sumario

EUROPEAN JOURNAL OF

obstetrics & GYNECOLOGY

AND REPRODUCTIVE BIOLOGY

European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Espaola) 2001; 1: 322-332

Revisin

Fisiopatologa de la preeclampsia y papel de la serotonina

Antoinette C. Boltea, Herman P. van Geijna, Gustaaf A. Dekkerb
a

Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Hospital de la Universidad Libre, De Boelelaan 1117, 1081HV Amsterdam, Holanda
b

Servicio de Salud de Adelaida Noroeste, Universidad de Adelaida, Adelaida, Australia Aceptado: 21 abril 2000

Resumen Los trastornos hipertensivos son las complicaciones mdicas ms frecuentes de la gestacin. En las gestaciones normales se producen unos cambios fisiolgicos extraordinarios en el sistema cardiovascular materno. Los cambios morfolgicos son el resultado de la invasin de clulas trofoblsticas migratorias a las paredes de las arterias espirales. Despus de la destruccin del tejido elstico, muscular y neural de la media, las clulas trofoblsticas se incorporan a la pared del vaso y se recupera la capa endotelial de las arterias espirales. Los cambios fisiolgicos crean un sistema de resistencia baja, presin baja y flujo elevado, con ausencia de control vasomotor materno. Algunas de las adaptaciones bioqumicas de la vasculatura materna son alteraciones en el sistema de las prostaglandinas, sistema renina-angiotensinaaldosterona, y sistema calicrena-cinina. En la preeclampsia, los cambios fisiolgicos de las arterias espirales se confinan a la porcin decidual de stas. Los segmentos miometriales permanecen anatmicamente intactos y no se dilatan. Adems, el aporte nervioso adrenrgico permanece intacto. Todava no se ha determinado la causa de esta reduccin de la invasin trofoblstica endovascular. Pero esto, combinado con el desequilibrio entre los eicosanoides vasodilatadores y vasoconstrictores, origina una menor perfusin del espacio intervilloso. En ausencia de una proporcin adecuada de los antiagregantes prostaciclina (PGI2), xido ntrico o ambos, se produce una activacin de las plaquetas mediada por superficie en la superficie de las arterias espirales. Puesto que las plaquetas son la principal fuente de serotonina circulante, el aumento de agregacin plaquetaria en la preeclampsia origina un aumento de las concentraciones de serotonina. La interaccin de la serotonina con los receptores de serotonina1 o de serotonina2 depende del estado del trofoblasto endovascular o del endotelio de las arterias espirales y tiene efectos opuestos respecto a las influencias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. 2001 Elsevier Science Ireland LTD. Reservados todos los derechos.
Palabras clave: Preeclampsia; Fisiopatologa de la preeclampsia; Serotonina y preeclampsia

Introduccin La hipertensin complica aproximadamente el 7-13% de todas las gestaciones [1,2]. Las incidencias publicadas de trastornos hipertensivos inducidos por la gestacin dependen de los criterios diagnsticos utilizados y de la poblacin estudiada. En Estados Unidos, la incidencia es del 67% de todas las gestaciones [2,3]. La elevacin de la presin arterial es una consecuencia directa de la gestacin en el 70% de las mujeres hipertensas gestantes y se invierte en el parto [1]. La incidencia de preeclampsia es ms baja que la incidencia de hipertensin gestacional.

Los datos de la Encuesta de Altas de Hospitales Nacionales de los Estados Unidos indican que la preeclampsia complica el 2,6% de los nacimientos [4]. La incidencia de preeclampsia en Holanda fue del 1,05% durante los aos 1995 y 1996, segn los datos obtenidos de la Base de Datos Perinatal Holandesa [5]. La preeclampsia es la principal causa de morbilidad y mortalidad perinatal. Un resultado perinatal adverso se asocia principalmente con retraso en el crecimiento, parto pretrmino (yatrognico) y abrupcin placentaria [1,6]. La hipertensin asociada a la gestacin no es una enfermedad en s, sino un reflejo de la respuesta materna a una enfermedad subyacente.

Bolte AC, van Geijn HP, Dekker GA. Pathophysiology of preeclampsia and the role of serotonin. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2001; 95: 12-21 (usen esta cita al referirse al artculo).

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La hipertensin puede utilizarse como marcador del riesgo. La patologa de la preeclampsia se expresa a tres niveles [7]. La principal patologa todava no se conoce, pero al menos se asocia con la presencia del trofoblasto. La patologa secundaria de la preeclampsia es la adaptacin materna a una reduccin de la invasin trofoblstica endovascular y aterosis aguda. La patologa secundaria abarca los signos definitivos de la preeclampsia: hipertensin y proteinuria. En algunas circunstancias, los trastornos perifricos de la preeclampsia pueden convertirse en tan graves que ellos mismos inician una nueva o patologa terciaria: el tercer nivel. La expresin ms significativa de la patologa terciaria es: eclampsia, hemorragia cerebral, fallo renal y sndrome HELLP (hemlisis, elevacin de enzimas hepticas, reduccin de plaquetas). La invasin citotrofoblstica endovascular superficial de las arterias espirales y la disfuncin de las clulas endoteliales son dos caractersticas clave en la patogenia de la preeclampsia. La disfuncin de las clulas endoteliales parece ser la va comn final de la patogenia de la preeclampsia y se asocia con las otras caractersticas de la enfermedad: vasoespasmo, mayor permeabilidad de los capilares y agregacin plaquetaria [8,9]. En esta revisin se hace un resumen de los cambios biolgicos y del papel de la serotonina en la circulacin materna sistmica y uteroplacentaria, relacionados con la fisiopatologa de la preeclampsia.

