CAPTULO 6

DE EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

INTRODUCCIN
NOCIONES DE RADIOBIOLOGA BSICA
El ncleo celular es la estructura sensitiva de la clula. En el ncleo se almacena la informacin gentica dentro de la molcula de DNA. De ningn modo quiere decir esto que fuera del ncleo no haya otras estructuras celulares sensibles a los efectos radioinducidos. Tal el caso de organelas vinculadas con el metabolismo aerobio, as como el sistema de endomembranas y la membrana celular. El tiempo entre 2 eventos ionizantes es importante porque es el intervalo en el cual la clula puede poner en marcha mecanismos de reparacin o de adaptacin a la injuria. Esto es, a mayor tiempo entre dos eventos subletales ms probabilidad de recuperacin del dao. Cuando la radiacin causa excitacin o ionizacin en un sistema biolgico, en particular en el nivel de molculas crticas, la modificacin de ese sistema es por accin directa de la energa entregada (efecto directo). Pero hay que considerar que los sistemas biolgicos son sistemas esencialmente acuosos, de modo que la energa absorbida en ese volumen de agua generar . molculas intermediarias con gran reactividad qumica (radicales libres: R ), dando lugar a los mecanismos secundarios de dao (efectos indirectos), predominantes en las exposiciones a radiacin de baja transferencia lineal de energa (Bajo LET). En el caso de radiacin de Alto LET, predominan los mecanismos directos. Una irradiacin puede entraar distintos tipos de lesiones segn el componente de la molcula de ADN que ha alcanzado:
Ruptura de cadenas

Las rupturas pueden ser simples o dobles. Las simples pueden sobrevenir a nivel de la unin fosfodister entre el fosfato y la desoxirribosa (azcar) con ms frecuencia, aunque tambin sobre la ligadura base-desoxirribosa. Una ruptura doble es la prdida de continuidad de dos cadenas de ADN, a niveles distantes a menos de 3 bases nucleotdicas promedio. Se denominan homlogas si se producen a nivel del mismo par de bases complementarias. Las rupturas dobles heterlogas son las ms frecuentes.
Alteracin de bases

Las bases pueden ser destruidas o parcialmente modificadas. Sufren sobre todo hidroxilacin (por radical hidroxilo OH) con formacin de hidroperxidos.
Alteracin de los azcares

Los azcares son oxidados y luego hidrolizados con liberacin de la base.

CAPTULO 6

EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

69

Otras lesiones

Pueden formarse distintos tipos de puentes entre las cadenas (cross links) o formacin de dmeros. Existen en la clula mecanismos de reparacin del dao radioinducido. La complejidad de estos mecanismos nos obligar slo a enumerarlos, recordando que implican la participacin de numerosas enzimas. Los mecanismos son: Escisin y Resntesis: mecanismo principal en molculas de ADN que no estn en fase de replicacin. La lesin es reconocida y escindida. El nuevo fragmento es resintetizado tomando como modelo la cadena complementaria con participacin de enzimas reparadoras (endonucleasa, ADN polimerasa y ligasa). Reparacin postreplicativa: se observa en clulas en vas de replicacin (fase S). Se ha evidenciado en clulas procariotes pero no an en eucariotes. Reparacin SOS: (no ha sido demostrada su presencia en clulas eucariotas). Transquilacin: hay enzimas que convierten los grupos alquilos en alcoholes. Fotorestauracin: demostrada tambin en eucariotes, se trata de enzimas fotosensibles que transforman los dmeros de pirimidina en monmeros. Mecanismos reparadores de rupturas dobles: la reparacin de rupturas simples es eficaz y rpida en clulas de mamfero, y se efecta por escisin resntesis. Las rupturas dobles pueden ser reparadas en bacterias, levaduras y clulas eucariotes. Es verosmil un mecanismo de reparacin por recombinacin con la molcula homloga de ADN, pero no ha sido an del todo demostrado. El oxgeno (O2) tiene un importante efecto potenciador sobre la accin biolgica de las radiaciones ionizantes en particular con radiaciones con bajo LET. El efecto oxgeno se cuantifica mediante un coeficiente no dimensional denominado OER (Oxygen Enhancement Ratio). Es decir que el oxgeno opera como un radiosensibilizador. En anoxia, con radiacin de bajo LET es necesario multiplicar la dosis (D) por un factor 2,5-3 para obtener el mismo efecto que en condiciones de normoxia. Luego de la exposicin a radiaciones ionizantes la proporcin de clulas sobrevivientes, o tasa de supervivencia (S) disminuye cuando la D aumenta. Las tasas de supervivencia dependern de la D, del sistema celular estudiado, y de las condiciones de estudio. Para radiaciones fuertemente ionizantes (alto LET), la curva dosis-respuesta puede ser exponencial, o lo que es lo mismo, lineal en escala semilogartmica. Las curvas pueden ser caracterizadas bsicamente por la pendiente, y por la Dosis de inactivacin media (D0) necesaria para reducir la supervivencia al 37% (Figura 1A). Las curvas con radiacin de bajo LET tienen un hombro inicial seguido de una parte rectilnea o casi rectilnea en escala semilogartmica. Se caracterizan por tener una D0 en la parte exponencial de la curva, un nmero de extrapolacin (n) que surge de la extrapolacin de la porcin exponencial de la curva al eje de ordenadas y una Dosis cuasi-umbral (Dq) que expresa la dosis a la cual desaparece el hombro inicial y la curva adopta un comportamiento exponencial (Figura 1B). Tpicamente, para clulas de mamferos el valor de n est entre 2 y 20 al tiempo que D0 est en un rango entre 1 y 2 Gy. Los efectos biolgicos de las radiaciones sobre la sobrevida celular se relacionan con la dosis de una manera lineal-cuadrtica. La componente lineal expresa muerte debida a lesiones no reparables (con una pendiente ) y la componente cuadrtica se relaciona con acumulacin de lesiones subletales (con una pendiente ).

70 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

CAPTULO 6

El coeficiente / es un ndice de importancia relativa como expresin de letalidad celular: tiene el valor de una dosis a la cual ambos componentes tienen el mismo peso relativo. Es alto en curvas exponenciales y bajo cuando las curvas tienen hombro.

Supervivencia

100

Dq D1

100

D D2

10-1 D0

10-1

Alta TLE
10-2

Alta TLE

10-2

Baja TLE
10-3 D0 0 4 8 12 16 10-3 0 4

Baja TLE
8 12 16

Dosis (Gy)

Dosis (Gy)

Figura 1

Las curvas de supervivencia presentan grandes diferencias segn las especies en juego. Las diferencias de radiosensibilidad quedan evidenciadas comparando las distintas curvas, tanto de especies diferentes como de sistemas diferentes. Entre las lneas celulares ms radiosensibles encontramos las clulas totipotenciales del sistema hematopoytico y las clulas fuente de lneas germinales como las espermatogonias. En este ltimo ejemplo, las curvas presentan un pequeo hombro y son prcticamente exponenciales hasta los 5 Gy, situndose la D0 en los 80 cGy. La diferencia de formas de las curvas de S segn el tipo de clulas, es el fundamento del efecto diferencial ligado al fraccionamiento de las D. En 1906, Bergonie y Tribondeau emitieron una ley radiobiolgica que permanece completamente vigente. Las clulas son ms radiosensibles: Si son mitticamente activas. Si an no estn comprometidas en una va de diferenciacin. La Dosis absorbida por s sola no alcanza a dar cuenta de las relaciones dosis-efecto. Una Dosis de 6 Gy de rayos X de 250 keV es necesaria para lograr una S del 50%. Para la misma S alcanzaran slo 3 Gy de neutrones rpidos.

Eficacia biolgica relativa (EBR) La Eficacia Biolgica Relativa (EBR) se define como la D de una radiacin de referencia necesaria para producir un determinado efecto dividida por la D de radiacin en cuestin capaz -6 de producir el mismo efecto. La EBR aumenta con la LET hasta un mximo de 100 keV por 10 m y luego decrece por dispersin del exceso de E (Figura 2).

