UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS – CUM –

UNIDAD DIDACTICA DE BIOLOGIA
PRIMER AÑO. FASE I
DRA. CARMEN CARDONA

“Defectos a nivel hidroxilasa de fenilalanina en la enfermedad Fenilcetonuria”

Victor Samuel Alvarez Garcia 200721393

Eddy Rolando Alonzo Roldan 200910599
Jaquelinne Scarlet Chinchilla Boburg 201010010
Peter Kunwoo Ma 201010035
Jenifer Paola Florián Gudiel 201010060
Carlos E. Luna Reynoso 201010137
Karen G. Ramirez Hernández 201010198
María Fernanda Reyes Dávila 201010218
Stephem Yanelly Ovalle Pérez 201010272
Boniek Hansgeorg K. N. Ambrocio Caal 201010314
Claudia Lucia Camey Recinos 201010360
Luis Estuardo Padilla Gómez 201010406
Christopher David Palencia de la Rosa 201021605
Edna Beatriz Orozco Fuentes 201021613
Ayíton Omar Ché Salazar 201021651
 INTRODUCCIÓN

La Fenilcetonuria es una de las muchas enfermedades genéticas recesivas

hereditarias, que forman parte del grupo de Hiperfenilalanemias, que pueden

llegar a padecer una persona. La condición de recesiva, se da por la necesidad de

que los dos padres donen el gen defectuoso al hijo, para que él pueda desarrollar

la enfermedad.

El término de hiperfenilalaninemia se refiere a niveles de fenilalanina en sangre

superiores de forma persistente a 2,5 mg/dl (> 150 μmol/L), y que son secundarios

a una alteración en la reacción enzimática de hidroxilacion de fenilalanina, en la

que el individuo afectado no puede metabolizar la fenilalanina que es un

aminoácido esencial del cuerpo humano.

Si el defecto enzimático se encuentra en la Fenilalanina Hidroxilasa (FAOH o

PAH), se afecta exclusivamente la hidroxilacion hepática de la fenilalanina, dando

lugar a un grupo de enfermedades conocidas como Hiperfenilalaninemia por

deficiencia de PAH en las que la concentración de fenilalanina en fluidos y tejidos,

especialmente en el sistema nervioso central, aumenta cuanto menor es la

actividad PAH residual hepática

La anomalía se da a nivel citoplasmático, porque, aunque es un defecto genético

que afecta a la síntesis fenilalanina hidroxilasa, esta se encuentra en el

citoplasma, por lo que se deduce, que el problema a nivel celular es en el

citoplasma.

Esta alteración implica un gen recesivo y ocurre en uno de cada 10,000 a 20,000

nacimientos vivos, explicando 1 por cada 100 de los individuos con retraso mental

ocurriendo primordialmente en personas de raza blanca de ambos sexos.

Los niveles normales de fenilalanina presentes en el cuerpo van desde 5-10

mg/100 ml hasta 12 mg/100 ml. Cuando estos niveles aumentan por arriba de

12mg/100ml, se habla de PKU, por lo que se debe iniciar el tratamiento

Anteriormente la Fenilcetonuria se detectaba con la reacción cloruro férrico de

Folling hasta que descubrieron la elevación de tirosina al administrar fenilalanina a

los pacientes que no padecían la enfermedad. Actualmente, se puede detectar

fácilmente, con una prueba de sangre la cual se conoce como Prueba de

detección de fenilalanina sérica, la cual se realiza a los recién nacidos haciéndoles

una pequeña punción en el talón, con la intención de detectar niveles anormales

de fenilalanina.

La Fenilcetonuria al no ser tratada puede causar retraso mental e hiperactividad.

Es tratada principalmente con una dieta rigurosa que previene la excesiva

acumulación de fenilalanina dando oportunidad a la persona afectada a llevar una

vida normal y desarrollar más su nivel intelectual; aunque la fenilalanina está

presente en la leche, hoy en día existen fórmulas preparadas sin este

componente.