tes que se monitorizaron por medio de un catter en la arteria pulmonar [17]. El desarrollo de preeclampsia aumenta por una prdida de resistencia vascular a los frmacos vasoactivos, seguida de vasoconstriccin [18]. La sensibilidad a angiotensina II aumenta considerablemente y este aumento precede al estadio clnico de los trastornos hipertensivos inducidos por la gestacin [19]. La sensibilidad a angiotensina II parece reflejar, al menos parcialmente, el nmero de receptores de angiotensina II que hay en las clulas del msculo liso vascular [20,21]. Un desequilibrio funcional entre los los productos autacoides vasodilatadores y vasoconstrictores parece ser de gran importancia en la prdida de resistencia vascular a la fisiopatologa de la preeclampsia [22,24]. Participacin de las clulas endoteliales en la preeclampsia La ausencia de estimulacin normal del sistema reninaangiotensina-aldosterona, a pesar de la hipovolemia importante, y el aumento de la sensibilidad vascular a angiotensina II y noradrenalina, puede explicarse por un solo mecanismo: lesin de las clulas endoteliales que produce una deficiencia en la produccin y/o actividad de las prostaglandinas vasodilatadoras, particularmente PGI2. Con respecto a la preeclampsia, PGI2 y TXA2 son los eicosanoides ms importantes. TXA2, el principal producto ciclooxigenasa del cido araquidnico en las plaquetas, es un potente vasoconstrictor y un estmulo para la agregacin plaquetaria. PGI2, el principal producto ciclooxigenasa de las clulas endoteliales, ejerce el efecto opuesto sobre el tono vascular y la funcin plaquetaria. Un aumento del cociente TXA2/PGI2 puede ser la causa de la destruccin selectiva de las plaquetas y puede explicar la reduccin del flujo uteroplacentario con trombosis de las arterias espirales e infarto placentario que se produce en la preeclampsia. En la preeclampsia grave, esta destruccin plaquetaria a veces va acompaada de hemlisis microangioptica [8]. Aunque el concepto del desequilibrio PGI2/TXA2 explica muchas de las caractersticas clnicas de la preeclampsia [23,24], sigue sin conocerse si este desequilibrio es el principal mecanismo patognico que acta en el proceso de la enfermedad. Estn aumentado las pruebas de que la preeclampsia no es simplemente un estado de deficiencia de PGI2, sino un sndrome clnico causado por una disfuncin compleja generalizada del endotelio materno. Se sabe que las clulas endoteliales se alteran precozmente en la gestacin preeclmpsica [25]. La secrecin del factor de crecimiento mitognico se ha asociado frecuentemente con la lesin endotelial. Ya en el primer trimestre, el suero de las mujeres preeclmpsicas tiene un efecto mitognico mayor sobre las clulas fibroblsticas y un mayor efecto citotxico sobre las clulas endoteliales cultivadas que el suero de mujeres gestantes normotensas (controles) [15,26,27]. Estas diferencias en el ndice mitognico entre gestaciones

Disfuncin endotelial en la preeclampsia La naturaleza de la hipertensin que surge en la gestacin indica que la elevacin anormal de la presin arterial depende de los factores humorales, que producen vasoespasmo en el rbol vascular. Existen pruebas de que la preeclampsia procede de un deterioro de la interaccin fisiolgica que se produce en gestaciones normales entre los autacoides vasodilatadores, como prostaciclina (PGI2) y xido ntrico, y los vasoconstrictores, angiotensina II, tromboxano A2 (TXA2), serotonina y endotelina [10-14]. Los autacoides son mediadores locales de funciones biolgicas importantes y se producen a demanda cerca de su lugar de accin. En la placenta no enervada y en las arterias uteroplacentarias, el control de la hemodinmica depende considerablemente de los factores locales. Las clulas endoteliales sanas mantienen la integridad vascular, evitan la adhesin plaquetaria e influyen en el tono del msculo liso vascular subyacente. Con la activacin o la lesin, las clulas endoteliales pierden estas funciones, producen procoagulantes, vasoconstrictores y mitgenos, causando un aumento de la permeabilidad capilar, trombosis plaquetaria y aumento del tono vascular [15,16]. El vasoespasmo es una caracterstica bsica de la preeclampsia grave establecida. El vasoespasmo sistmico en la preeclampsia se demuestra por datos obtenidos de pacien-

