Inmunidad

Inmunidad
• Capacidad de resistir la agresión de sus tejidos y órganos por
micororganismos o toxinas
Defensas del huesped

Inmunidad innata o natural Inmunidad específica

Inespecífica Respuesta inmunitaria

• Barreras físicas
Piel y mucosas Inmunidad Adquirida
Aparato respiratorio
Tracto gastro-intestinal
Vías genito-urinarias
Ojos
• Barreras químicas
Activa
Jugos gástricos
Se produce Anticuerpos o
Salivas Pasiva
linfocitos sensibilizados
Lisosimas Se transmite
• Barreras biológicas tras la infección
Anticuerpos
SRE Placenta
Inflamación Calostro
Microbiota autóctona
Presentación de antígenos extracelulares y citosólicos
a diferentes subgrupos de linfocitos T
INMUNOGLOBULINAS:
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
 Introducción.
Glicoproteínas
Estructura

Especificidad-Función

Igs. Actúan como Acs  proteínas que se unen a Ags para

proteger/defender al organismo  patógenos o enfermedades
Ubicación: Célula B (membrana) Sangre (Secretadas por CP)
Confieren especificidad antigénica Mol. Efectoras de inmunidad humoral

Proliferación clones Ag-específicos Buscar  neutralizan Ags Marcar eliminación

Inmunoglobulina – nombre estructural – bioquímica

1930-40 - Heidelberger y Kendall

Precipitación de Acs con polisacárido como Ag
aislamiento del Ac
1939 - Tiselius y Kabat – electroforesis: evidencia Acs
en suero.
Estructura básica: experimento Kabat (1939)
Conejo  OVA  suero
Electroforesis Reacción con OVA  precipitado

PRIMERA
DEMOSTRACION
MOLECULA Y
FUNCION
 Origen estructura (1950-1960)
Diseño experimental: Enzimas / Disociación

Porter Edelman

Clivaje enzimático Disociación

Papaina B-ME + urea

2 frag. + 1 frag. 2 cadenas 50kD H

45 kD 50 kD 2 cadenas 25 kD L
Fab Fc

A. Nisonoff (Pepsina)
100kDa F(ab)’2 + frags. Fc

Anti-F(ab) o anti-Fc reacciona:

HyL H
 Conclusión……………. 2 H + 2 L = 150 kDa

Secuenciación: No exitosos  Heterogénea Acs en suero

Factibilidad  Mieloma Múltiple  95% Igs. séricas  proteínas de mieloma
(Acs. específicos) + exceso cadenas livianas (orina): proteínas Bence-Jones

CADENA LIVIANA: fte: proteínas Bence-Jones de  individuos

Mitad NH3+  100/110 a.a  variación entre  proteínas  Región V

Areas de  variabilidad: Reg. Hipervariables o CDRs  unión Ag

Mitad COO-  2 secuencias básicas: Kappa () y Lambda ()  Región C

CADENA PESADA: (mol. Completa)  cad. H

Mitad NH3+  100/110 a.a  variación entre  proteínas  Región V

Mitad COO-  5 secuencias (  ,  , , ,  )  Región C

Clases o Isotipos  Longitudes

IgG,IgA,IgM,IgD,IgE

330 a.a 440 a.a

(  , , ) ( , )

Acs H2 L2 (IgG,IgD,IgE) o (H2 L2 )n IgA IgM

Molecula Ig: variantes estructurales
 Acs  glicoproteínas
Potentes inmunógenos

Rpta Acs anti-Igs

Herramientas

Desarrollo Cel. B Rpta. Inmune

humoral
 Genes de Inmunoglobulinas

Secuenciación  características L y H  Diversidad

Modelos genéticos clásicos (Un gen  un péptido)

Diversidad (1010) Reg. V - C Isotipos con  especificidad (muchas

Especificidad secuencias V con la mismo secuencia C)
o idem especificidad con  reg. C de cad. H (la
misma célula produce IgM y después IgG)

Acs son proteínas codificadas por Genes  Sistema genético potente 

Diversidad
Flias de multigenes ubicados en diferentes cromosomas
ADN germinal  Flias genes  segmentos genes
Cad. Liviana: V J C
Reg. V Reg. C
Cad. Pesada: V D J C
Reg. V Reg. C

Genes Igs funcionales

¿ Cómo se genera diversidad?
 PRIMARIA
SECUNDARIA
Estructura:organización TERCIARIA
CUATERNARIA
Estructura Secundaria
 Dominios Región variable: VL- VH

.- a.a de CDR de cad. H  contacto con Ag

.- CDR3 juega rol principal
.- Cambio conformacional post-unión con Ag
Estructura:unión Ags
Estructura Terciaria-Cuaternaria
 Región bisagra “ Hinge”
• Cadena pesada de  , ,  contienen secuencia peptídica extendida, no
homóloga con los otros dominios y ubicada entre CH1 y CH2. Rica en
residuos de prolina y flexible   ángulos  unión Ags
• Cadena pesada de  y  no tiene bisagra  Dominio
CH2 - CH2 adicional cuya función no es clara.

Dominios CH2 - CH2 (CH3 - CH3 )

Oligosacáridos  Separación  Acceso ambiente acuoso 
Activación de C´ (IgM / IgG).