Algo tan sencillo como esta modificación dietética previene el retraso mental así

que, cuando se investigue más sobre nutrigenómica, los beneficios pueden ser

inmensos. Algunos alimentos que contienen fenilalanina, por lo que se debe evitar

su presencia en la dieta de las personas afectadas con PKU están:

 Leche materna  Patatas

 Leche de vaca  Harina

 Huevos  Espárragos

 Pollo  Zanahorias

 Cerdo  Arroz

 Sardinas  Coca Cola (de todos los tipos)

 Cereales

Actualmente se está trabajando en el desarrollo de un fármaco que reduzca y

posteriormente desaparezca los problemas clínicos de la PKU. Estos fármacos se

estarían desarrollando en base al conocimiento de la inestabilidad causada por la

no hidroxilación de la fenilalanina hidroxilasa, con lo que se producen compuestos

biológicos que traten de recuperar la actividad enzimática de dicha enzima

defectuosa.
 FENILCETONURIA

Fenilalanina:

La fenilalanina es un aminoácido aromático neutro, al igual que la tirosina y el

triptófano. Es un aminoácido no polar, siendo uno de los aminoácidos más

hidrófobos. Su símbolo es F en código de una letra y he en código de tres letras.

Se encuentra en las proteínas como L-fenilalanina (LFA), siendo uno de los diez

aminoácidos esenciales para humanos. La fenilalanina es parte también de

muchos psicoactivos. (Imagen 1)

Bioquímica:

La cadena lateral característica de este aminoácido contiene un anillo bencénico, y

es por tanto uno de los aminoácidos aromáticos, su uso excesivo produce efectos

Laxantes, junto con la tirosina y el triptófano. La L-fenilalanina se puede

transformar, por medio de una reacción catalizada por la enzima fenilalanina

hidroxilasa, en tirosina. La L-fenilalanina es también el precursor de las

catecolaminas como la L-dopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina), la norepinefrina y la

epinefrina, a través de una etapa en la que se forma tirosina. Por otro lado, la L-

fenilalanina se encuentra en la estructura de neuropéptidos como la

somatostatina, vasopresina, melanotropina, encefalina, hormona

adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina, sustancia P y colecistoquinina.

Tirosina:

La tirosina es uno de los 20 aminoácidos que forman las proteínas. Se clasifica

como un aminoácido no esencial en los mamíferos ya que su síntesis se produce

a partir de la hidroxilación de otro aminoácido: la fenilalanina. Esto se considera

así siempre y cuando la dieta de los mamíferos contenga un aporte adecuado de

fenilalanina. Por tanto el aminoácido fenilalanina sí que es esencial.

Su nombre en inglés es Tyrosine. Sus abreviaturas son Tyr e Y.

Como todos los aminoácidos está formado por un carbono central alfa (Cα) unido

a un átomo de hidrógeno (-H), un grupo carboxilo (-COOH), un grupo amino (-

NH2) y una cadena lateral. En la tirosina, la cadena lateral es un grupo fenólico.

(Imagen 2)

La palabra tirosina proviene del griego tyros, que significa queso. Se llama así ya

que este aminoácido fue descubierto por un químico alemán llamado Justus Von

Liebig a partir de la proteína caseína, que se encuentra en el queso.

Se conocen tres isómeros distintos del aminoácido tirosina: para-tirosina, meta-

tirosina i la orto-tirosina. Aunque la forma más conocida y estudiada es la para-

tirosina o también llamada L-tirosina.

La alteracion de fenilalanina hidroxilasa se encuentran en el cromosoma 12;

mientras que la anomalía de la tirosina hidroxilasa está ubicada en el cromosoma

4, los cuales se describen a continuación:

El cromosoma 12 es uno de los 23 pares de cromosomas del cariotipo humano.

La población posee, en condiciones normales, dos copias de este cromosoma. El

cromosoma 12 posee alrededor de 132 millones de pares de bases, que

representan entre el 4 y el 4,5% del ADN total de la célula.

Genes:

El cromosoma 12 alberga una cantidad estimada de entre 1000 y 1300 genes.

Algunos de estos genes son:

 ACVRL1: receptor de activina  MYO1A: miosina IA

A tipo II-like 1  NANOG: gen homeodominio

 CBX5: cromobox homólogo 5 tipo NK-2

 COL2A1: colágeno, tipo II, α 1  FAOH: fenilalanina hidroxilasa

(osteoartritis primaria, displasia  PPP1R12A: proteín fosfatasa

espondiloepifisial congénita) 1, subunidad reguladora

 HPD: 4-hidroiyfenilpiruvato (inhibitora) 12A

dioxigenasa  PTPN11: proteín tirosín

 LRRK2: quinasa 2 de fosfatasa, tipo no receptor 11

repetición rica en leucina (síndrome de Noonan 1)

 MMAB: aciduria metilmalónica  VDR: receptor de la vitamina

(deficiencia de cobalamina) D, (raquitismo)

tipo cblB

El cromosoma 12 contiene asimismo el clúster de genes Homeobox C.