CAPTULO 6

EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

71

Bajo LET

. .
.

. .

ptimo LET . .. .. . .. . .. .. . ..

Alto LET . .... ... .. . . .. .... .. . . . . . ....... .. ... .... ... .. ..

EBR

LET

Figura 2

La tasa de D es uno de los factores ms importantes en relacin con las consecuencias biolgicas de la radiacin. Esto es particularmente evidente para radiacin de bajo LET. A menor tasa de dosis, menos deletreo es el efecto y mayor probabilidad de reparacin de dao subletal y repoblacin celular (Figura 3).

100

400

800

1200

Fraccin de supervivencia

Efecto de tasa de dosis debido a la proliferacin celular

10--1

Exposicin aguda
10--2

Efecto de tasa de dosis debido a la reparacin de dao subletal

10--3

Dosis (cGy) Figura 3

Por otra parte, el efecto biolgico es mayor cuando una determinada dosis se entrega en una nica fraccin que si esa misma dosis se entrega en varias fracciones separadas por un intervalo de tiempo: para cada fraccin la curva de supervivencia celular presenta un nuevo hombro (Figura 4).

72 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

CAPTULO 6

Fraccin de clulas sobrevivientes

10

Dosis fraccionada

1,0 Rayos X 10--1

Neutrones 10--2 EBR=2,6 10--3

400

800

1200

1600

Dosis (cGy)

Figura 4

CLASIFICACIN DE LOS EFECTOS BIOLGICOS

El proceso de ionizacin supone necesariamente cambios en tomos y molculas, aunque slo sea en forma transitoria, que a veces puede daar a las clulas. Si se producen daos celulares y no se reparan adecuadamente, puede ocurrir que las clulas afectadas mueran o se vea impedida su reproduccin, o bien que se origine una clula viable, pero modificada. Ambos extremos tienen implicancias profundamente distintas para el organismo. Si el nmero de clulas que murieron es lo suficientemente elevado se producir un dao susceptible de ser observado, que ser el reflejo de una prdida de funcionalidad del tejido. La probabilidad de que se produzcan tales daos ser cero a dosis pequeas, pero por encima de un determinado nivel de dosis (umbral) aumentar rpidamente hasta la unidad (100%). Por encima del umbral aumentar asimismo la gravedad del dao con la dosis. Este tipo de efectos, conocidos anteriormente como no estocsticos, se denominan ahora determinsticos. El resultado ser muy diferente si en vez de producirse la muerte de la clula irradiada, sta sobrevive con una alteracin en su genoma. Estos efectos se denominan estocsticos, es decir de naturaleza aleatoria o estadstica. Si la transformacin se produce en una clula cuya funcin es transmitir informacin gentica a generaciones posteriores (clula germinal en gnadas) el efecto de variado tipo y gravedad se expresar en la descendencia de la persona expuesta. Este tipo de efecto estocstico se denomina hereditario. Si en cambio la transformacin ocurre en una clula somtica podra dar lugar, luego de un largo perodo de latencia, a la induccin de un cncer (carcinognesis).

Efectos Estocsticos Los efectos estocsticos son aquellos en los cuales la probabilidad de que se produzca el efecto es funcin de la dosis, mientras que la severidad del mismo es independiente de la dosis, y no tienen umbral (Figura 5). Se producen como consecuencia del dao sobre una clula o un pequeo nmero de clulas. Ejemplos de efectos estocsticos son los efectos carcinognicos y los efectos hereditarios de las radiaciones ionizantes.
CAPTULO 6 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN 73

Efectos Determinsticos Los efectos determinsticos son aquellos en los que la gravedad del efecto y su frecuencia varan en funcin de la dosis. La relacin dosis-efecto tiene umbral (Figura 6). El 100% de frecuencia de un efecto determinstico se logra con una dosis suficiente como para alcanzar el umbral de severidad en toda la poblacin. La dosis umbral es la cantidad de radiacin necesaria para provocar el efecto en por lo menos el 1-5% de los individuos expuestos.

Frecuencia
100

Frecuencia (%) Dosis

50

Dosis Variacin de la sensibilidad entre individuos expuestos

Severidad Severidad

(a)

(b)

(c)

Umbral para situaciones patolgicas

Dosis

DOSIS

Figura 5. Efectos estocsticos

Figura 6. Efectos determinsticos

DETERMINSTICOS EFECTOS DETERMINSTICOS

Los efectos determinsticos son la consecuencia de la sobreexposicin externa o interna, instantnea o prolongada sobre todo o parte del cuerpo, provocando la muerte de una cantidad de clulas tal, que no pueda ser compensada por la proliferacin de clulas viables. La prdida resultante de clulas puede causar deterioros severos de la funcin de un rgano o tejido, clnicamente detectables. El estudio de los efectos determinsticos sobre el cuerpo consiste en el anlisis de la distribucin Espacial y Temporal de dosis sobre el mismo.

EFECTOS DETERMINSTICOS POR SOBREEXPOSICIN DE TODO EL CUERPO

Los efectos letales de la radiacin expresan la insuficiencia de determinados rganos vitales para el organismo. Estas insuficiencias se evidencian luego de distintos perodos de tiempo de acuerdo a la cintica celular de los tejidos afectados. La secuencia de eventos se caracteriza por una combinacin de signos observados y sntomas manifestados, es decir sndromes. Diferentes rganos expresan insuficiencia con distintos rangos de dosis. De acuerdo a la dosis en todo el cuerpo, se pueden distinguir las siguientes formas del Sndrome Agudo de Radiacin (SAR):

74 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

CAPTULO 6

Hemopoytica: para dosis comprendidas entre 1-10 Gy. Gastrointestinal: dosis entre 10-50 Gy (algunos autores distinguen una forma denominada cardiovascular o toxmica entre 20-50 Gy). Neurolgica: con dosis superiores a los 50 Gy. La severidad de las manifestaciones clnicas depende de la dosis, y se pueden agrupar de la siguiente forma:
0 - 0,25 Gy No hay manifestaciones clnicas. Se puede detectar un aumento en la frecuencia de aberraciones cromosmicas en linfocitos. Sin sntomas o nuseas transitorias. En sangre disminucin de linfocitos, a veces leve reduccin del nmero de plaquetas. Se detectan aberraciones cromosmicas en linfocitos. En algunos pacientes se registran cambios en el electroencefalograma. Grado leve de la forma hemopoytica. En un porcentaje de los sobreexpuestos se presentan nuseas y vmitos en las primeras horas. A las 6 - 8 semanas disminuye el nmero de granulocitos neutrfilos y plaquetas, pero esta reduccin no es suficiente para facilitar infeccin y hemorragia. Se debe realizar seguimiento hematolgico. La mayora de los pacientes se recupera sin tratamiento. Grado moderado de la forma hemopoytica. La mayora de los sobreexpuestos presentan nuseas y vmitos luego de 1 - 2 horas. Los niveles ms bajos en el nmero de neutrfilos y plaquetas se alcanza en 3 - 4 semanas, acompaados de fiebre y hemorragia. Con las condiciones teraputicas actuales todos los pacientes se pueden recuperar. Grado severo de la forma hemopoytica. Las nuseas y vmitos aparecen luego de 0,5 - 1 hora. Hay fiebre, y eritema en piel y mucosas. Los valores ms bajos en el recuento de neutrfilos y plaquetas ocurren entre la 2da 3ra semana, y persiste durante 2 semanas. Sin tratamiento, la mayora de los pacientes mueren como consecuencia de hemorragiase infecciones. Sin embargo, si se aplica tratamiento de sostn, la mayora de los sobreexpuestos tienen posibilidad de recuperacin. Grado extremadamente severo de la forma hemopoytica. Las nuseas y vmitos aparecen dentro de los 30 minutos posteriores a la sobreexposicin. Un alto porcentaje de sobreexpuestos presenta diarrea en 1 - 2 horas. Los niveles ms bajos de neutrfilos y plaquetas se detectan a los 10-14 das. Sin el tratamiento correspondiente la mortalidad alcanza el 100%. Si la terapia es la apropiada, y se aplica tempranamente, una fraccin de los sobreexpuestos se puede recuperar. La mortalidad en estos casos est dada por la asociacin entre la grave insuficiencia hemopoytica y lesiones en otros rganos, tales como el tracto gastrointestinal y el pulmn. Se desarrollan las formas gastrointestinal, cardiovascular y neurolgica. Cualquiera fuese el tratamiento aplicado la letalidad es del 100%.