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normotensas e hipertensas desaparece a las seis semanas del parto, cuando ya no se detecta ningn indicio clnico ni bioqumico del sndrome. El aumento de las concentraciones de factor VIII:antgeno relacionado (factor von Willebrand), fibronectina total y celular, endotelina, trombomodulina, actividad del factor de crecimiento y alteracin del equilibrio activador del plasmingeno tisular (APt)/inhibidor del activador de plasmingeno (IAP) y del equilibrio PGI2/TXA2 [25,26,28-37] confirman la hiptesis de que la disfuncin de las clulas endoteliales participa ntimamente en la patogenia de la preeclampsia (Tabla 1). Las lesiones caractersticas de la preeclampsia dan pruebas morfolgicas de las lesiones endoteliales: endoteliosis glomerular y cambios ultraestructurales en el lecho placentario y en los vasos uterinos limtrofes [15, 38-41]. En la endoteliosis glomerular, las clulas endoteliales de los capilares glomerulares aumentan considerablemente de tamao, presentando inclusiones citoplsmicas electrodensas que pueden ocluir el lumen de los capilares (Tabla 1) [39]. La preeclampsia se asocia con una reduccin de la relajacin dependiente de las clulas endoteliales en las arterias de resistencia maternas, pero la relajacin independiente de las clulas endoteliales no se reduce [42-45]. El xido ntrico se sintetiza a partir del aminocido Larginina mediante la xido ntrico sintetasa. Se han identificado tres isoformas de xido ntrico: una de tipo endotelial, una de tipo neuronal y una de tipo macrfago (inducible). La isoforma endotelial se encuentra en el endotelio vascular, en las plaquetas y en el corazn. La xido ntrico sintetasa de las clulas endoteliales se activa por el aumento de la fuerza de cizallamiento. En mujeres no gestantes, el xido ntrico sintetizado por el endotelio mantiene la vasodilatacin del sistema cardiovascular e inhibe la adhesin y agregacin de las plaquetas y leucocitos. La actividad del xido ntrico aumenta en la gestacin normal y parece ser un factor contribuyente importante a la vasodilatacin fisiolgica de las gestaciones no complicadas [11,46-48]. Los estudios sobre la produccin real de xido ntrico en la preeclampsia, expresada en funcin de los metabolitos
Tabla 1 Pruebas bioqumicas y morfolgicas que confirman la teora de la lesin de las clulas endoteliales en la preeclampsia Bioqumicas Factor VIII:Ag R Fibronectina Morfolgicas Endoteliosis glomerular Cambios estructurales en el lecho placentario y en los vasos uterinos limtrofes Necrosis subendotelial

Cociente IAP-1/IAP2 Alteracin del equilibrio APt/IAP-1 Alteracin del equilibrio PGI2/TXA2 Endotelina Trombomodulina Actividad del factor de crecimiento

del xido ntrico en el plasma materno y en la orina, han dado resultados contradictorios [11,47,49-54]. Las concentraciones en plasma materno del pptido vasoactivo endotelina-1 (ET-1) aumentan en la preeclampsia, en comparacin con las gestaciones normales; y los niveles mximos se encuentran en el sndrome HELLP [55,56]. Las endotelinas son las sustancias vasoconstrictoras ms potentes descritas hasta ahora. El aumento de las concentraciones de ET-1 en plasma venoso no precede al desarrollo clnico de la enfermedad; el aumento puede ser un reflejo de lesin endotelial importante [55,57-63]. Tanto en mujeres gestantes normotensas como en mujeres con preeclampsia, las concentraciones de ET-1 son considerablemente ms altas en la sangre arterial que en la venosa [55]. El papel real del xido ntrico en la preeclampsia y la contribucin real de ET-1 a la patogenia de la preeclampsia se desconocen. La fibronectina, una glicoprotena, se produce, entre otros, por fibroblastos, clulas endoteliales y trombocitos, y es un parmetro de lesin vascular precoz [64]. Las concentraciones de fibronectina en plasma celular y total son mayores en mujeres preeclmpsicas semanas antes de la evidencia clnica de la enfermedad [16,35,37,55,65]. La relacin temporal de la elevacin de las concentraciones de fibronectina con el comienzo de los sntomas sugiere que en estas pacientes puede haber una alteracin de las clulas endoteliales, que se produce mucho antes de que sea evidente la hipertensin [35]. Friedman et al.[66] demostraron que las gestaciones complicadas con preeclampsia tienen concentraciones significativamente ms altas en plasma materno de fibronectina celular que las gestaciones con retraso en el crecimiento intrauterino (RCIU) solo, y stas, como consecuencia, tienen concentraciones significativamente ms altas de fibronectina en las clulas plasmticas que las gestaciones no complicadas. Los autores especularon que la participacin endotelial en el RCIU se confina a la circulacin uteroplacentaria, mientras que es subsistmica en la preeclampsia. Karsdorp et al. [67] investigaron esta hiptesis; anticiparon que los mayores grados de lesin endotelial se encuentran en pacientes con alteraciones de velocimetra de doppler, es decir, en caso de flujo telediastlico ausente y/o inverso en las arterias umbilicales. En su estudio se midieron las concentraciones plasmticas de endotelina y fibronectina en relacin con la alteracin de la velocimetra de la arteria umbilical en gestaciones normales, en gestaciones complicadas por RCIU con flujo telediastlico positivo, en preeclampsia y en gestaciones complicadas por flujo telediastlico ausente y/o inverso. Los mayores niveles de endotelina y fibronectina plasmticas fetal y materna se encontraron en gestaciones complicadas por flujo telediastlico ausente y/o inverso. Las gestaciones complicadas por RCIU pero con un flujo de la arteria umbilical telediastlico positivo no mostraron concentraciones elevadas de endotelina. Las concentraciones bajas de endotelina y las concentraciones intermedias de fibronectina en gesta-

