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Hepatitis alcohólica aguda. Pronóstico y tratamiento

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Hepatitis aguda alcohólica

Ramon Planas
Unidad de Hepatologia. CIBEREHD. Servicio de Aparato Digestivo Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)

III Curso para Residentes “Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas
Barcelona 11 y 12 de noviembre de 2011

James Ensor – “Drunkens”

Espectro clínico-patológico y evolución de la hepatopatía alcohólica
Exitus

8-20%
Resolución

(medio, largo plazo)

Cirrosis

Hígado graso

HAGrave Hepatitis Alcohólica

40%
>40% Exitus
(corto plazo)

10-35%

Resolución (usual)

Hepatitis alcohólica. Diagnóstico
 Aumento AST <300 U/L, AST/ALT>2, bilirrubina>5 mg/dL, descenso protrombina y neutrofilia en un paciente con ascitis e historia de consumo abusivo de alcohol  hepatitis alcohólica mientras no se demuestre lo contrario  Biopsia hepática (vía transyugular): no imprescindible para diagnóstico pero útil para confirmarlo, establecer la intensidad de las lesiones y saber si ya existe una cirrosis

 Ecografía, FGS y descartar siempre la posible existencia de infecciones bacterianas

Hepatitis alcohólica. Pronóstico
 La hepatitis alcohòlica: espectro clínico variable con mortalidad elevada en caso de gravedad  Es necesaria una clasificación correcta de la gravedad de la enfermedad para predecir su mortalidad e identificar los pacientes que se puedan beneficiar de tratamientos específicos  Factores de mal pronóstico: presencia de encefalopatia elevación bilirubina (>10 mg/dL) descenso TP <50% insuficiencia renal complicaciones infecciosas

Vincent Van Gogh – “Drinkers”

Indices pronósticos
 Función Discriminante de Maddrey modificada (>32)
4,6 x [TP paciente (segundos) – TP control (segundos)] + Bilirrubina sérica (mg/dl)

 Model for end-stage liver disease (MELD) (>21)
9,6 x log creatinina (mg/dL) + 3,8 x log bilirrubina (mg/dL) + 11,2 x log INR + 6,43
Edad (años) 1 2 3 <50 ≥50 -Leucocitos (L) <15x109 ≥15x109 -Urea (mmol/L) <5 ≥5 -Bilirrubina(mg/dL) <7,3 7,3-14,6 14,6 INR <1,5 1,5-2 >2

 Índice de Glasgow (>9)

 Índice de Lille (>0,45)
3,19 – 0,101 x edad (años) + 0,147 x albúmina basal (g/L) + 0,0165 x evol.bilirrubina (µM) – 0,206 x insuf.renal (sí-1 / no-0) – 0,0065 x bilirrubina basal (µM) – 0,0096 x TP(seg)/ INR

 Índice ABIC ( <6,71 / 6,71-9 / >9)
edad x 0,01 + bilirrubina x 0,08 + creatinina x 0,3 + INR x 0,8

ABIC score (edad, bilirrubina, creatinina e INR). Supervivencia a los 90 días en los 103 pacientes con HA

Domínguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56

Comparación de los diferentes índices pronósticos en la mortalidad hospitalaria de la HA grave (n=66)
1,0

MELD a la setmana
0,8

>=21,9 <21,9

Supervivència acum

0,6

0,4

0,2

p=0,001
0,0 0 10 20 30 40 50

Dies ingrés hospital

Child7d AUC p Valor de tall S E 0,83 0,001 11 60%

ABIC7d 0,8 0,002 8,5 81,8%

MELD7d 0,9 0,000 21,9 81,8%

Glasgow7d 0,54 0,6

90% Bargalló A, et al. Ann Med 2011(supl1);94:S1-31 80% 76,7%

Hepatitis alcohólica
Tratamiento
● Abstinencia: programa de apoyo, baclofeno
(relajante muscular:  glutamato y aspartato en SNC)

Hepatitis alcohólica

● Medidas generales: hospitalización
– Corrección trastornos hidroelectrolíticos – Aporte calórico: 30 Kcal/Kg/d y 1,5 g prot/Kg/d – Vitaminas: K y complejo B – Tratamiento del síndrome de abstinencia
(clometiazol o benzodiacepinas de corta duración)

– Tratamiento de las infecciones (¿profilaxis?) y complicaciones ● Tratamientos específicos

Tratamientos evaluados en el tratamiento a corto plazo de la hepatitis alcohólica grave  propiltiouracilo  insulina + glucagón  amino ácidos  esteroides anabolitzantes  antioxidantes  nutrición enteral  Corticosteroides  pentoxifilina
Ramon Casas – “Madeleine”
Gold Standard

 terapia anti-TNF

Corticoides
• Efecto sobre el sistema inmunitario y en las citocinas proinflamatorias disminuyendo su producción • Inhibición o supresión completa en la formación de aductos de acetaldehído • Capacidad antifibrogénica • Potente efecto antiinflamatorio (inhibición factores de transcripción: NF-κB) • Inhibición activación polimorfonuclear y de la expresión moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 y 7) • Efecto anabolizante

El debate de los corticosteroides en la HA... ...la historia interminable?