Enfermedades y desórdenes:

Los siguientes trastornos están relacionados con genes situados en el cromosoma

12:

 Acondrogénesis tipo 2  Enfermedad de Parkinson

 colagenopatía, tipos II y XI  Fenilcetonuria (Gen FAOH)

 Deficiencia de triosa-fosfato  Hipocondrogénesis

isomerasa  Raquitismo

 Displasia de Kniest

 Tirosinemia

El Cromosoma 4 es uno de los 23 pares de cromosomas humanos. Se tienen

normalmente dos copias de este cromosoma. El cromosoma 4 tiene más de 186

millones de pares de bases (el material que compone el ADN y representa entre el

6 y el 6,5 por ciento del total del ADN en la célula). El cromosoma 4 contiene entre

700 y 1.100 genes.

Contiene aproximadamente 1600 genes con unos 190 millones de pares de bases.

Algunas de las enfermedades asociadas a mutaciones en el cromosoma 4 son:

 Acondroplasia  Fibrodisplasia osificante

 Enfermedad de Huntingdon progresiva

 Enfermedad de Parkinson  Narcolepsia

 Fenilcetonuria  Síndrome de Ellis-van Creveld

 Síndrome de Fraser
El Citoplasma o Citosol:

Su función es albergar los orgánulos celulares y contribuir al movimiento de los

mismos. El citosol es la sede de muchos de los procesos metabólicos que se dan

en las células.

El citoplasma se divide en ocasiones en una región externa gelatinosa, cercana a

la membrana, e implicada en el movimiento celular, que se denomina ectoplasma;

y una parte interna más fluida que recibe el nombre de endoplasma y donde se

encuentran la mayoría de los orgánulos. El citoplasma se encuentra en las células

procariotas así como en las eucariotas y en él se encuentran varios nutrientes que

lograron atravesar la membrana plasmática, llegando de esta forma a los

orgánulos de la célula.

El citoplasma de las células eucariotas está subdividido por una red de

membranas conocidas como retículo endoplasmático (liso y rugoso) que sirven

como superficie de trabajo para muchas de sus actividades bioquímicas.

El medio intracelular está formado por una solución líquida denominada

hialoplasma o citosol. Los orgánulos están contenidos en una matriz

citoplasmática. Esta matriz es la denominada citosol o hialoplasma. Es un material

acuoso que es una solución o suspensión de biomoléculas vitales celulares.

Muchos procesos bioquímicos, incluyendo la glucólisis, ocurren en el citosol.

En una célula eucariota, puede ocupar entre un 50% a un 80% del volumen de la

célula.
Está compuesto aproximadamente de un 70% de agua mientras que el resto de

sus componentes son moléculas que forman una disolución coloidal. Estas

moléculas suelen ser macromoléculas.

Al ser un líquido acuoso, el citosol carece de forma o estructura estables, si bien,

transitoriamente, puede adquirir dos tipos de formas:

 Una forma con consistencia de gel

 El estado sol, de consistencia fluida.

Los cambios en la forma del citosol se deben a las necesidades temporales de la

célula con respecto al metabolismo, y juega un importante papel en la locomoción

celular.

Catabolismo de la Fenilalanina en el Cuerpo

La fenilalanina es un aminoácido y uno de los constituyentes naturales presentes

en todas las proteínas (vegetales o animales). El cuerpo humano la necesita ya

que es una parte integral de todas las proteínas del mismo. La fenilalanina en el

organismo normal se transforma en tirosina.

Debido a que el organismo no la puede sintetizar, la misma es considerada un

componente esencial de la dieta diaria. La fuente más importante de fenilalanina

son los alimentos ricos en proteínas, como la carne, pescado, huevos y los

productos lácteos. Asimismo se encuentra en muchas de las drogas psicotrópicas

usadas en lo cotidiano.
La fenilalanina tiene normalmente solo dos destinos: la incorporación en las

cadenas del polipéptido, y la producción de tirosina por la fenialanina hidroxilasa

dependiente de tetrahidrobiopterina. Así, el catabolismo de la fenilalanina sigue

siempre el camino del catabolismo de la tirosina. El camino principal para la

degradación de tirosina implica la conversión a fumarato y a acetoacetato,

permitiendo que la fenilalanina y la tirosina sean clasificadas como glucogénicos y

cetogénicos.

La fenilalanina tiene la habilidad única de bloquear ciertas enzimas, como las

encefalinasas en el sistema nervioso central, que por lo normal se encargan de

degradar las hormonas naturales parecidas a la morfina. Además, es efectiva

como tratamiento para el dolor de espalda baja, dolores menstruales, migrañas,

dolores musculares, de artritis reumatoide y de osteoartritis; incluso es usada en

tratamientos antidepresivos.