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ciones complicadas por RCIU solo, estn de acuerdo con la idea de que la disfucin endotelial puede limitarse a la circulacin uteroplacentaria en RCIU, mientras que la disfuncin endotelial es ms generalizada en gestaciones complicadas con preeclampsia. Circulacin fetoplacentaria y marcadores endoteliales Respecto a la circulacin fetoplacentaria, Karsdorp et al. [68] encontraron un descenso considerable de las concentraciones de L-arginina en sangre venosa del cordn en gestaciones complicadas por preeclampsia y alteracin de los tipos de ondas de velocidad de doppler. En funcin de estos resultados, se propuso la hiptesis de que la vasoconstriccin fetoplacentaria en gestaciones complicadas por alteracin de la velocimetra de doppler se deba, al menos en parte, a una reduccin del aporte de arginina y, posteriormente, a una reduccin de la secrecin de xido ntrico. La arginina es un aminocido no esencial y es el precursor de la sntesis endotelial de xido ntrico. Di Iorio et al. [49] encontraron concentraciones similares de metabolitos del xido ntrico en una mezcla de sangre de cordn de mujeres normotensas y preeclmpsicas; sin embargo, las pacientes hipertensas con RCIU se excluyeron de este estudio. El mecanismo responsable de la regulacin de la circulacin fetoplacentaria normal y el mantenimiento de la resistencia basal baja se conoce poco. La produccin basal de oxido ntrico parece ser importante en el control del tono vascular en los vasos placentarios de las gestaciones normales [46]. Las alteraciones de la sntesis o de la accin del oxido ntrico en las clulas del msculo liso vascular o endotelial pueden tener una importancia significativa funcional en la preeclampsia. Se encontr que el xido ntrico era ms importante que la PG1 en el mantenimiento del tono vascular bajo de los vasos fetoplacentarios [69]. Si se considera que el xido ntrico es el principal vasodilatador e inhibidor de la agregacin plaquetaria en la gestacin, la sntesis de PGI2 en la circulacin uteroplacentaria puede actuar como un mecanismo de rescate fundamental en gestaciones donde la perfusin uteroplacentaria se pone en peligro debido a la conversin inadecuada de las arterias espirales en arterias uteroplacentarias. La conversin inadecuada de las arterias espirales y la ausencia de trofoblastos endovasculares da lugar a un descenso de la secrecin de xido ntrico uteroplacentario con la consiguiente vasoconstriccin, activacin plaquetaria y secrecin de TXA2. De acuerdo con este concepto, se producir preeclampsia con RCIU y/o muerte del feto cuando sea deficiente la sntesis uteroplacentaria de PGI2, como principal mecanismo de rescate [8,70]. Plaquetas en la preeclampsia Las plaquetas desempean un papel fundamental en el proceso de la preeclampsia. La activacin plaquetaria es

una caracterstica fisiolgica de una gestacin sana y est exagerada en la preeclampsia [71]. En la preeclampsia, las alteraciones del sistema hemosttico son compatibles con un bajo grado de coagulacin intravascular compensada, como consecuencia de la adhesin de las plaquetas a zonas de activacin endotelial, en contraste claro con la reduccin de fribingeno y trombocitopenia que se produce en caso de coagulacin intravascular diseminada. Slo en algunos rganos, como el lecho vascular uteroplacentario, el hgado y los riones, se ha descrito un aumento local de formacin de trombina y deposicin de trombina. La lesin vascular y la activacin plaquetaria son anteriores al aumento de trombina y formacin de fibrina [64]. Las plaquetas se adhieren a las clulas endoteliales alteradas y se activan. La sustancia vasoactiva serotonina almacenada en los grnulos densos se libera junto con el vasoconstrictor TXA2 y uno o los dos pueden ser responsables del comienzo de la hipertensin. Se ha observado un aumento simultneo y significativo de las concentraciones plasmticas de -tromboglobulina y factor plaquetario 4, siendo ambas protenas secretadas por las plaquetas, lo que indica que produce activacin plaquetaria y secrecin de los contenidos de los grnulos [64]. La secrecin de los contenidos de los grnulos y de los grnulos densos y el TXA2 producen el reclutamiento de ms plaquetas circulantes y se activa la coagulacin. Coagulacin y fibrinlisis en preeclampsia Otra caracterstica uniforme de la preeclampsia es la activacin de la cascada de la coagulacin. Los cambios fisiolgicos de los mecanismos hemostticos, que afectan aumentando la actividad de la coagulacin y reduciendo la fibrinlisis observada en gestaciones normales, parecen exagerarse en la preeclampsia. Generalmente, esto se mantiene como una activacin compensada del sistema de coagulacin, donde la fibrinlisis sigue aumentando la deposicin de fibrina [7]. Sin embargo, aproximadamente, en el 10% de mujeres con preeclampsia grave se desarrolla coagulacin intravascular diseminada clara. La incidencia de esta complicacin grave se asocia generalmente con la afectacin heptica o con la abrupcin placentaria [7]. En la mayora de las pacientes con preeclampsia, sin embargo, los cambios en el sistema de coagulacin slo son detectables usando pruebas sensibles. El descenso de la actividad antitrombina III y las concentraciones elevadas de los complejos trombina-antitrombina III indican la activacin de la cascada de la coagulacin [30,34,64,65]. Los niveles de actividad antitrombina III no varan o aumentan en las gestaciones normales, descienden en la preeclampsia establecida y son normales en pacientes gestantes con hipertensin crnica. El descenso de la actividad antitrombina III, la elevacin del APt y de fibronectina parecen ser pruebas tiles para diferenciar la preeclampsia de la hipertensin crnica [72]. Los niveles elevados de los marcadores de las clulas endoteliales APt, inhibidor del activador de plasmingeno-