0,25 - 1 Gy

1 - 2 Gy

2 - 4 Gy

4 - 6 Gy

6 - 10 Gy

> 10 Gy

CAPTULO 6

EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

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Etapas del Sndrome Agudo de Radiacin (SAR) El SAR evoluciona clnicamente en 3 formas (hemopoytica, gastrointestinal y neurolgica), y cada una de ellas en 4 etapas: Prodromal. Latencia. Crtica o de Estado. Recuperacin o Muerte.

Sndrome Hematopoytico El sndrome hematopoytico se produce con dosis de 1-10 Gy en todo el cuerpo. La muerte por falla de la mdula sea est asociada a la linfopenia, granulocitopenia, plaquetopenia. El contaje de linfocitos es uno de los indicadores sanguneos ms sensibles de injuria por radiacin, debido a que para la misma dosis los niveles ms bajos son alcanzados ms temprano que otros tipos celulares. La muerte de los linfocitos en interfase, y dosis de 1-2 Gy, hacen que su nmero decline hasta un 50% de su valor normal en 48 hs. Se alcanza un plateau, el cul es dosis dependiente, con una duracin de casi 45 das y seguido por una lenta recuperacin de varios meses. Los granulocitos neutrfilos muestran un incremento inicial, durante los primeros das, despus de dosis mayores de 1-2 Gy. Este primer ascenso abortivo es mayor despus de altas dosis. En la forma neurolgica el aumento de neutrfilos es muy pronunciada y persiste hasta la muerte. Esta fase inicial de granulocitosis es seguida de un descenso en el nmero de neutrfilos, su tasa y duracin son dosis dependiente. A los 10 das despus de dosis de 2-5 Gy, comienza un segundo ascenso abortivo, probablemente debido a la divisin celular de una poblacin daada genticamente, que no puede continuar su proliferacin. Esta se extiende por casi 15 das. La ausencia de este segundo ascenso abortivo es un signo desfavorable. El segundo ascenso abortivo no se ve despus de dosis mayores de 5 Gy. Esta etapa es seguida de un segundo descenso de casi 25 das de duracin. Con dosis de aproximadamente 6 Gy, el nivel de granulocitos puede ser reducido al 10%, de 5000/l a 500/l (nivel crtico), en 12-14 das. Con dosis de 2-5 Gy el perodo comprendido entre los das 20 y 30 es crtico por los riesgos de fiebre e infecciones. Cuando el paciente sobrevive a la cada de neutrfilos, le sigue una espontnea recuperacin, ta que comienza alrededor de la 5 semana. El comportamiento de las plaquetas es similar a la de los granulocitos, pero stas no muestran un segundo ascenso abortivo. Las plaquetas muestran un aumento durante los primeros 2-3 das posteriores a la irradiacin, seguido de una acelerada disminucin, con casi 100 000 plaquetas/l a los 30 das con dosis de 1 Gy. Con dosis de 6 Gy, un nivel mnimo de 10 000 plaquetas/l es observado a los 10-15 das. Cuando el nmero de plaquetas alcanza valores por debajo de 30 000/l puede haber hemorragias, lo que requiere tratamiento mediante transfusin de plaquetas.

76 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

CAPTULO 6

Sndrome Gastrointestinal (Forma gastrointestinal del SAR) Corresponde a la forma del SAR que aparece con dosis de entre 10-50 Gy. Los signos y sntomas de esta forma siguen a aquellos de la fase prodromal. Anorexia, letargia, diarrea, disminucin de los fluidos y electrolitos corporales, prdida de peso, etc. son algunos de los signos y sntomas del sndrome gastrointestinal. El contaje de leucocitos cae dramticamente, puede haber hemorragias y bacteriemia, agravando la injuria y contribuyendo a la muerte. Pueden observarse lceras gstricas y colnicas. La enteritis severa ocurre alrededor de 4 das despus de dosis de 10 Gy.

Sndrome Neurolgico (Forma neurolgica de SAR) Se presenta con dosis superiores a los 50 Gy en todo el cuerpo. El sndrome del sistema nervioso central se caracteriza por los signos y sntomas de la fase prodromal, agravados, seguido de un perodo de depresin transitoria o aumento de la actividad motora, hasta una total incapacidad y muerte. Con estas dosis, se producen en el sistema nervioso central cambios patolgicos, como un aumento de la permeabilidad vascular y la produccin de edema y hemorragia.

Dosis letal Para el hombre adulto y sano, se estima que el valor de la DL50/60 despus de una exposicin aguda, oscila entre 3 y 5 Gy como dosis media y la causa de muerte por estas dosis se debe a la prdida de la funcin de la mdula sea por prdida de sus clulas madre. Se pueden mejorar las posibilidades de supervivencia de individuos expuestos a dosis cercanas o mayores que la DL50/60, estimulando a las clulas madre viables de la mdula sea o, utilizando mdula o concentrados de clulas madre de la mdula sea procedentes de un donante compatible, adems del cuidado mdico apropiado (sustitucin de fluidos, antibiticos, medidas de barrera, fungicidas).

EFECTOS EFECTOS DETERMINSTICOS LOCALIZADOS

La gravedad del dao que puede ser tolerado en un tejido u rgano depende de varios factores: nivel de deplecin celular que produce disfunciones en los tejidos; momento de manifestacin del dao; capacidad de reparacin y recuperacin del tejido; volumen incluido en el campo; dosis total administrada; tiempo total y nmero de fracciones en que se subdivide la dosis. Piel Los efectos de las radiaciones sobre la piel son dependientes de la dosis y de la profundidad y rea de la piel irradiada. La escala de severidad de los sntomas es la misma que para las quemaduras comunes: eritema, edema, ampollas, lceras, necrosis y esclerosis.

CAPTULO 6

EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

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Las dosis umbral para efectos determinsticos despus de una dosis aguda en un campo de 3 cm de dimetro, se encuentra en los siguientes rangos: Depilacin temporaria Depilacin Permanente Eritema Radiodermitis seca Radiodermitis exudativa Necrosis 3-5 Gy > 7 Gy 3-10 Gy 10-15 Gy 15-25 Gy > 25 Gy

Estos valores aumentan cuando disminuye el tamao. La dosis umbral para efectos determinsticos por irradiacin fraccionada son ms altas: Depilacin permanente Eritema Aparato Digestivo Los daos al tubo digestivo provocan sntomas agudos y crnicos, que van desde la diarrea y dispepsia hasta lcera, estenosis y obstrucciones. Hay una variada radiosensibilidad de las diferentes partes del tubo digestivo, siendo las ms sensibles el intestino delgado, recto, colon y estmago, en ese orden. Estos efectos producen un sndrome gastrointestinal mortal cuando gran parte del intestino es expuesto en forma aguda a una dosis mayor de 10 Gy. Las complicaciones tardas debido a lesiones localizadas en el aparato digestivo se manifiestan en meses o aos posteriores a la exposicin, y aparecen en forma de obstrucciones, constricciones y adherencias, resultantes de la fibrosis, pudiendo aparecer perforaciones y fstulas. Aparato Respiratorio El pulmn es el rgano ms sensible del trax. La neumonitis por irradiacin puede sobrevenir en forma precoz e ir seguida, semanas o meses despus, por radiofibrosis. Cuando la mayor parte o todo el volumen de ambos pulmones son irradiados se puede producir neumonitis mortal. Semanas o meses despus de la exposicin puede producirse la fibrosis pulmonar. La fibrosis se puede manifestar despus de la irradiacin de campos grandes o pequeos. Las dosis altas administradas en campos reducidos pueden tambin conducir a la fibrosis. La DL50 por irradiacin aguda es de 8-10 Gy o 20-30 Gy para exposiciones fraccionadas en 6-8 semanas. Sistema Cardiovascular El corazn no es considerado un rgano altamente radiosensible. Sin embargo, una dosis de 40 Gy fraccionada en forma convencional en radioterapia (10 Gy/semana) puede causar algn grado de degeneracin miocrdica, y una dosis mayor de 60 Gy para todo el corazn puede llevar a la muerte por derrame pericrdico y pericarditis constrictiva. Los vasos sanguneos en todos los rganos muestran cambios despus de dosis de 40-60 Gy, En general la permeabilidad vascular y flujo sanguneo tiende a incrementarse en las primeras fases de la respuesta, para ser seguida despus de varios meses por degeneracin de las clulas endoteliales, engrosamiento de la membrana basal, y esclerosis gradual. Cambios tardos en los vasos sanguneos incluyen tpicamente proliferacin endotelial focal, engrosamiento de la pared, estrechamiento de la luz y reduccin del flujo sanguneo. 50-60 Gy 30 Gy o ms