 Metaanálisis  Análisi de datos individuales de los estudios más importantes
Francisco de Goya – “Pelea con porras”

Corticosteroides frente a placebo en la hepatitis alcohólica
3 Meta-análisis
(12 estudios controlados)

Esteroides > Placebo
Reynolds, Gastro Int 1989 Imperiale, Ann Intern Med 1990

Esteroides ≡ Placebo
Christensen, Gut 1995

(meta-análisis de datos individuales de 418 pacientes) Supervivencia a los 28 días

Corticosteroides en HA grave (FD≥32 o EH)

Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

¿Duración del tratamiento con corticosteroides?

Edvard Munch – “The day after”

¿Duración del tratamiento con corticosteroides?
• Mayoría estudios: prednisolona (40 mg/día) durante 4-6 semanas, con reducción posterior progresiva • Inhibición marcada de NF-кB  inmunodepresión rápida e intensa disminuyendo la inflamación hepática • Inhibición intensa y persistente  riesgo de infecciones, especialmente en HA grave, sobre todo si hay cirrosis (aumento endotoxina y translocación bacteriana)

Modelo de Lille (edad, creatinina, albúmina, protrombina, bilirrubina basal y al 7º día)
320 pacientes con HA grave (FD≥32)
85%

25%

Louvet A, et al., Hepatology 2007;45:1348-54

Supervivencia a los 28 días en respuesta completa (a), parcial (b) y no respuesta (c)
a: Lille ≤ 0,16; b: 0,16-0,56; c: ≥ 0,56

Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

Corticoides
● Tratamiento con 40 mg/día por vía oral de prednisolona durante un período de 4 semanas, seguido de una pauta descendente durante otras 2 semanas (20 y 10 mg/día, respectivamente) ● Suspender el tratamiento con corticoides si no se produce un descenso de la cifra de bilirrubina en los primeros 7 días de tratamiento
AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010

¿Alternativas a los CE?

● Nutrición enteral ● Pentoxifilina ● Anti-TNF y etanercept

Edward Hopper “Nighthawks”

Tratamiento nutricional
• La mayoría de los pacientes con una HA presenta

signos más o menos intensos de malnutrición • La gravedad de la malnutrición proteico-calórica se relaciona claramente con la mortalidad

La nutrición constituye uno de los pilares básicos del tratamiento de estos pacientes
Diego Velázquez – “Los borrachos”

Tratamiento nutricional
● Mejoría del estado nutricional y de las pruebas de función hepática, pero no una disminución de la mortalidad
Stickel et al, Aliment Pharmacol Ther 2003 Schenker et al, Semin Liver Dis 1993

● Incremento en la supervivencia
2004 Cabré et al, Hepatology 2000 Alvarez et al, Eur J Gastroenterol Hepatol

NET vs Corticoides en la HA grave*
(Resultados 28-días de tratamiento) Prednisolona
40mg/d/1mes

n=71

NET
2000Kcal+72gr proteinas

Mortalidad

9/36

p=NS

11/35

(Intentionto-treat)

Muerte EA secundarios al tto Infecciones

23 días 5 pacientes 14 pacientes

p=0.025 p=NS p=NS

7 días 10 pacientes 15 pacientes

*FD de Maddrey >32 y/o EH espontánea
Cabré et al, Hepatology 2000

NET vs Esteroides en la HA Grave*
(Período de seguimiento, 12 meses) Esteroides NET

2/24 10/27
Mortalidad
p=0.04
(Intención de tratar)

† en las 1es 6 sem. † por infecciones Necesidad de ingreso Abstinencia

7/10 9/10 48% 78%

p=0,02 p=0,02 p=0,08 p=N.S.

0/2 1/2 18% 82%

* FD de Maddrey≥32 y/o EH espontanea
Cabré et al., Hepatology 2000

NET vs Corticoides en HA grave
• Durante el periodo de tratamiento las muertes ocurrieron antes con nutrición enteral (en las dos primeras semanas) que tratamiento más Posiblemente el con corticoides (en la tercera y cuarta semana)

útil sea el combinado

• La mortalidad en el seguimiento fue superior de forma significativa con corticoides y fue debida fundamentalmente a complicaciones sépticas

Cabré et al, Hepatology 2000

NET+Curso corto de Esteroides en HA grave*
(Estudio piloto, n=12) Tratamiento
NET (2000 Kcal/día): 22±4 días + 40 mg/día Prednisolona