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1 (IAP-1) y el aumento del cociente IAP-1/IAP-2 indican cambios en la actividad fibrinoltica en la preeclampsia [29,65,73]. IAP-1 se sintetiza fundamentalmente por las clulas endoteliales y es un marcador de la activacin de las clulas endoteliales. IAP-1 aumenta progresivamente en plasma materno en las gestaciones normales y es incluso mayor en la preeclampsia [75]. IAP-2 se sintetiza en la placenta; las concentraciones plasmticas aumentan progresivamente en las gestaciones normales pero descienden al reducirse la funcin placentaria [29]. El cociente IAP-1/IAP-2 desciende en las gestaciones normales, al aumentar la masa placentaria, pero es alta en la preeclampsia, permitiendo la activacin de las clulas endoteliales y la insuficiencia placentaria [73]. Complicaciones de la preeclampsia La trombocitopenia es la alteracin hemosttica ms frecuente en la preeclampsia establecida, pero los recuentos de plaquetas pueden variar considerablemente [74,75]. Los resultados de varios estudios demuestran que aproximadamente el 20% de las pacientes con trastornos hipertensivos inducidos por la gestacin desarrollan trombocitopenia leve (definida como un recuento plaquetario de 150 x 109/l). Esto vara desde un 7% en la hipertensin leve inducida por la gestacin a un 30-50% en la preeclampsia grave y en la eclampsia [74-77]. La trombocitopenia es uno de los signos definitorios del sndrome HELLP y una complicacin grave de la preeclampsia [78]. La afectacin heptica en el sndrome HELLP no se debe a vasoconstriccin excesiva de la circulacin heptica, como fue demostrado por ecografa de doppler [79]. Es posible que la deposicin excesiva de fibrina-fibringeno en los sinusoides hepticos, como expresin de la lesin endotelial generalizada, participe en esto. La deposicin de fibrina-fibrongeno en los sinusoides puede simplemente ser un signo de aumento de carga de fibrina intravascular que tiene que eliminarse por el sistema retculo-endotelial del hgado. En la preeclampsia grave, los depsitos grandes de material tipo fibrina pueden obstruir el flujo sanguneo de los sinusoides y producir distensin capsular heptica, que puede originar dolor del cuadrante superior derecho o epigstrico [78]. La hemlisis microangioptica es otra caracterstica esencial para el diagnstico del sndrome HELLP. Se caracteriza por la presencia de glbulos espinosos, clulas triangulares, esquistocitos, equinocitos o policromasia en un frotis de sangre perifrica. La eclampsia se define como la incidencia de convulsiones en mujeres gestantes con signos y sntomas de preeclampsia y es otra complicacin grave de la preeclampsia. Aunque la incidencia es menor del 1%, la eclampsia probablemente es responsable de 50.000 muertes maternas al ao en el mundo [80]. Los resultados fisiopatolgicos de mujeres con eclampsia son similares a los de la preeclampsia. La

contribucin de la presin arterial elevada a la incidencia de eclampsia es controvertida, puesto que la mayora de las mujeres con hipertensin proteinrica grave no tiene convulsiones. Sin embargo, la incidencia de eclampsia es aproximadamente diez veces mayor en mujeres con preeclampsia grave que en mujeres con una forma leve de preeclampsia [81]. Se han considerado como mecanismos patognicos en las convulsiones eclmpsicas el vasoespasmo cerebral y la isquemia cerebral, los microinfartos cerebrales y las hemorragias puntuales, el edema cerebral, y la encefalopata hipertensiva y metablica [2,82].