78 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

CAPTULO 6

Sistema Urinario El rin es el elemento ms sensible, la vejiga tiene una sensibilidad intermedia y los urteres son los ms resistentes, aunque pocas veces son irradiados en toda su longitud. Con dosis fraccionadas de 20 Gy en 3-4 semanas se puede observar una reduccin en la funcin renal. Con dosis ms altas se produce nefritis aguda en un plazo de 6-12 meses, que puede ser letal o conducir a la nefritis crnica. La nefritis crnica se caracteriza por esclerosis y fibrosis. Generalmente estos cambios van acompaados de hipertensin arterial. Sistema Nervioso Central Tradicionalmente se consideraba que los tejidos del sistema nervioso central eran radioresistentes. Sin embargo, el tejido nervioso posee muy poca capacidad de repoblacin, lo que sumado a datos obtenidos de la experiencia radioteraputica, es motivo suficiente para no considerarlo radioresistente. Se considera que la dosis de tolerancia para todo el cerebro es de alrededor de 55 Gy fraccionados en 5-6 semanas. Un incremento de la dosis puede llevar a la necrosis cerebral. Para la mdula espinal las dosis de tolerancia son ms bajas que para el cerebro. Las estimaciones de una dosis segura para la mdula cervical, torcica y lumbar varan entre 35 Gy en 4 semanas y 50 Gy en 5 semanas. La lesin en mdula espinal es inversamente proporcional a la longitud de la mdula irradiada. Tejido Hematopoytico El sistema hematopoytico es uno de los tejidos ms sensibles del cuerpo. Se pueden advertir respuestas despus de 0,5-1 Gy, ya sea que se administren en exposicin nica o en una serie de fracciones pequeas. Despus de la exposicin aguda accidental, la DL50 en el hombre est comprendida entre 3-5 Gy, si bien el uso de cmaras estriles, antibiticos y una cuidadosa atencin mdica con transfusiones y trasplantes de mdula sea, han hecho posible que las vctimas de accidentes sobrevivan a dosis ms altas. La dosis umbral para detectar depresin en la hematopoyesis, durante la exposicin ocupacional se ha estimado en un valor mayor a 0,4 Sv/ao y la dosis umbral que induce aplasia medular mortal probablemente es mayor a 1 Sv/ao. La irradiacin de la mdula sea se traduce tambin en cambios a largo plazo Se hallaron casos de reduccin del nmero de clulas de la serie blanca hasta 7 aos despus de la radioterapia de las glndulas mamarias y tejidos adyacentes con dosis de 50-150 Gy administrados durante 1-3 meses. Tambin se observaron cambios locales hasta 3 aos despus de tratamientos fraccionados con 20-65 Gy, administrados localmente. Efectos a nivel Ocular De los tejidos de la regin del ojo (glndulas lagrimales, conjuntiva, crnea, retina) el cristalino es el ms sensible a la radiacin. La produccin de opacidades es la consecuencia del dao sobre las clulas del epitelio anterior del cristalino. El cristalino es particularmente sensible a la irradiacin uniforme. Responde a dosis de aproximadamente 1 Gy en tratamiento nico 4 Gy en forma fraccionada, con la formacin de cataratas. Opacidades estacionarias mnimas se observaron despus de dosis nicas de 1-2 Gy, y con ms de 5 Gy se producen cataratas progresivas graves. Con 7,5 Gy en forma aguda y 14 Gy fraccionados, la opacidad del cristalino con dificultad de la visin alcanza al 100% de las personas expuestas.
CAPTULO 6 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN 79

rganos de la Reproduccin
Ovario

El ovario es un rgano sumamente radiosensible. Dosis nicas de 2-6 Gy producen esterilidad temporal, siendo necesarias dosis mayores cuando se administran fraccionadas para igual efecto. Las mujeres mayores son ms susceptibles, probablemente debido a un decreciente nmero de folculos con la edad. La dosis umbral para esterilidad permanente disminuye con la edad.
Testculo

El testculo es tambin un rgano radiosensible. Dosis de 0,1-0,15 Gy producen esterilidad temporal. La dosis que induce esterilidad permanente en el 100% de los hombres expuestos es mayor a los 6 Gy. Hueso y Cartlago El hueso y cartlago en desarrollo son mucho ms sensibles a la radiacin, que esos mismos tejidos en el adulto. Puede ocurrir retardo o incluso la detencin del crecimiento). Con dosis superiores a 20 Gy se incluyen escoliosis, cifosis, deslizamientos de las epfisis femorales, hipoplasia, retraso del crecimiento, problemas dentales, etc. El cartlago maduro es mucho ms resistente al dao por radiacin y las dosis para producir necrosis son altas En general el hueso adulto es considerado radioresistente a pesar que despus de la irradiacin se vuelve susceptible al trauma y a la infeccin, y posee escasa capacidad de regeneracin. Una dosis de 65 Gy administrada en 6-8 semanas no ocasiona comnmente la osteonecrosis, pero puede determinar una mayor predisposicin a la fractura y demora en el proceso de cicatrizacin posterior. Sistema Endocrino La disfuncin tiroidea puede ser debida a la irradiacin de la glndula tiroides o del eje hipotlamo-hipofisario. La glndula tiroides se considera como un rgano radioresistente desde el punto de vista de la destruccin y de la deficiencia funcional. Se requiere un mnimo de 300 Gy para producir la ablacin total en un corto perodo, por ejemplo 2 semanas. El hipotiroidismo es el ms frecuente de los efectos determinsticos tardos que afectan a la glndula tiroides despus de la irradiacin. El dao clnico puede manifestarse varios meses o aos despus. El dao directo a la glndula tiroides debido a la radiacin ionizante puede causar hipotiroidismo primario, mientras que la irradiacin del eje hipotlamo-hipofisario produce hipotiroidismo secundario.

EFECTOS ESTOCSTICOS
CARCINOGNESIS RADIOINDUCIDA
Se denomina carcinognesis a la sucesin de eventos que llevan a la aparicin de un cncer. Se incluyen bajo esta denominacin a un conjunto de enfermedades que pueden afectar distintos rganos, que tienen como elemento comn el crecimiento celular ilimitado, invasivo, potencialmente letal. El sustrato fisiopatolgico del cncer es una afectacin severa del comportamiento celular como consecuencia de anomalas genticas que se traducen en
80 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN CAPTULO 6

alteraciones en la produccin y la funcin de numerosas protenas. La manifestacin clnica de un cncer es el resultado final de una serie de cambios celulares producidos a lo largo de un tiempo muy prolongado (aos), denominado perodo de latencia. Es un proceso complejo, de etapas mltiples, que tiene su origen en mutaciones relativamente simples a nivel del ADN. En la actualidad se acepta la teora monoclonal del origen del cncer. Se entiende por clon a una familia de clulas que se originaron inicialmente en una nica clula madre que dio por resultado dos clulas hijas, las que a su vez se duplicaron y dieron origen a cuatro clulas, y as sucesivamente dando como resultado un clon. Los agentes capaces de inducir este tipo de cambios en las clulas se llaman carcingenos. Existen numerosos agentes carcingenos: Agentes qumicos: hidrocarburos policclicos aromticos, benzopirenos, asbestos, dioxina, aflatoxina, metales pesados, anilinas, nitrosaminas, cloruro de vinilo, drogas antineoplsicas, etc. Agentes fsicos: radiaciones ionizantes, radiacin ultravioleta. Agentes biolgicos: virus oncognicos (SV40, HPV, adenovirus).

