Ética de la

investigación

• Alfredo Benavides
 Balance de las investigaciones
Clínicas

Normas Regulatorias Avance científico

protección subjetos Desarrollo de Productos
Humanos
HISTORI “Todo acto medico realizado en humanos per se ha
de tener un carácter beneficente y solo per
Hipócrates - Alcmeón
A accidens un carácter investigativo” (Diego Gracia)

Solo experimentado = aplicación Clínica

40`s Nazis + Bomba Atómica Revisión x

Comités de ética
de Investigación
47 Nuremberg
56 = Hepatitis niños discapacitados
62 = Talidomida
63 = cáncer a ancianos
32 – 72 = Tuskeggee

64 Helsinki
66 No Adecuado
Consentimiento Informado
60`s Investigación en
sujetos vulnerables
67 Pappworth & 78 Belmont
 • Primera evidencia de
experimentación en seres
humanos
– Cap
El ítulo a1Aspenaz,
rey ordenó del Libro
jefe de Daniel
de sus (VIescoger
eunucos, AC)
entre los israelitas nobles jóvenes sin defecto físico, bien
parecidos, expertos en sabiduría, aptos para servir en la
corte del rey, El rey les asignó una ración diaria de la
comida del rey y del vino de su mesa. Deberían ser
educados durante tres años, al cabo de los cuales
entrarían al servicio del rey.

“Ordene usted que durante diez días nos den de

comer solamente legumbres, y de beber solo
 William Harvey (1578-1657 )
• Demuestra que la teoría galénica de la
circulación de la sangre es incorrecta.
– Sienta las bases de la experimentación
animal.
• Produce la revolución científica de la
reforma.
 Edward Jenner
• En 1796 inyecta al niño
James Phillips con
8 años secreciones de
lesiones de variolosas de
Sarah Nelmes contagiada de ubres
de vacas infectadas con
viruela vacuna,

Tres meses después

aplica
secreciones de
pacientes
con viruela descubriendo
 FRIEDRICH WILHELM
SERTURNER
(1781-1841)

• Aisló la morfina del opio.

• La anécdota histórica
cuenta que luego de
aislar unos
cristales amarillentos invitó a
cenar a cuatro amigos y los
convidó con ellos a los postres. Al
ver que les producia sueño le
llamo morfeo en honor al dios del
sueño.
Autoexperimentos
 Walter
Reed
(1900)
Médico del
ejército de EEUU

• En Cuba, durante un estudio inocula

22 trabajadores rurales cubanos con
sangre de pacientes con fiebre
amarilla. Pagaba $100 si sobrevivían
y $200 si contraían la enfermedad.
 NUREMBERG
EL JUICIO A LOS MEDICOS

Los fiscales
Los Jueces
 Experimentos nazis
(hipotermia)
La intención : Evaluación de la
resistencia al frío de las
tripulaciones militares
El contexto : Alemania, II Guerra
munial
La metodología : Estudio
intervencional, end point
la muerte de los individuos
Investigadores : Médicos civiles y
militares
Investigados: Prisioneros de
Los experimentos
NUREMBERG
EL JUICIO A LOS MEDICOS

Los acusados
El Código de
Nuremberg
1945
Principios Basicos Codigo de Nuremberg
• El Consentimiento Informado de los voluntarios debe
obtenerse sin ningun tipo de coerción

• Los experimentos Humanos deben estar basados en

estudios previos en animales

• Los resultados deben justificar el experimento

• Solo cientificos calificados pueden realizar

experimentos en seres humanos

• Debe evitarse el sufrimiento físico y psicológico

• Definitivamente no deberán esperarse lesiones o muerte

como consecuencia del experimento
UNIDAD 731
JAPON

1938-1943
 Caso Unidad 731
La intención : Inicio de la guerra quimica
y otros
El contexto : Manchuria. China
continental II Guerra mundia
La metodología : Observacional, no
controlado
Investigadores : Médicos japoneses
voluntarios civiles y militares
Investigados : Residentes de las zonas
aledañas y prisioneros de
guerra
Ishii Shiro