Serotonina La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) se aisl por primera vez en 1948 [83]. La serotonina es una sustancia vasoactiva que se produce en la naturaleza y se encuentra fundamentalmente en el cerebro, tejido enterocromafn y plaquetas. Es una amina que se origina principalmente en las clulas del sistema de captacin y descarboxilacin precursor de aminas (CDPA) del tracto gastrointestinal desde donde pasa a la sangre. Las plaquetas intravasculares tpicamente se unen y almacenan la amina, de forma que existe poca cantidad libre en el plasma, si es que hay alguna [84]. Page describi por primera vez sus efectos fisiolgicos en 1954 [85]. La serotonina tiene efectos cardiovasculares complejos y mltiples, lo que origin su designacin como molcula anfibrica [86]. Dependiendo de la situacin del lecho vascular, las condiciones experimentales y el grado de tono simptico y la va de administracin, la amina puede producir constriccin o dilatacin de los vasos sanguneos. Estos efectos mltiples sobre los vasos sanguneos pueden explicarse por la existencia clara de dos subtipos de receptores serotonrgicos: S1 y S2. El receptor S1 regula la actividad vasodilatadora de la serotonina, mientras que el receptor S2 regula los efectos vasoconstrictores (Tabla 2). Las respuestas vasculares diferentes observadas con serotonina en distintos lechos vasculares dependen probablemente de la distribucin de estos subtipos de receptores. Karlsson et al. [87] y Ribeiro et al. [88] demostraron que la poblacin de receptores serotonrgicos contrctiles en la arteria uterina humana principalmente comprende receptores 5-HT2 (S2). Serotonina y vasoconstriccin La serotonina, por medio de los receptores S2, amplifica la secrecin y aumenta la actividad de algunos otros mediadores vasoconstrictores, como la histamina, angiotensina II, prostaglandina F2 y noradrenalina (Tabla 2). Adems, junto con otros mediadores, aumenta la agregacin plaquetaria. Esto, como consecuencia, origina que las plaquetas liberen la serotonina almacenada en los grnulos densos, aumentando as la propia reaccin a la serotonina [89].

A. C. Bolte, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Espaola) 2001; 1: 322-332 Tabla 2 Acciones fisiolgicas de la serotonina sobre la pared de los vasosa Contraccin Activacin de S2 en el MLV Potenciacin de otros mediadores vasoconstrictores (S2) Activacin de los a-adrenorreceptores en el MLV Desplazamiento de otros vasoconstrictores endgenos
a

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Relajacin Inhibicin de la actividad del MLV (S1) dependiente del endotelio Activacin de los receptores S1 anteriores a la unin Secrecin de transmisores inhibitorios de los nervios peptidrgicos Efectos inhibitorios directos sobre el MLV

S1: receptor de serotonina 1; S2: receptor de serotonina 2; MLV= msculo liso vascular.

En las enfermedades vasculares, por ejemplo, aterosclerosis e hipertensin, se desarrolla una circulacin colateral para aumentar el flujo sanguneo a regiones isqumicas postestenticas. Estos vasos colaterales son extremadamente sensibles a los efectos vasoconstrictores de la serotonina [90]. Serotonina y vasodilatacin La vasodilatacin por serotonina est regulada principalmente por receptores S1 del endotelio. La interaccin de la serotonina con sus receptores S1 produce secrecin de xido ntrico, que origina la relajacin directa del msculo liso vascular [86, 89]. La serotonina tambin produce la secrecin de otros compuestos dilatadores, como PGI2, y del pptido intestinal vasoactivo (PIV) mientras que inhibe la secrecin del vasoconstrictor noradrenalina (Tabla 2) [89].

Serotonina y gestacin En 1955, Page y Glendening postularon que la serotonina es la sustancia vasoconstrictora responsable de la necrosis cortical renal observada en pacientes gestantes tras la agresin placentaria. Encontraron isquemia en los riones de ratas no gestantes, ratones, cobayas y conejos, pero no en otros rganos intrabdominales, despus de la inyeccin de serotonina. La necrosis cortical renal encontrada en ratas despus de la infusin de serotonina se parece a la necrosis cortical encontrada en la autopsia de mujeres gestantes que murieron por abrupcin placentaria. Inyectando serotonina en una arteria renal se observ isquemia cortical slo en esta zona en particular, lo que demuestra que no se necesita una respuesta isqumica para la conseguir la vasoconstriccin [91]. Waugh y Pearl [92] estudiaron los efectos de la administracin de serotonina en ratas no gestantes y gestantes. Se encontraron variaciones considerables en la sensibilidad renal al efecto vasoconstrictor de serotonina entre los distintos animales. Entre ratas no gestantes y gestantes no se observ ninguna diferencia en la gravedad del dao renal, pero las lesiones renales en los animales gestantes fueron diferentes de las de los animales no gestantes. Slo se observaron lesiones extensas similares a la endoteliosis glomerular y necrosis focal del hgado en animales gestantes. La tasa de mortalidad en ratas grvidas tratadas con

