingulate cortex; AMY, amygdala. Our data show sex- and experience-dependent modulation of brain response to infant vocalizations. Successful recognition and evaluation of infant vocalizations can be critical for bonding mechanisms and for offspring well-being and survival. Thus, the modulation of responses by experience seems to represent an adaptive mechanism that can be related to reproductive fitness. (4) Biological Psychiatry 2008; 63: 415423. We examined patterns of maternal brain activation in response to infant cues using video clips. We performed functional magnetic resonance imaging (fMRI) measurements while 13 mothers viewed video clips, with no sound, of their own infant and other infants of approximately 16 months of age who demonstrated two different attachment behaviors (smiling at the infants mother and crying for her). We found that a limited number of the mothers brain areas were specifically involved in recognition of the mothers own infant, namely orbitofrontal cortex (OFC), periaqueductal gray, anterior insula, and dorsal and ventrolateral parts of putamen. Additionally, we found the strong and specific mothers brain response for the mothers own infants distress. The differential neural activation pattern was found in the dorsal region of OFC, caudate nucleus, right inferior frontal gyrus, dorsomedial prefrontal cortex (PFC), anterior cingulate, posterior cingulate, thalamus, substantia nigra, posterior superior temporal sulcus, and PFC. Our results showed the highly elaborate neural mechanism mediating maternal love and diverse and complex maternal behaviors for vigilant protectiveness.