Cirugía sin anestesia

Otros...
 •N Engl J Med. 1966 Jun 16;274(24):1354-60.
22 experimentos entre 1948 y 1965 sin el
consentimiento informado
Se dio alimentos contaminados con virus de
hepatitis a niños con retardo mental en
Willowbrooke
Células neoplásicas vivas fueron inyectados en
22 pacientes hospitalizados seniles y/o
dementes.
Timectomias realizadas en niños
sometidos a cirugía
cardiaca con el objeto de
estudiar el desarrollo y
crecimiento ulterior
Beecher A 30 pacientes con fibrilación
1904 - 1976
auricular y estenosis mitral
Willowbroo
k Study
Nueva York
1963
 El caso Willowbrook
• Los Investigadores defendieron la deliberada
inoculación de los niños señalando que de alguna
manera se contagiarian en Willowbrook, y quizas
hubiera sido mejor que hubiesen adquirido la infección
en condiciones “controladas”

• Durante las investigaciones no se perrmitieron nuevos

niños, señalando que estaban sobrepoblados. Sin
embargo en algunos casos los nuevos niños debian
ingresar solo si los padres aceptaban entrar al estudio.

• Esto causo una repulsa general, por que la percepción

de los padres era que no tenian otra alternativa para
elegir que los niños participar o no en el estudio
 Caso
Tuskeegge
Condado de Macon
Alabama. USA
1930-60
The Tuskeegee Study of Untreated
Syphilis in the Negro Male
La intención : Conocer historia natural
sífilis
El contexto : Estados Unidos 1930
La metodología : Estudio observacional
controlado
Investigadores : Médicos Instituto de salud
salu
USA
Investigados : Pobres, analfabetos,
afro americanos
campesinos del algodón
Los daños : A los individuos al
retirarles el tratamiento al
The Tuskeegee Study of
Untreated Syphilis in the
Negro Male
 Tuskegee 1939 - 1975

¿ Qué tienen en común todos ellos ?

 El Informe
•
Belmont
En abril de 1979 el Comité de la Comisión Nacional
para la Protección de seres Humanos en Investigaciones
Biomédicas y del comportamiento de los Estados Unidos
• Determinó:
• Que era necesario absolver las interrogantes, dificultades y
problemas que se observaban en las investigaciones en seres
humanos
• Distinguir entre la practica médica tratamiento y la investigación

• Establecer la responsibilidad de los investigadores para realizar

investigaciones previa revisión de los Comites de Etica (Institutional
review board IRB)

• Establició tres principlos eticos que podrian resolver problemas

eticos de las investigaciones en seres humanos
» Respeto a las personas
» Beneficencia
» Justicia
 CIOMS- OMS
• Pauta 15: “los patrones éticos deben ser tan
severos como lo serían en el caso de una
investigación hecha en el país patrocinador”
• Comentario a la Pauta 15: “Se espera que los
patrocinadores garanticen a los participantes y
sus comunidades, no encontrarse en peor
situación, debido a la investigación”
• “Se espera que los patrocinadores externos
provean, en la medida necesaria, los medios
necesarios de asistencia financiera, educacional
y de otros tipos, para que el país huésped
pueda desarrollar su propia e independiente
capacidad de revisión ética de la
El caso del Jhon Hopkins
La intención : Evaluación agente
inhalado en fisiología pulmonar
Contexto : Universidad Jhons
Hopkins USA
La metodología : Ensayo controlado
Investigadores : Investigadores
universitarios
Investigados : Empleados del
laboratorio
Los daños : Muerte de una
mujer
Informe Belmont
Principio Aplicaciòn

Respeto a las personas Consentimiento Informado

• Individuos deben ser agentes • Sujetos, grado para decider
autónomos • Incluye:
Personas con la autonomía Información,
disminuida requieren de Comprehension, y
protección. participation voluntaria

Beneficencia Evaluar riesgos y benficios

• Seres Humanos no deberán ser • La naturaleza y el tipo de
dañados riesgos y beneficios deben ser
• Maximizar posibles beneficios y presumidos de una manera
minimizar daños. sistematica