serotonina fue significativamente ms alta en comparacin con las de ratas no gestantes. La serotonina tuvo un efecto uniformemente letal sobre los fetos de la rata en el tero. Weiner [93] demostr que la sinergia tpica de serotonina por el efecto presor de angiotensina II, noradrenalina y adrenalina tambin est presente en las cobayas. Lang et al. [94] evaluaron los efectos vasculares uterinos y sistmicos de la administracin generalizada de serotonina en ovejas gestantes y lo compararon con los efectos bien conocidos de angiotensina II y noradrenalina. Las infusiones sistmicas de serotonina en el tercer trimestre en ovejas gestantes produjeron una vasoconstriccin uterina. Al contrario que sobre la vasculatura uterina, donde el efecto fue marcado, las respuestas cardiovasculares sistmicas fueron limitadas, demostrndose as un efecto claramente selectivo de la vasculatura uterina en las dosis administradas. Schneider et al. [95] encontraron efectos similares inyectando serotonina en ovejas gestantes: observaron un aumento moderado de la presin arterial sistmica y una reduccin considerable del flujo sanguneo uterino. Adems, se estudi la eficacia del bloqueo de los receptores de serotonina S2 por quetanserina. El bloqueo de los receptores S2 evit la elevacin inducida por serotonina de la presin arterial materna, sin ejercer ningn efecto sobre la reduccin del flujo sanguneo uterino inducida por serotonina. Actualmente, se desconoce si estos datos pueden extrapolarse a los seres humanos. Estas observaciones indican que, en teora, el aumento de las concentraciones de serotonina en la preeclampsia puede originar reducciones significativas del flujo uteroplacentario, incluso antes de que la hipertensin sea clnicamente clara. Los bloqueantes de los receptores de serotonina-2 pueden reducir la hipertensin materna sin ejercer ningn efecto negativo sobre el flujo sanguneo uterino. En venas corinicas humanas, la serotonina produce una vasoconstriccin importante y, por tanto, puede desempear un papel fundamental en la regulacin del flujo sanguneo umbilical y placentario [96].

Papel de la serotonina en la fisiopatologa de la preeclampsia En las gestaciones normales se encuentran niveles elevados de serotonina y aumento de la sensibilidad a serotoni-

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na, pero estos parmetros estn muy elevados en la preeclampsia. Estos resultados indican que se altera el metabolismo de la serotonina durante la gestacin y tambin que la serotonina podra desempear algn papel en la fisiopatologa de la preeclampsia [90,97]. En 1960, Poulson et al. [98] propusieron que la serotonina era un factor etiolgico de la preeclampsia. En 1963, Senior et al. [99] demostraron la presencia de concentraciones significativamente altas en placentas de pacientes preeclmpsicas en comparacin con los controles. La excrecin urinaria de metabolitos de serotonina tambin aumenta en la preeclampsia [100,101]. Inicialmente, no pudieron demostrarse concentraciones elevadas de serotonina en sangre perifrica venosa [102]. Se sugiri que la principal razn de esta incapacidad para demostrar la elevacin de serotonina era que la serotonina se metabolizaba rpidamente en los pulmones y en la microvasculatura. Considerando la naturaleza frgil de las plaquetas, la secrecin in vitro de serotonina de las plaquetas es otra explicacin potencial. Sin embargo, en 1993, Middlekoop et al. [103] pudieron medir con xito la serotonina circulante libre derivada de las plaquetas. Las concentraciones de serotonina en el plasma bajo en plaquetas de las mujeres gestantes preeclmpsicas eran significativamente mayores que las del plasma de controles gestantes normales: los valores medios DE fueron 27 13,5 y 2,8 1,4 nmol/l (p=0,0001), respectivamente. Esta diferencia en las concentraciones de serotonina entre las pacientes con preeclampsia grave y las gestantes sanas (controles) es una de las diferencias ms comentadas hasta ahora de este sndrome clnico complejo. Bhattacharyya y Debnath [104] encontraron concentraciones ms elevadas de serotonina en un grupo de 24 pacientes con "toxemia" cuando se compararon con 30 mujeres gestantes sanas, y tambin encontraron que las concentraciones de serotonina se correlacionaban con algunos parmetros clnicos, como el grado de edema. Schafer et al. [105] confirmaron la presencia de concentraciones elevadas de serotonina en la orina y suero de mujeres con preeclampsia y demostraron que estas concentraciones elevadas no se deban a reduccin de la funcin renal. La concentracin de serotonina en plaquetas se reduce en mujeres con preeclampsia [90,106]. La placenta es un rgano fundamental para el metabolismo de la serotonina. La monoaminooxidasa (MAO), que inactiva a la serotonina, se localiza en el sincitiotrofoblasto y en la decidua. En tejido placentario de gestaciones preeclmpsicas, la actividad MAO es ms baja y las concentraciones de serotonina son ms altas que en tejido placentario de gestaciones normales [107,108]. El descenso de la actividad MAO y el aumento de la serotonina placentaria dependen de la gravedad y son mximos en gestaciones eclmpsicas [109]. Es posible que el aumento de las concentraciones de serotonina sea un efecto combinado del aumento de la activacin y agregacin plaquetaria y del descenso de la actividad MAO placentarias. El dficit de actividad placentaria MAO es probablemente un fenmeno