Etapas de la carcinognesis Se describen tres etapas en la carcinognesis: Iniciacin: puede definirse como el cambio celular irreversible que no se expresa inmediatamente pero crea un potencial para el desarrollo ulterior de un cncer. Es una mutacin en un determinado gen que si bien es compatible con la vida de la clula, involucra cambios en el sistema de seales bioqumicas asociadas al control de la proliferacin celular o de la intercomunicacin con otras clulas. En tal situacin, la clula iniciada adquiere un potencial neoplsico que podr o no expresar dependiendo del ambiente celular, de la ocurrencia de nuevos cambios posteriores en su genoma y de la eficacia de los sistemas de vigilancia inmunolgica. Promocin: es el proceso por el cual una clula iniciada recibe estmulos para el crecimiento y comienza a proliferar de manera semi-autnoma. En esta etapa juega un papel fundamental el ambiente intra y extra celular. Como consecuencia de la accin de estos promotores (factores de crecimiento especficos para ciertos grupos celulares, ciertas hormonas, factores dietarios, etc.) se incrementa el potencial de crecimiento y proliferacin de la clula iniciada. Progresin: es la etapa en la cual el clon ya ha establecido su malignidad y la enfermedad comienza a progresar. La expansin clonal en esta etapa es muy importante y la velocidad con se produce le confiere al tumor lo que se denomina ventaja carcinognica. Ciertos cambios celulares facilitan el comportamiento maligno caracterstico del cncer: prdida de la inhibicin por contacto e invasin de tejidos vecinos, ingreso al torrente circulatorio (vasos sanguneos y linfticos), prdida de la adhesividad celular y capacidad para el establecimiento de siembras a distancia (metstasis).

Cambios genticos asociados a la induccin de cncer Existen dos tipos de cambios genticos asociados a la induccin de cncer: Activacin de proto-oncogenes: son alteraciones que incrementan la actividad de genes involucrados directa o indirectamente en el desarrollo de una neoplasia. El proto-oncogen es la forma inactiva, el oncogen es la forma activa: es una secuencia muy especfica del ADN que
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codifica para una dada protena, responsable del efecto. Ese efecto puede ser por ejemplo una cierta accin a nivel del control del ciclo celular, la alteracin de la diferenciacin de la clula, una comunicacin celular aberrante etc. Como consecuencia de esto la clula adquiere esa ventaja proliferativa caracterstica de las neoplasias. Un proto-oncogen puede activarse? simplemente mediante el cambio de un par de bases (mutacin puntual) o a travs de una variedad de eventos citogenticos que colocan al gen cerca de otra secuencia de ADN capaz de activarlo. Por ejemplo, la remocin de un segmento del cromosoma con re-insercin posterior en la misma posicin pero en orientacin opuesta (inversiones) o la remocin de un segmento del cromosoma con posterior re-insercin en otro cromosoma (translocaciones). La activacin de los oncogenes implica una ganancia de funcin: la afectacin de estos genes incrementa su funcin, promoviendo el crecimiento y la proliferacin celular. Los oncogenes acta de manera dominante, basta con que se afecte uno de los dos alelos del gen para que se exprese el dao por alteracin de la funcin. Inactivacin de genes supresores de tumores: estos genes (tambin llamados antionco-genes) actan como reguladores negativos de procesos de transduccin de seales y progresin en el ciclo celular. A travs de ello, juegan un rol importante en el control de la proliferacin celular. La mutacin de estos genes puede reducir o anular su actividad. Su afectacin implica una prdida de funcin: dado que ellos regulan la progresin a travs del ciclo celular, su anulacin facilita la carcinognesis. Son mutaciones recesivas: deben afectarse los dos alelos del gen para que se afecte el funcionamiento celular. Un antioncogen puede inactivarse tambin? mediante el simple cambio de una base, por la ocurrencia de una translocacin, una inversin o la prdida de una porcin del ADN que lo contenga (deleciones). Las clulas contienen un conjunto de sistemas capaces de identificar y reparar el dao inducido en su ADN, reduciendo as el riesgo de que una mutacin persista. Hay momentos del ciclo celular en los que la integridad del genoma es chequeado antes de permitir que la clula siga avanzando (checkpoints). Si se detectan anomalas, la progresin a travs del ciclo celular se detiene para dar lugar a la reparacin. En la clula existen otros sistemas que brindan proteccin contra el dao al ADN y que contrabalancean el efecto de los carcingenos: son sistemas capaces de detoxificar ciertos carcingenos qumicos e indirectamente capaces de proteger tambin contra carcingenos fsicos como la radiacin (ejemplo: sistemas enzimticos de defensa antioxidante, vitaminas, etc.). Finalmente, si todo lo anterior fallara, an queda otro frente de batalla: el sistema inmunolgico. El sistema inmunolgico juega un rol en la destruccin de clulas extraas. El papel de los distintos subtipos de clulas inmunocompetentes en la defensa antitumoral es todava motivo de controversias. Particularmente un subtipo de linfocitos denominados natural-killer(NK) tienen capacidad de destruir clulas neoplsicas.

Implicancias en radioproteccin Es fcil darse cuenta de que bajas dosis de radiacin implican incrementos muy pequeos de dao adicional en el ADN con muy poca implicancia en la induccin de cncer. De cualquier manera siempre cualquier dosis, por pequea que sea, se asociar a un incremento del riesgo. La probabilidad de ocurrencia de un cncer depender, al menos parcialmente, del nmero de clulas inicialmente afectadas, dado que a mayor nmero de clones de clulas transformadas aumenta la probabilidad de que al menos uno logre sobrevivir y transitar todas las etapas. As, tomando en consideracin el cuerpo de datos disponibles acerca de la biologa molecular y celular del cncer radioinducido, hay un fundamento para la aceptacin de la existencia de una relacin directa entre el riesgo de cncer y la dosis absorbida sin existencia de umbral.

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CAPTULO 6

En sistemas experimentales (clulas en cultivo, animales de laboratorio) es posible estudiar la forma de la relacin dosis-respuesta para cncer radioinducido, su comportamiento temporal y la influencia de factores modificadores tales como la calidad de la radiacin, el fraccionamiento y la tasa de dosis. Se ha visto que para radiacin de baja LET la relacin es de tipo lineal (efecto proporcional a la dosis) a bajas dosis y de tipo cuadrtica (efecto proporcional al cuadrado de la dosis) a dosis ms altas. Podra simplificarse la relacin a travs de la siguiente ecuacin: E = D + D
2

Esto implica que el efecto aumenta inicialmente en forma lineal con la dosis, es decir el efecto por unidad de dosis es constante (E/D = es constante). Cuando se irradia con baja LET, a dosis bajas se produce no ms de un evento ionizante por clula. Si aumenta la dosis dentro del rango de los mGy, simplemente aumenta proporcionalmente el nmero de clulas que sufren un impacto. En cambio a dosis ms altas, el efecto aumenta ms rpidamente. Existe cierta probabilidad de que 2 ocurra ms de un impacto por clula y la relacin dosis-respuesta se hace cuadrtica: (E = D ). Finalmente, a dosis mayores, hay una pendiente decreciente debida a la muerte celular que disminuye el nmero de clulas en riesgo. Asumiendo una hiptesis de linealidad se podran ajustar los datos de la curva A de manera lineal (Figura 7), a travs de una recta B que pase por el origen con una pendiente que llamaremos L. La pendiente L de la curva B es mayor que la pendiente de la curva A, correspondiente al trmino lineal de la relacin lineal-cuadrtica.