Mortalidad corto plazo

Iniciar reducción si Bilirubina y Quick disminuyen un 50%: 14±4 días

2/12

Causas de muerte Infecciones Necesidad insulina † seguimiento

HDA por VE→ TIPS→ Fallo hepático 6/12 (50%) 11/12 (91%) 0% después 2-12 meses
Alvarez et al, Eur J Gastro Hepatol 2004

*FD Maddrey >32 y/o EH espontánea

Anti-TNFα
Pentoxifilina
Infliximab Etanercept
Paul Cézanne – “Drinker”

Pentoxifilina
● El TNF-α juega un papel fundamental en la patogenia de la lesión hepática inducida por el alcohol ● Pentoxifilina: inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que aumenta las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina cíclicos, lo cual inhibe la producción de TNF-α

Pentoxifilina vs Placebo en HA Grave*
(Mortalidad a corto plazo)
Supresor TNF-α (predictor de mal pronóstico en la HA) y evita la adherencia leucocitos al endotelio vascular

Pentoxifilina (400 mg/8h vo) 12/49 Mortalidad
Tiempos exitus † por SHR EA Tract. Infecciones * FD de Maddrey>32 29 días 6/12 18/49 6/49 p=0.04
(Intención de tratar)

Placebo 24/52

p=N.S. p=0.01 p=N.S. p=N.S.

33 días 22/24 11/52 7/52

Akriviadis et al., Gastroenterology 2000

Pentoxifilina vs Prednisolona en 68 pacientes con HA grave*
Supervivencia a los 3 meses

Pentoxifilina (n=34)

P = 0,04 Prednisolona (n=34)

* FD de Maddrey>32

De BK, et al. World J Gastroenterol 2009;15:1613-9

Pentoxifilina no es eficaz en los pacientes con HA grave que no responden a corticoides*
*no CPNB
29 pacientes

58 pacientes

Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70

Añadir pentoxifina a prednisolona no mejora la supervivencia de la HA grave
• CORPENTOX: 133 pacientes (prednisolona + pentoxifilina) 137 (prednisolona + placebo) 28 días
Prednisolona + pentoxifilina Supervivencia 6 meses SHR Score Lille 7 días 67,8% 9,1% 0,35 Prednisolona + placebo 68,5% 10,3 0,29 P ns ns ns

Mathurin P, et al. AASLD 2011: Abstract 63

Pentoxifilina en HA grave
● Es evidente que se requieren más estudios para confirmar o no el papel de la Pentoxifilina en el tratamiento de la HA grave, pero ya que es un fármaco bien tolerado y asequible puede utilizarse en pacientes en los que los corticoides estén contraindicados

AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010

Estudios de Infliximab en la Hepatitis Alcohólica
Estudio Spahr 2002 Tilg 2003 Mookerjee 2003 Diseño Aleatorio Casos Casos N 20 12 10 36 Infliximab Resultados 5 mg/Kg + CE 28 d Mejora FD; no ≠ supervivencia 5 mg/Kg 5 mg/Kg 1 dosis Supervivencia 83% Mejora analítica

Naveau 2004 Aleatorio

10 mg/Kg/8h días 1, Stop prematuro por 14 y 28 + CE 28 d infecciones

No recomendado en el tratamiento de la HA, salvo en el contexto de estudios clínicos

Etanercept (6 iny. sc durante 3 semanas) en la HA moderada/grave (MELD ≥ 15)

P= 0,01

● Infecciones graves etanercept: 34 frente al 9% placebo (p= 0,04) ● Predictores mortalidad 6 meses: etanercept, MELD y ascitis
Boetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60

Algoritmo terapéutico en la hepatitis alcohólica
Establecer la gravedad del proceso

Bajo riesgo: FD Maddrey <32 y descenso bilirrubina 1ª semana, o MELD <21 y descenso 2 puntos 1ª semana Evaluación nutricional/Intervención

Alto riesgo: FD Maddrey ≥32, encefalopatía hepática o MELD ≥21 Evaluación nutricional/Intervención Considerar biopsia hepática

Tratamiento soporte y seguimiento estrecho Prednisolona

Si contraindicación corticoides o insuf. renal precoz

Pentoxifilina

Conclusiones
● ● ● Abstinencia alcohólica: fundamental en el tratamiento Soporte proteico y calórico adecuados Detectar y tratar precozmente las posibles complicaciones de la hipertensión portal y descartar infecciones bacterianas ● En HA grave (EH, Maddrey≥32 o MELD≥21: Tratamiento combinado NET + Prednisolona. Parar esteroides si no mejora bilirrubina 7º dia ● Pentoxifilina si contraindicaciones a los corticoides y parece ser útil en prevención SHR ● Hacen falta estudios bien desarrollados sobre trasplante hepático

Muchas gracias por la atención !!!

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