Justicia Selección de los sujetos

• Los beneficios y riesgos deben • Los procedimientos y
ser distribuidos resultados deben ser
equitativamente mostrados claramente a los
participantes
Pautas del Consejo de Organizaciones
Internacionales de las Ciencias Médicas
(CIOMS) 1982-1993-2002

• Consentimiento informado
Nuremberg
• Protección de poblaciones
vulnerables

Helsinki
• Distribución de riesgos y
beneficios
• Investigación en países en
CIOMS desarrollo
• Papel de los comités de
ética
 • Personas ≠ Medio (Kant) • Primun Non Nocere
• Vulnerables = + protección • Personas = No beneficiadas
• ACI = adecuado uso • Sociedad = Si “

Autonomía Beneficencia
Principios
Respeto - Decisión
Bioéticos

• Resultados = deben beneficiar comunidad

Justicia • No explotar poblaciones x conveniencia
• Incluir toda la población afectada
Selección Equitativa • Considerar factores: genero, edad, etnia
• Cuidado Vulnerables
Principios básicos en la I.C.
• Autonomía.
Considera a las personas como entes autónomos,
capaces de tomar sus propias decisiones. Especial
protección a las personas con autonomía disminuida.

• Beneficiencia.
Trato a las personas respetando sus decisiones,
protegiéndolas de daño y asegurando su bienestar.
– No maleficencia: “Primum non nocere”

• Justicia.
Los beneficios obtenidos de la investigación se
aplican a todos los grupos sociales.
 AUTONOMIA
•Los seres humanos son agentes
autónomos
•No se deben usar a las personas como
un medio (Kant)
•Personas vulnerables deben tener
protección adicional
•Uso adecuado del consentimiento
informado

Objeciones y dudas
¿Debemos investigar que personas que
no pueden dar el consentimiento?
¿Hay una continum desde el
 BENEFICENCIA
“Acto caritativo, la probabilidad
de los
beneficios debe sobrepasar
a los riesgos,
“primun non nocere”.

DUDAS
Beneficio para la sociedad vs daño a
los individuos
Las personas involucradas en
investigaciones
raramente se benefician
NO MALEFICENCIA
TIPO DE DAÑOS
•Sicológicos
•Psicosociales
•Económicos, políticos.
 Daños y Beneficios
Dimensión de beneficios o daños
Naturaleza , ¿que tipo de daño es?
Magnitud, ¿que grande es el riego de
daño, cuanto tiempo puede durar?
Probabilidades, ¿cual parece que fuera
el daño o beneficio esperados?

Variables por edad, genero, etnicidad

Los daños pueden ser ocasionados
tanto a grupos como a seres
individuales
Los daños deben ser monitorizados
 Consideraciones éticas
para el investigador

Obtención del consentimiento

Informado
Confidencialidad
Principios bioéticos
Sumisión al protocolo
Buenas prácticas clínicas
Notificación acontecimientos
adversos
Difusión de los resultados del
•Justicia
Asegurarse de que los
resultados del
estudio
deberán beneficiar a la
comunidad
Evitar la
explotacion de
las poblaciones de
conveniencia
Incluir a toda la población afectada
Considerar los factores de genero, edad y
etnicidad
Considerar el acceso
Consentimiento informado
• Es imprescindible que el sujeto otorgue
libremente su consentimiento informado
antes de poder ser incluido en un ensayo
clínico y así debe constar en todo ensayo
publicado.

• Es el procedimiento formal para aplicar el

principio de autonomía y debe reunir al
menos tres elementos:

– voluntariedad
– información
– comprensión
 Consentimiento Informado
• Información
• adaptada a su nivel de entendimiento,
• sobre el objetivo y procedimiento del estudio
• beneficios esperados y riesgos potenciales,
• incomodidades y posibles alternativas
• carácter voluntario de su participación
• de forma clara y sin prisas
• posibilidad de retirar su consentimiento
• oportunidad de consultar dudas
• dándole tiempo para tomar su decisión
 Comprensión
• Para que el Consentimiento Informado sea válido es
preciso que se haya comprendido la información

• La competencia ( capacidad de un individuo para comprender)

está en función de su inteligencia, habilidad de
razonamiento, madurez y lenguaje.