Curva B Pendiente L

ncidencia inducida

Curva A

Pendiente

Dosis absorbida

Figura 7

Induccin de cncer por exposicin a radiacin de baja LET Los datos epidemiolgicos de poblaciones expuestas a bajas dosis son muy escasos. Es evidente a partir de las observaciones experimentales y consideraciones tericas que la probabilidad de induccin de cncer por unidad de dosis es menor a bajas dosis y bajas tasa de dosis. Por lo tanto, para estimar el riesgo de cncer radioinducido a bajas dosis (o a bajas tasas de dosis) a partir de datos provenientes de exposiciones a altas dosis y altas tasas de dosis de radiacin de baja LET, se debe aplicar un factor de correccin que tome en consideracin esta variacin de la eficacia de
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la radiacin: se denomina a este factor Factor de Eficacia de Dosis y Tasa de Dosis (DDREF: Dose and Dose Rate Effectiveness Factor). Este factor puede definirse matemticamente como el cociente entre la pendiente del ajuste lineal sin umbral de los datos observados a altas dosis y altas tasas de dosis (L) y la pendiente de la parte lineal de la curva para exposiciones en el rango de las dosis bajas (). DDREF = L / En trabajos experimentales se ha visto que el DDREF puede variar mucho de un tipo de tumor a otro, entre distintas especies y tipos celulares. Incluso en ciertos estudios epidemiolgicos se observ que la relacin dosis-respuesta es lineal-cuadrtica para la leucemia y en ciertos tumores slidos pero en otros el ajuste es ms adecuado mediante una funcin de tipo lineal. Entonces: Qu factor se debe aplicar? A partir de qu rango de dosis se debe usar? La ICRP (Comisin Internacional de Proteccin Radiolgica) recomienda el uso de un DDREF = 2 a los fines de la radioproteccin. Este factor ha sido considerado por la ICRP para los clculos de coeficientes de riesgo de cncer radioinducido por unidad de dosis a ser aplicados en el rango de las bajas dosis y bajas tasa de dosis: exposiciones ocupacionales y del pblico. Se define para su aplicacin: dosis absorbidas menores de 0,2 Gy o dosis ms altas cuando la tasa de dosis sea inferior a 0,1 Gy por hora, radiacin de baja LET.

Induccin de cncer por exposicin a radiacin de alta LET La radiacin de alta LET tiene una mayor eficacia biolgica que la de baja LET (ver concepto de EBR y su relacin con las dosis). As como para los efectos determinsticos el EBR es funcin de la dosis, en el caso de los efectos estocsticos, el efecto por unidad de dosis difiere segn el rango de dosis considerado. La relacin dosis-respuesta para induccin de cncer por radiacin de alta LET tiene un comportamiento diferente al descripto para la radiacin de baja LET. Son curvas de tipo exponencial de concavidad inferior, no presentan dependencia con la tasa de dosis y hasta en algunos casos muestran el llamado efecto inverso de la tasa de dosis: efecto mayor en irradiaciones fraccionadas o a baja tasa de dosis. Es un fenmeno paradojal que no se observa siempre y cuyo mecanismo no ha sido suficientemente aclarado an (Figura 8).

Alta TLE Baja TLE

Fraccionada nica

Efecto

nica

Fraccionada
a RBEM = b/a b

Dosis

Figura 8

84 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

CAPTULO 6

Estimaciones de riesgo de cncer radioinducido Las estimaciones acerca de los riesgos de la exposicin a bajas dosis de radiacin tienen importancia fundamental en el mbito de la radioproteccin. Estas estimaciones se basan fundamentalmente en la interpretacin de datos epidemiolgicos y de estudios experimentales, la que a su vez se sustenta en el conocimiento creciente del proceso de carcinognesis as como de los mecanismos moleculares de la respuesta de la clula a la injuria por radiacin. Desde el punto de vista biolgico, el cncer radioinducido no presenta diferencias respecto del cncer que aparece espontneamente en una poblacin dada: es decir que, hasta el momento no existe ningn indicador que permita demostrar con certeza que un cncer determinado ha sido o no inducido por la radiacin. Es por eso que la cuantificacin del riesgo de cncer radioinducido en humanos se basa fundamentalmente en los denominados estudios epidemiolgicos que comparan riesgos entre poblaciones expuestas y no expuestas. Existe siempre un tiempo mnimo entre la irradiacin y la aparicin de cncer radioinducido en una poblacin expuesta. Este perodo se denomina perodo mnimo de latencia y su longitud vara con la edad y con el tipo de tumor. Suele ser ms corto en los nios. Para el caso de las leucemias y ciertos tumores seos (osteosarcoma inducido por radio) puede ser de 2 aos mientras que para la mayor parte de los tumores slidos se considera de 10 aos. Asimismo existe un tiempo durante el cual se contina observando un exceso de casos de cncer atribuible a la radiacin: es el denominado tiempo de expresin del riesgo que en el caso de la leucemia es de alrededor de 25 aos y para los tumores slidos puede alcanzar toda la vida. Tambin en este caso hay variabilidad debida a la edad en el momento de la exposicin. La informacin existente al respecto permite inferir que la induccin de cncer por radiacin se ve influenciada por factores de naturaleza fsica (ligados a la radiacin) y factores de naturaleza biolgica (ligados a los individuos expuestos). Factores fsicos: dosis, tasa de dosis, fraccionamiento, calidad de la radiacin (alta LET - baja LET). Factores biolgicos: edad en el momento de la exposicin, sexo, edad alcanzada (tiempo transcurrido desde la exposicin), predisposicin individual (hbitos, carga gentica, factores raciales).

Estudios radioepidemiolgicos Cohorte de Hiroshima y Nagasaki La Fundacin para la Investigacin sobre los Efectos de la Radiacin (Radiation Effects Research Foundation: RERF) ha venido conduciendo desde 1950 un estudio de cohorte en los sobrevivientes de las explosiones atmicas de Hiroshima y Nagasaki, conocido como Life Span Study (LSS). Los datos resultantes de los anlisis peridicos de la mortalidad han servido como base de sustentacin para muchos de los clculos de coeficientes de riesgo de cncer radioinducido. Este estudio reviste un inters excepcional puesto que se trata de una poblacin numerosa, de ambos sexos y todas las edades. Es un estudio prospectivo. Desde su comienzo la poblacin expuesta ha sido seguida de manera muy rigurosa y constituye sin duda la principal fuente de informacin cuantitativa acerca de radiocarcinognesis humana. Hacia fines de 1990 el 56% de los miembros de la cohorte an estaban vivos, particularmente aquellos que fueron expuestos en edades muy tempranas. Esto implica que slo se ha podido completar el seguimiento en toda la vida en algo ms de la mitad de los integrantes. Los datos obtenidos han permitido evaluar la naturaleza y magnitud de los riesgos asociados a la exposicin a las radiaciones ionizantes y la influencia de factores tales como sexo, edad en el momento de la exposicin y tiempo transcurrido desde la exposicin. Al respecto pueden sealarse los siguientes hallazgos:
CAPTULO 6 EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN 85

El exceso de muertes por leucemia se hizo aparente 2 aos despus de la explosin. El exceso de mortalidad por tumores slidos se hizo evidente 10 aos despus de la explosin. La relacin dosis respuesta fue de tipo lineal-cuadrtica para la leucemia. Para algunos tumores slidos (cncer de mama por ejemplo) la relacin fue lineal y en otros, el ajuste de los datos pudo hacerse con los dos tipos de curva. Esta diferencia podra estar indicando diferencias en el mecanismo subyacente de induccin de cada tipo cncer. Los resultados del LSS (estudio de mortalidad) fueron significativos para leucemia (con excepcin de la leucemia linftica crnica), todos los cnceres slidos considerados en conjunto, esfago, estmago, colon, pulmn, mama, ovario, tracto urinario y mieloma mltiple. Para los individuos expuestos in utero se confirm aumento significativo de la incidencia de cncer en la infancia (<15 aos) correlacionable con las dosis. Otros estudios epidemiolgicos Otros numerosos estudios de exposiciones mdicas, tanto diagnsticas como teraputicas, han confirmado la informacin aportada por el LSS respecto de los sitios de cncer ya mencionados. Adems se han observado excesos de riesgo atribuible a la radiacin para los siguientes rganos: glndulas salivales, recto, sistema nervioso central, rin, cuerpo de tero, tejido conectivo. En ausencia de informacin adicional no sera correcto presuponer que para los otros rganos no exista posibilidad de asociacin causal: simplemente no se ha podido poner en evidencia. Una excepcin a esto es el caso de la leucemia linftica crnica. Los datos existentes permiten inferir que este tipo de leucemia no se correlaciona con la exposicin a radiacin.