secundario. Puesto que esta enzima es extremadamente sensible a la tensin de oxgeno y se inactiva por la reduccin de sta y por los radicales libres, se sugiere que la hipoxia o el estrs oxidativo pueden ser factores importantes para reducir la actividad MAO [108]. En un estudio, el efecto inducido por serotonina en las arterias del omento de mujeres no gestantes fue mnimo, pero se produjo una contraccin pequea aunque significativa en gestantes normotensas y mujeres preeclmpsicas [97]. Respecto al feto, se observ sensibilidad a la serotonina en las venas umbilical y placentaria que aumentaba con el peso al nacer del neonato a lo largo del tercer trimestre en gestaciones normales, pero no se observ este cambio en la preeclampsia. Los efectos vasoconstrictores de serotonina descendieron en los vasos umbilicales y placentarios de pacientes con preeclampsia [110]. Es necesario realizar nuevas investigaciones sobre las reacciones vasculares diversas asociadas con la gestacin normal y con la preeclampsia para establecer el papel exacto de la serotonina en las mutaciones fisiopatolgicas de la circulacin materna y umbilicoplacentaria. Si la produccin de PGI2 y probablemente tambin de xido ntrico son inadecuadas, se espera que se produzca una activacin plaquetaria mediada por superficie en la superficie de las arterias espirales. Puesto que las plaquetas son la principal fuente de serotonina circulante, el aumento de agregacin plaquetaria en la preeclampsia produce un aumento de los niveles de serotonina en el plasma de mujeres preeclmpsicas, en comparacin con gestantes normotensas [103]. En la preeclampsia leve, donde todava existe algn trofoblasto endovascular y/o endotelio intactos en las arterias espirales sobre las que se sitan los receptores S1, el aumento de las concentraciones de serotonina interacciona con estos receptores S1. La interaccin de serotonina con su receptor S1 puede producir una recuperacin parcial de la secrecin de PGI2 y xido ntrico vascular [8,70,111,112]. La PGI2 local puede estimular el sistema uteroplacentario reninaangiotensina y as la secrecin de angiotensina II uteroplacentaria. La angiotensina II puede aumentar la perfusin uteroplacentaria, aumentando la presin de perfusin y constituyendo un estmulo extra para la secrecin de PGI2 y xido ntrico por los vasos uteroplacentarios, lo que conforma un mecanismo de cierre del crculo. En esta situacin de equilibrio, las necesidades del feto se cubren gracias a un aumento de la presin arterial materna. La mortalidad y morbilidad perinatal no aumentan si el comienzo de la hipertensin gestacional no proteinrica es tardo [114]. En la preeclampsia grave de comienzo precoz, enfermedad caracterizada por aumento de mortalidad perinatal, los vasos uteroplacentarios estn lesionados ms fuertemente y son probablemente incapaces de responder con un efecto S1 dependiente del endotelio. En esta situacin parece ser que la serotonina interacciona con los receptores S2 sobre las

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clulas del msculo liso vascular. La serotonina derivada de las plaquetas, por tanto, amplificar mediante activacin de los receptores S2 de las plaquetas el proceso de agregacin, ofreciendo as una retroalimentacin positiva sobre su propia secrecin. El aumento de las concentraciones de serotonina libre derivada de las plaquetas puede originar contraccin directa del msculo liso por medio de los receptores S2 y amplifica la accin vasoconstrictora de algunos mediadores neumorales, en particular catecolaminas y angiotensina II. Debido a la prdida de receptores S1 en el endotelio, el sistema renina-angiotensina uteroplacentario no se estimula ms por la produccin de PGI2 inducida por serotonina-1 con el fin de compensar el desequilibrio entre las influencias vasoconstrictoras y vasodilatadoras. La interaccin uteroplacentaria entre PGI2 y angiotensina, que acta como mecanismo de escape fundamental necesario para compensar la alteracin de la invasin trofoblstica en las arterias espirales en la preeclampsia leve, falla en la preeclampsia grave, lo que produce un aumento considerable de la morbilidad perinatal, y ms importante, mortalidad.

que es poco probable que se encuentre una sola causa de la preeclampsia. Referencias
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Conclusin La causa principal de la preeclampsia todava se desconoce. Parece que participan en ella factores genticos. Sin embargo, es poco probable que haya un gen principal de la preeclampsia, pero es ms probable que haya algunos factores genticos asociados con la sensibilidad materna. Se ha sugerido que la desadaptacin inmunolgica desempea un papel en la etiologa de la preeclampsia. La posible falta de conexin entre el trofoblasto materno y el tejido materno en el lecho vascular uteroplacentario puede dar lugar a un aumento de citoquinas, sustancias con radicales libres y enzimas proteolticas. El estrs oxidativo inducido por las citoquinas puede ser un enlace entre la maladaptacin inmunolgica hipottica y la lesin de las zonas endoteliales, que se sabe que ocurre en la preeclampsia [9,30,115-118]. Se ha demostrado recientemente que puede haber una respuesta inmune materna a antgenos fetales extraos. La gestacin normal se asocia con una respuesta inflamatoria generalizada considerable y la preeclampsia, con una exageracin de algunos de estos cambios inflamatorios. La activacin endotelial materna parece ser parte de un proceso inflamatorio ms generalizado presente en la gestacin normal y que se se exagera en la preeclampsia. La reaccin inflamatoria excesiva puede producirse debido al estmulo de la respuesta materna que es demasiado fuerte [50,119]. La activacin o disfuncin de las clulas endoteliales parece ser el factor central o una va comn en la patogenia de la preeclampsia. La causa de estas alteraciones endoteliales en la preeclampsia sigue siendo tema de investigacin. Segn los conocimientos actuales respecto a la fisiopatologa de la preeclampsia, cada vez est ms claro

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