• Se admite que un sujeto es competente cuando puede

tomar sus propias decisiones según sus conocimientos,
escala de valores y metas personales, una vez
analizadas las posibles consecuencias de su decisión

• Si los sujetos son no autónomos o no competentes, se

deberá solicitar el consentimiento a sus representantes.
 Estructura y Función de
los COMITES DE ÉTICA DE
INVESTIGACION
 COMITES DE ETICA
• TIPO
ORGANIZACION FUNCION
COMPOSICIÓN
Comités Instituciones Observación Profesionales
Ética Sociedades Deontológica salud

Comités de Hospitales Ética clínica Multidisciplinario

ética Método
Hospitalarios Jonson

Comités de Hospitales Principios Multidiciplinario

ética de Institutos bioéticos
Investigación Universidades

14/10/08
 Pasos para formar un CEIC
Desarrollar
Experto Local Conocimiento de
todo el Grupo
• Suele ser el presidente
• Se Informa + q` el resto Justicia Auto educación -
• No tiene que ser Medico Bienestar Conocimiento
Se recomienda
Autonomia
Compartido

Crear Estudiar
Normas y Principios
Políticas Bioéticos
 CONSTITUCION DE LOS COMITES DE ÉTICA
Representa a la
≠ sexo Sin Voto
comunidad

Consultores
Dependen de externos 1 profesional no
la carga de relacionado
Trabajo 1 farmacólogo clínico
1 enfermería
+ pequeño
= + fácil 5 Miembros Independiente de
reclutar presiones
externas

Evitar Conflicto de
No Miembros de Intereses
la Institución
Renovarse
parcialmente No incluir
investigadores
No todos de la Continuidad No recibir
misma institución de Políticas remuneración del que
financia
 Diseño Funciones Adecuado
consentimiento
informado
• Riesgos / Beneficios
Información
• Selección sujetos
• Metodología Evaluar adecuada sobre
objetivos del
estudio
• ACI

Presupuesto Compensaciones
Competencia
Si daño / lesión / muerte Investigador
Compensaciones durante ensayo clínico
Económicas Contar con seguro • Capacidad

Gastos Médicos Post • Obligaciones

ACI = claramente
Ensayo
 No Única función • Rechazar Cambios
Mejor Rechazar
proyecto • Ir donde no hay CEIC
ACI • - Estrictos
No Aceptar
Modificaciones Farmacéuticas
Problemas

Modificaciones Riesgo - Beneficio

No + Riesgos
Aun cuando sujetos
aceptan en ACI Así sea rechazar
Autonomía Investigadores
No hay mejores expertos
Proteger
Bienestar
• Antecedentes Investig.
• Caracteristicas
proyecto Monitorización
• Efectos Adversos
• Racionalidad del Estudio
• Formulación Científica
 Y en la Practica …
Recomendaciones =
Difíciles de cumplir
+ en paises subdesarrollados
= que comites hospitalarios
en zonas rurales

Carencia de CEIC
Latinoamérica
Buen centro de estudios

Como hacer un análisis ético sin bioeticistas

Para financiamiento: 1º protocolo aceptado x CEIC

1º afiliarse a CEIC instituido y luego lograr autonomía

Si se demuestra que:

Sancionar
Investigadores
Protocolo
Inadecuado
Sancionar Comité

Negligencia por
parte de
Investigadores
No Antecedentes de
Comités llevados a juicio
por esta causa

Limites
: o no la investigación y
Limite = imaginación
¿Debe haber regulaciones?
Necesidad de política Moral Rango:
aceptables - inaceptables
Por mas que se legisle:
“Tenemos derecho a decidir
en que magnitud queremos
que nuestra sociedad aliente
desarrollo en esta área”
(Callahan)
“Biotecnología al servicio
de la humanidad ; no
podemos ser ajenos a sus
beneficios, pero tampoco
dejar de lado el riesgo que
suponen para las
personas y su dignidad.”
(Mancini)

cientificos + patrocinadores = comercializado la investigacion

+ económico que moral
 Requisitos que deben
cumplir los investigadores
El investigador principal debe cumplir
lo sgte:

• Acreditación Profesional
• Acreditación de experiencia en el
área temática que se centra la
investigación
• Curriculum vitae actualizado al
año.
 Normas Regulatorias: Desarrollo de
Drogas
OHRP FDA
Se aplica : • Investigaciones ejecutadas • Investigación de
por Servicio de Salud Humana productos regulados por
(HHS)o apoyadas por la FDA
instituciones
– Domésticas*
– Internacionales • 21 CFR 50, 56
– Part 50: Protección de
Regulación • 45 CFR 46 Sujectos Humanos
– Enciso A “Ley común- (Comun • Enciso D (Niños)
de Law)”
• Part 56: IRBs
Protección – Enciso B (Fetos, Embarazadas)
– Enciso C (Prisoneros) • 21 CFR 312 – INDs
De sujetos – Enciso t D (Niños)
(Niños) • 21 CFR 361 – Drogas
humanos : usadas en
investigaciones

* Instituciones Domésticas pueden elegir aplicar las normas 45 CFR 46 para

todas las investigaciones sin discriminar las fuentes financieras de
investigación
 RED NACIONAL DE COMITÉS DE
ÉTICA PARA LA INVESTIGACION DE
LA SALUD

VENTAJAS o BENEFICIOS
• Fortalecer las capacidades de los
miembros de los Comités de Ética en el
desempeño de sus funciones.
• Conformar Comités de Ética a nivel
nacional cumpliendo las normas
establecidas
• Establecer los mecanismos para la
interacción entre los Comités de Ética a
Departmento de Salud y Servicios Humanos

Secretaria
de la HHS

Secretaria de la Commisionad
Oficina Pública de ode la FDA
Salud y Ciencia

Director
OHRP
 Definición de Ensayo Clínico

Toda investigación efectuada en seres

humanos, con el fin de determinar o
confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos, farmacodinámicos y
detectar las reacciones adversas de uno o
varios medicamentos en investigación con
el fin de determinar su seguridad y/o
eficacia.
 El primer ensayo clínico randomizado
The British Streptomycin
Trial in Tuberculosis
Sir Austin B. Hill
BMJ 1948 2: 849-855

1937 Hill se dirige al comité especial del consejo de

investigación médica. “Estudios controlados, con grupos
seleccionados al azar,son una necesidad en medicina
clínica”
 ENSAYO CLINICO
• Cualquier investigación en sujetos
humanos dirigida a descubrir o
verificar los efectos clínicos,
farmacológicos y/u otros efectos
farmacodinámicos de un producto
en investigación, y/o a identificar
una reacción adversa al producto
en investigación, y/o a estudiar la
absorción, distribución ,
metabolismo y excreción de un
producto en investigación con el
objeto de determinar su seguridad
y eficacia.
 Proceso de Desarrollo de una Droga

2. Desarrollo Temprano
1. Descubrimiento (Pre-clinico, IND,
Fase I y Fase II Temprana)

3. Estudios Clínicos
Avanzados (Fase III)

5. Estrategias Post-Marketing 4. Registro de la Droga

(Fase IV) y Aprobación
 Años
Pre-Clínica (costo promedio $ 350 M) Clínica (costo promedio $ 150M)

Aprobación de NDA (95% de

Fase I los NDAS sometidos son
Eficacia Animal aprobados)
Síntesis Estudios de Desarrollo Clínico:
Química/ Seguridad FASE II: Estudios de Seguridad en
DesarrolloBiodisponibilidad
Farmacocinética
voluntarios
FASE III: Eficacia y seguridad en
Toxicología

FILE NDA
pacientes (escaso número)
FASE IV: Eficacia y seguridad en
pacientes (gran número)
FILE IND

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Fases del desarrollo de un nuevo medicamento

Fase No Objetivo
Sujeto part.
Experimental Preclínica Animales Variable Toxicidad en
de laborat animales
Terapéutica Fase Voluntario 50 a 150 Seguridad
I s sanos Farmacocinetic
Exploratoria a