Modelos de proyeccin de riesgo Los datos del LSS han sido usados por muchas organizaciones internacionales (ICRP, BEIR, NIH, UNSCEAR) para realizar estimaciones sobre los coeficientes de riesgo de cncer por unidad de dosis. Dado que no se ha completado el perodo de seguimiento de la cohorte, se han tenido que hacer consideraciones para proyectar el riesgo de cncer radioinducido a toda la vida de las personas expuestas, partiendo de los datos que se obtuvieron hasta la fecha. Esto se llev a cabo mediante el uso de los denominados modelos de proyeccin de riesgo. Bsicamente existen dos tipos de modelos para proyectar el riesgo de cncer radioinducido en el tiempo: aditivo y multiplicativo. Modelo aditivo: postula que luego de un cierto perodo de latencia, la radiacin induce un nmero constante de casos adicionales de cncer por encima de la tasa espontnea. Modelo multiplicativo: plantea que pasado del perodo de latencia, la radiacin aumenta de manera multiplicativa la tasa espontnea de cncer, como si se multiplicara la lnea de base por un dado factor.

Nuevas recomendaciones de la ICRP 60 En el ao 1990, la ICRP propuso nuevas recomendaciones basadas en la revisin de los resultados del LSS efectuada en 1988. Surgieron as los nuevos coeficientes de riesgo por unidad de dosis y los factores de ponderacin actualmente vigentes. Para el clculo de los nuevos coeficientes de riesgo de cncer fatal en toda la vida por unidad de dosis, la ICRP 60 tom los datos de LSS para los siguientes rganos: esfago, estmago, colon, pulmn, mama, ovario, vejiga, mdula sea (leucemia), resto del cuerpo y tumores slidos en conjunto.
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Tomando como hiptesis una exposicin instantnea a 1 Sv de radiacin de baja LET utiliz tres modelos de proyeccin de riesgo: Modelo aditivo simple. Modelo multiplicativo simple. Modelo NIH (National Institute of Health de los EE. UU.). Los tres modelos se aplicaron a las tablas de vida de 5 poblaciones diferentes, con el objeto de minimizar las variaciones debidas a las diferencias en los datos demogrficos entre pases: EE. UU., Reino Unido, Puerto Rico, China y Japn. Se analizaron separadamente ambos sexos para distintos intervalos de edad en el momento de la exposicin. Se promediaron los valores para las 5 poblaciones, ambos sexos y edades comprendidas entre 0 y 90 aos, para los modelos de proyeccin aplicados. Se estableci as el valor del coeficiente de riesgo para una poblacin nominal. Finalmente se calcul un promedio de los valores obtenidos para esas 5 poblaciones y se le aplic el factor de correccin DDREF= 2 para su aplicacin en el rango de dosis y tasas de dosis bajas obtenindose el nuevo de coeficiente de riesgo actualmente recomendado: la diferencia del valor entre el valor propuesto para el pblico y para los trabajadores se funda en la dependencia del riesgo de cncer respecto de la edad.
PARA PBLICO: PARA TRABAJADORES: 5 10 Sv 4 10 Sv
-2 -2 -1 -1

(0-90 aos) (18-65 aos)

EFECTOS HEREDITARIOS
INTRODUCCIN
El trmino efectos hereditarios denota una condicin patolgica que surge como consecuencia de un dao gentico, transmitida de una generacin humana a la siguiente. Los daos genticos ocurren debido a alteraciones (mutaciones) en la estructura o en la regulacin de los genes en las clulas germinativas.

Convencionalmente, estos trastornos se clasifican en tres grupos Mendelianos: aquellos debidos a mutaciones en genes simples, y que siguen las leyes mendelianas de la herencia. Estos incluyen: a) los trastornos autosmicos dominantes, b) los autosmicos recesivos y c) los trastornos ligados al cromosoma X. Aberraciones cromosmicas: debido a cualquiera de las anomalas cromosmicas numricas o estructurales. Multifactoriales: resultantes de la accin unificada de mltiples factores genticos y ambientales. Debido a que las mutaciones ocurren espontneamente (sin una exposicin deliberada a un agente mutagnico), estn presentes en frecuencias altas en cualquier poblacin, imponiendo una considerable carga social.

CAPTULO 6

EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

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El UNSCEAR (1977) ha estimado que alrededor del 9% de los recin nacidos vivos tienen una malformacin congnita u otro desorden con origen en parte gentico y en parte ambiental. Es un hecho conocido desde hace ms de 50 aos que la radiacin ionizante puede inducir mutaciones. Los principales hallazgos han sido los siguientes: En trminos de sus efectos, las mutaciones inducidas son similares a las espontneas, de manera que no es posible asegurar sobre cualquier mutacin en particular, si es inducida o espontnea. No hay un umbral por debajo del cual no haya induccin de mutaciones. Diferentes tipos de clulas germinales muestran una radiosensibilidad diferencial con respecto a la induccin de mutaciones. As, clulas ms maduras post-meiosis (espermatozoide), son ms sensibles a la induccin de mutaciones que clulas premeiticas. Esto es una consecuencia de la seleccin germinal (eliminacin de clulas germinales daadas genticamente durante la gametognesis), pero puede ser tambin diferencia en la radiosensibilidad intrnseca de los diferentes estados. La forma de la curva dosis-respuesta depende de si es el resultado de una traza nica (linealidad) o si las interacciones ocurren entre dos trazas independientes (relacin cuadrtica). Sin embargo, otros factores son a menudo importantes, tales como la radiosensibilidad diferencial de la poblacin de clulas germinales que est siendo irradiada y la respuesta de las enzimas de reparacin. El rendimiento de mutaciones frecuentemente depende de la tasa de dosis y por lo tanto del perodo de tiempo durante el cual las clulas germinales son irradiadas. La induccin de mutaciones depende de la calidad de la radiacin, siendo de mayor efectividad las de alto LET.

EVIDENCIAS DIRECTAS DE ESTUDIOS EN HUMANOS

Los datos provenientes de los sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki indican que la irradiacin aguda a dosis moderadas tiene un efecto no detectable sobre la salud de las generaciones subsiguientes (hijos y nietos). Cualquier efecto menor que pueda ser producido es tan pequeo que queda sumergido en el fondo natural de efectos mutacionales. No han podido ser demostrados an por refinados estudios epidemiolgicos llevados a cabo durante las ltimas cinco dcadas.