Dominios CH3 - CH3 (CH4 - CH4 )

Dominios COO- terminal  Función

Igs. Secretadas Igs. Membrana

 Igs. Membrana
Extracelular * Transmembrana Intracitoplasmática*
26 a.a hidrofílica Hidrofóbica Corto
(IgM/D= 3, IgA=14,IgG/E=28)
* Varían entre isotipos
Cel. B expresan  clases de Igm  Edo. Desarrollo
Pre-B  IgMm
maduración
B madura  IgMm + IgDm
B memoria  IgMm, IgGm, IgAm o IgEm

 clases son expresadas secuencialmente pero todas idem especificidad

Igs. Membrana no exclusivamente receptor cel. B
Complejo BCR  Igm + Heterodímero Ig  / Ig 
61 a.a 48 a.a
 Funciones Efectoras Igs
No matan/remueven No suficiente unión Ags Invocar Rtas Interacción

1.- Opsonización: Receptores Fc Región constante Igs

Extracelular * Transmembrana Intracitoplasmática*
Dominios Generan señales

Fagositosis Daño oxidativo/enzimático

MUERTE
2.- Activación de Complemento: IgM / Subclases IgG unen
glicoproteínas del C´ clivaje  complejos  consecuencias:
C3b: opsonización-fagositosis
C3a-C5a: anafilotoxinas  Inflamación
MAC: Lisis
3.- Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC):

Unión Ac  Receptor Fc Cel. efectora (NK)

Reconocimiento Cel. Blanco

Apoptosis
 Inmunoglobulina IgG
Ig mas abundante, cuatro subclases, 90% homología

.- IgG1,IgG3 y IgG4 atraviesan placenta, protegen al feto.

.- Activan C´: IgG3  IgG2  IgG1. IgG4 no activa C´
.- IgG1 y IgG3 median opsonización. IgG4 menos e IgG2 baja afinidad.
 Inmunoglobulina IgM

Representa 5-10% Igs séricas

IgM monomérica 180 kDa (IgMm).
IgM pentamérica  sérica  planar  araña ( activar C´)
Rta. Primaria
IgM  avidez
Rol accesorio Igs
secretoras.
 Inmunoglobulina IgA
Principal Ig de secreciones  Dímero-tetrámero+ cad. J + componente secretor
Ig mayor producción diaria: 5-15 g/día
Formación de IgA
de secreciones
 Inmunoglobulina IgD
Representa 0.2% Igs totales.
IgDm e IgMm expresadas por cel. B madura  Activación
 Inmunoglobulina IgE
Menor concentración sérica (0.3 g/ml) y menor VM: 2.5 d
Median reacciones de hipersensibilidad inmediata  interacción Fc
expresado por basófilo-mastositos  mediadores  alergia
SISTEMA HLA
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
HUMANO Y MURINO
ESTRUCTURA GENERAL DE
LA REGION MHC
ESTRUCTURA GENERAL DE LA REGION MHC
HLA CLASS I
ALLELES HLA CLASS II ALLELES HLA ALLELES
OTHER ALLELES
1,325 763 2088 94
HLA Class I
Gene A B C E F G H J K L
Alleles 396 699 198 8 2 15 0 0 0 0
Proteins 319 609 161 3 1 5 0 0 0 0
Nulls 29 20 3 0 0 1 0 0 0 0
HLA Class II
Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB
Alleles 3 494 28 66 23 119 4 7 12 9
Proteins 2 404 21 51 14 106 4 7 3 4
Nulls 0 7 1 1 0 2 0 0 1 0
HLA-DRB
DRB
Gene DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 9
Alleles 413 1 42 13 18 3 2 1 1
Proteins 348 0 34 7 15 0 0 0 0
Nulls 2 0 42 3 2 0 0 0 0
OTHER NON-
HLA GENES
LMP
Gene MICA MICB MICC MICD MICE TAP1 TAP2 LMP2 7
Alleles 58 25 0 0 0 7 4 0 0
Proteins 50 20 0 0 0 5 4 0 0
Nulls 0 2 0 0 0 1 0 0 0
 MÓLECULA
HISTOCOMPATIBILIDAD CLASE I
 ANTIGENOS DE ORIGEN ENDOGENO SON
PRESENTADOS A TRAVES DE MHC CLASE I
TRANSPORTADORES DE PEPTIDOS ANTIGENICOS
MOLÉCULA DE HISTOCOMPATIBILIDAD
CLASE II
ANTIGENOS EXOGENOS SON PRESENTADOS
A TRAVES DE MHC CLASE II
LOCALIZACION DE LOS POLIMORFISMOS
EN LAS MOLECULAS HLA CLASE I Y II
POLIMORFISMOS HLA
HERENCIA DE LOS HLA
 ESTUDIO HLA
• Serología (MNC, LT, LB)
– Citotoxicidad
• Molecular
– RFLP
– SSO
– SSP
– SCP
– Secuenciamiento
 Utilidad del estudio del
sistema HLA

• Biología de la respuesta inmune

• Trasplantes de órganos y tejidos
• Resistencia/susceptibilidad a
enfermedades
• Genética de poblaciones
• Estudios de paternidad
DISTRIBUCION TISULAR
EL TIPO DE PRESENTACION ANTIGENICA
DETERMINA LA RESPUESTA CELULAR
ESPECIFICA

Abbas et al., Molecular and Cellular Immunology, 2000

TRASPLANTES
ASOCIACION CON ENFERMEDADES
 DESEQUILIBRIO DE
LIGAMIENTO

• Asociación de alelos de loci

diferentes con una frecuencia
significativamente diferente a la
esperada por las frecuencias
individuales de cada alelo.
• Ej. HLA-A1;B8;DR3 en caucásicos
DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO
ASOCIACION RACIAL