Enfermos 100 a
200 plazo Eficacia
Fase II y seguridad a
Terapéutica Fase Enfermos 500/5000 corto
Efic.comparativ
III a. Seguridad a
largo plazo
Confirmatoria
Enfermos Mas 1000 Ampliar
Experiencia
eficacia y
Fase IV
Estudios Clinicos Internacionales
para nuevas drogas
Paises desarrollados
En vías de desarroollo
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
'91 '92 '93 '94 '95 '96 '97 '98 '99 '00

Sources: FDA Biomonitoring Research database; Parexel’s Pharmaceutical R&D

Statistical Sourcebook 1999; Aculaunch; Washington Post Research

Courtesy of Dr. Melody Lin, Deputy Director, OHRP

Investigación Internacional Institutos Nacional de Salud
USA: Inversiones
Año Fiscal 2000
Año Fiscal 1994 a 2000

140.000.000

120.000.000

100.000.000 Entrenamiento
Dolarees

80.000.000 $103 milliones

(34%)
60.000.000 Investigacio
40.000.000
nes= $203
milliones
20.000.000 (66%)
0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Visiting Program
Direct Foreign Research Awards
Foreign Components of Domestic Awards
Training Grants
Courtesy of Dr. Melody Lin, Deputy Director, OHRP
 Ensayos Clínicos Perú 1995-2004*
120 25
103
100 20 AUTORIZADOS
83
80 74 15 EXTENSION DE
72 TIEMPO
AMPLIACION DE
60 55 10 CENTRO
50 ENMIENDAS
40 5

20 0
10
6 FE
EN

AB

DIC
N
Y

T
T
V
R

O
2

JU
JU
MA

SE
OC
NO
1 MA

AG
0
1995 1996 1997 1998 199 2000 2001 2002 2003 2004

(*) Hasta el 30/08/04 Fuente: OGITT-INS

 Productos de Investigación Peru 2003
Quirúrgico 1
Antipsicótico 1
Antiemético 1
Fase I
Antidiarreico 1 1,0% Fase II
Fase IV
Suplemento nutricional 2 11,9%
Radioterapia 2 9,9%
Inmunomodulador 2 Fase I-IIA
Disfunción eréctil 2 2,0%
Corticosteroide 2
Antiparasitario 2
Antimalárico 2
AINES 2
Vacuna 3
Antirretroviral 3
Antiparkinsoniano 3
Antihipertensivo 4 Fase III
Antifúngico 4 75,2%
Otros 5
Antiviral 5
Broncodilatador 6
Antibacteriano 7
Hipoglicemiante 16
Antineoplásico 27
Fuente: OGITT-INS
 Comités de Ética que aprobaron EC
Perú-2003

VíaLibre 1

Universidad Particular San Martin dePorres 1

Instituto deCiencias Neurológicas 1

Hospital Nacional Arzobispo Loayza 1

Hospital Nacional Edgardo Rebagliati 2

Asociación Civil ImpactaSalud y Educación 2

Instituto deSalud del Niño 4

Instituto deInvestigación Nutricional 4

Hospital Nacional Guillermo Almenara 5

Instituto Nacional deSalud 6

Asociación BenéficaPrisma 8

Hospital Nacional Dos deMayo 10

Instituto Nacional deEnfermedades Neoplásicas 22

Universidad PeruanaCayetano Heredia 36

Fuente: OGITT-INS
 Centros de Investigación: Institutos y
Asociaciones Civiles - 2003
Instituto Especializado deCiencias Neurológicas 1

Instituto deInvestigación Nutricional deTrujillo 1

Asociación Civil ImpactaSalud y Educación 1

Instituto Peruano del Climaterio 2

Asociación Civil VíaLibre 2

Instituto Médico Miraflores 3

Instituto deInvestigación Nutricional 3

Instituto deSalud del Niño 6

Instituto Nacional deEnfermedades Neoplásicas 28

Fuente: OGITT-INS
 Definición of Riesgos
Minimos
Son aquellos riesgos que
durante la realización de
estudios fisicos o psicologicos
tengan la posibilidad de originar
daños o molestias en las
personas sometidas a
investigaciones,las mismas que
no sean mayores a las
establecidas para la vida diaria