ESTIMACIN DEL RIESGO GENTICO

La estimacin del riesgo acarrea considerables incertezas y aproximaciones, debido principalmente a la falta de evidencia directa en el hombre, por lo cual, los datos en animales, especialmente los estudios en ratn, proveen la base para la estimacin del riesgo gentico en humanos. Dos mtodos son usados para intentar cuantificar riesgo gentico: el mtodo de la dosis dobladora (o indirecto) y el mtodo directo. Mtodo de la dosis dobladora La dosis dobladora (DD) es la cantidad de radiacin necesaria para producir tantas mutaciones como las que se producen en forma espontnea en una poblacin. El mtodo se basa en el concepto que en una poblacin con estructura y condiciones de vida estables, hay un balance entre mutaciones que aparecen espontneamente y aquellas que son eliminadas por seleccin en cada generacin. Cuando una fuente de mutacin adicional
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(radiacin) es introducida, la poblacin alcanzar (a travs de varias generaciones) un nuevo equilibrio entre mutacin y seleccin. Es el riesgo adicional en este nuevo equilibrio lo que estima este mtodo. La estimacin del riesgo en la primera o subsecuentes generaciones se obtiene del valor en el equilibrio, haciendo ciertas suposiciones. Para una poblacin continuamente irradiada a dosis bajas, el riesgo en el equilibrio por unidad de dosis es el que resulta de dividir la prevalencia natural de los trastornos hereditarios por la DD. La DD corrientemente usada en estimacin de riesgo es 1 Gy para radiacin de bajo LET y a baja tasa de dosis y basada en datos del ratn. El uso del mtodo de la DD lleva implcita la suposicin de que existe una relacin proporcional conocida entre mutacin y enfermedad. Ese no es el caso de las enfermedades de etiologa compleja (trastornos multifactoriales). Dadas las incertezas en la estimacin de las dosis en las investigaciones de Japn y las diferencias con los "end point" usados en experimentos con ratones, el uso de la DD de 1Gy es conservativa, y poco probable que subestime el riesgo. Los datos son consistentes con una estimacin de una DD mnima entre 1,7 y 2,2 Sv para condiciones de irradiacin aguda y entre 3,4 y 4,4 Sv para irradiacin crnica. Mtodo Directo Con el mtodo directo se ha estimado la probabilidad absoluta de aparicin de trastornos genticos, debido a mutaciones genticas radioinducidas, en la progenie de la primera generacin, a partir de los datos obtenidos en ratones sobre tasas de induccin de mutaciones dominantes (en esqueleto y cataratas). De la misma forma se estima el riesgo absoluto de neonatos con malformaciones congnitas debidas a aberraciones cromosmicas inducidas, partiendo de los datos citogenticos obtenidos en especies de primates. Estos clculos no se apoyan en el conocimiento de la prevalencia natural de los trastornos genticos en la poblacin, por lo que son necesarias las suposiciones para salvar las lagunas existentes entre los datos experimentales sobre cambios mutacionales germinales en animales, y las estimaciones de los trastornos genticos en la progenie.

ESTIMACIONES DE LA PROBABILIDAD DE TRASTORNOS HEREDITARIOS

El coeficiente de riego estimado por la ICRP se bas fundamentalmente en la estimacin de riesgo del UNSCEAR 1988, con algunos agregados importantes. El efecto de 0,01 Gy por generacin, por milln de nacidos vivos, sobre la incidencia de dao -2 -1 cromosmico y mendeliano es 120 en el equilibrio (1,2 10 Sv ). Asumiendo una dosis dobladora de 1Gy para radiacin de baja LET y baja tasa de dosis, un componente mutacional promedio del 5% y un factor de peso de un tercio por severidad de efectos, el coeficiente de riego para todos los daos multifactoriales, incluyendo las anomalas congnitas, es 120 por milln de nacidos vivos, en el equilibrio, para una exposicin de 0,01 Gy por generacin -2 -1 (1,2 10 Sv ). El coeficiente de riesgo total para dao mendeliano, cromosmico y multifactorial es 2,4 10 Sv , en el equilibrio. Sin embargo, cuando se considera la poblacin total, la dosis genticamente significativa, ser marcadamente menor que la dosis total recibida toda la vida.
-2 -1

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EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN

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Se supone que la probabilidad per cpita en la poblacin, es de alrededor del 40% de la probabilidad correspondiente a una poblacin reproductora, proviniendo este valor de la relacin entre la poblacin reproductora y la total, es decir 30/70. El coeficiente de riesgo para la poblacin total, en el equilibrio, es as: 0,4 2,4 10 Sv
-2 -1

= 1 10 Sv (aproximadamente)

-2

-1

Para una poblacin trabajadora, la fraccin reproductora es: (30 - 18) / (65 - 18) = 12 / 47

La probabilidad per cpita para los trabajadores, es, por lo tanto: (12 / 47) / (30 / 70) 0,6 1 10 Sv
-2 -1

= 0,6
-2 -1

= 0,6 10 Sv

EFECTOS PRENATALES
Los efectos prenatales son consecuencia de irradiaciones durante la vida intrauterina. Los sistemas en desarrollo son cualitativamente diferentes de los sistemas adultos. En primer lugar, son, durante buena parte del desarrollo, sistemas muy indiferenciados, con un ndice mittico alto y una alta capacidad de proliferacin. De acuerdo a lo que hemos desarrollado hasta aqu, sabemos que a mayor indiferenciacin, mayor radiosensibilidad, de manera que una primera conclusin sera que nos encontramos frente a un sistema cuya capacidad intrnseca de respuesta frente a la radiacin es diferente. La gestacin humana se completa entre 37 y 42 semanas de Edad Gestacional (EG). Caractericemos muy brevemente cada uno de estos momentos:

PERODO PREIMPLANTACIONAL
Tiene como rasgo fundamental el de generar el esbozo de las hojas embrionarias que darn origen a los distintos sistemas tisulares. En este momento se verifica una multiplicacin exponencial de las clulas, y hasta el momento conocido como mrula de 16 das, la capacidad del sistema es totipotencial. La implantacin del huevo en la mucosa uterina acontece aproximadamente el da 7 de EG. Durante ste perodo el principal efecto es la muerte del huevo, dependiendo de momentos de mxima sensibilidad. El riesgo mximo en modelos animales podra estar en el orden de 1% 2% de muerte en primeros estados despus de una dosis de 0,1 Gy correspondindose a una DL50 de alrededor de 1 Gy.

PERODO DE MAYOR ORGANOGNESIS O PERODO EMBRIONARIO

Aqu se verifican fenmenos muy complejos de plegamiento dorsoventral del embrin, as como segmentacin de las hojas embrionarias primitivas. Todo converge a que en la 5 semana de EG puedan observarse todos los sistemas finalmente esbozados. A esta etapa seguir un momento de crecimiento, desplazamiento y diferenciacin histolgica de los rganos. La incidencia de malformaciones parece diferir entre especies y an entre diferentes lotes dentro de la misma especie usadas en modelos experimentales, utilizados para establecer umbrales de dosis.

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CAPTULO 6

Datos confiables permitiran afirmar que las Dosis umbrales se encontraran entre 0,5 y 1 Gy. Ms all de los modelos experimentales, los datos epidemiolgicos de malformaciones supuestamente radioinducidas son tan escasos que no permiten establecer relaciones causales inequvocas.

PERODO FETAL
Se extiende entre las semanas 8 y 37 de EG. La diferenciacin de los sistemas tisulares, como podemos imaginar son procesos extremadamente complejos. Dentro de este perodo debemos recordar muy especialmente el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC) que como veremos ms adelante se constituye en el sistema ms vulnerable. Sin duda, el Retraso Mental Severo (RMS) es el efecto ms importante durante este perodo. El sistema Nervioso en desarrollo resulta un blanco particularmente sensible. Los momentos crticos para la generacin de RMS en el humano se encuentran comprendidos entre la semana 8 y 15 de EG y las semanas 16 y 25 de -2 -1 -2 -1 EG, con un riesgo asociado de 40 10 Sv y 10 10 Sv respectivamente. Otras manifestaciones relacionadas con la irradiacin del SNC durante la vida prenatal se asocian con disminucin del IQ (coeficiente intelectual), convulsiones durante la infancia y trastornos de aprendizaje.

PRENATALES RADIOCARCINOGNESIS ASOCIADA A IRRADIACIONES PRENATALES

Numerosos estudios de epidemiolgicos han demostrado un aumento de la incidencia de tumores slidos y leucemias infantiles en nios expuestos "in utero".

EFECTOS HEREDITARIOS RELACIONADOS CON IRRADIACIONES PRENATALES

Puede decirse que estos efectos son slo conjeturales, ya que no existen datos epidemiolgicamente fehacientes sobre su ocurrencia. De estudios experimentales podra inferirse un riesgo de 1 10 Sv .
-2 -1

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