La tirosina es igualmente importante para la biosíntesis de proteínas así como un

intermediario en la biosíntesis de varios metabolitos fisiológicamente importantes

como dopamina, norepinefrina y epinefrin.

Como en la fenilcetonuria (deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa, PAH), la

deficiencia de la aminotransferasa de tirosina (TAT), conduce a la hipertirosinemia

y a la excreción urinaria de tirosina y de los intermediarios catabólicos entre la

fenilalanina y la tirosina.
Los síntomas neurológicos adversos son similares para las deficiencias de PAH y

de TAT. Además, la hipertirosinemia conduce a erupciones cornéales dolorosas y

a fotofobia.

El primer error innato en el metabolismo que se reconocio, la alcaptonuria, se

demostró que fue el resultado de un defecto en el catabolismo de la fenilalanina y

la tirosina. La alcaptonuria es causada por la deficiencia de oxidasa ácida

homogentísica. La acumulación de ácido homogentísico es relativamente

inofensiva, causando oscurecimiento de la orina en contacto con el aire, pero

ningún efecto peligroso para la vida acompaña la enfermedad. La única

consecuencia inconveniente de la alcaptonuria es la ocronosis (decoloración

negra-azulada de los tejidos) y artritis.

¿Qué es la PKU?

Las personas con PKU (fenilcetonuria o PKU del inglés “Phenylketonuria”) no

pueden procesar una parte de la proteína fenilalanina, que está presente en la

mayoría de los alimentos. Debido a una anomalía genética, las personas

afectadas carecen de una enzima (fenilalanina hidroxilasa o PAH) que convierte la

fenilalanina en otras sustancias que necesita el organismo, o bien la tienen pero

en niveles demasiado bajos. Si no se proporciona el tratamiento adecuado, la

fenilalanina va acumulándose en el torrente sanguíneo y produce daños

cerebrales y retraso mental.

¿Cómo afecta la PKU a los niños?

Se consideran niveles normales de fenilalanina en sangre entre 5-10 mg/100 ml

hasta 12 mg/100 ml, cuando ocurre un aumento por arriba de estos valores, se

puede hablar de PKU. Durante sus primeros meses de vida, los niños nacidos con

PKU parecen normales. Pero si no reciben tratamiento alguno, comienzan a

perder interés en su entorno entre los tres y los seis meses y, al llegar a la edad

de un año, es evidente que padecen un retraso en el desarrollo.

Los niños con PKU sin tratar suelen ser irritables y tener problemas de conducta.

Si los niveles de fenilalaninemia son superiores a 20 mg/dl pueden aparecer

lesiones dérmicas semejantes a un eczema y, la orina y el sudor, pueden tener un

“olor a ratones “(por la presencia de fenilacetico). Habitualmente presentan un

buen desarrollo físico y tienden a tener el cabello más claro que sus hermanos. A

partir de los 2 - 3 anos, es posible encontrar retraso mental moderado o grave,

trastorno general del desarrollo, con o sin episodios convulsivos, hiperactividad,

auto mutilaciones y trastornos psiquiátricos semejantes a la esquizofrenia.

¿Quiénes sufren de PKU?

Los genes se agrupan en pares. Para heredar la PKU, el niño debe recibir dos

genes PAH anormales (que regulan la producción de la enzima): uno de cada

padre que tiene una mutación en un gen PAH. Cuando uno de los padres tiene un

gen PAH anormal, se dice que es “portador”.

Un portador tiene un gen PAH normal y un gen PAH que contiene una mutación.

La salud de los portadores no sufre efecto alguno por la presencia de este gen.

(Imagen 3)

Cuando ambos padres son portadores, existe una probabilidad de una en cuatro

(25 por ciento) de que ambos transfieran un gen PAH anormal a su bebé,

haciendo que este nazca con PKU, una probabilidad de dos en cuatro (50 por

ciento) de que el bebé herede un gen PAH anormal de uno de sus padres y el gen

normal del otro, lo que lo convertiría en portador al igual que sus padres, y una

probabilidad de una en cuatro de que ambos padres transmitan al bebé el gen

normal y que éste no tenga la enfermedad ni sea portador. Estas probabilidades

son iguales en todos los embarazos.

Síntomas

 Erupción cutánea eczematosa  Convulsiones

 Microcefalia  Hiperactividad

 Temblores  Retardo del desarrollo

 Movimientos faltos de intelectual y social

coordinación de brazos y  Retardo en el desarrollo del

piernas habla y del lenguaje

 Tono muscular espástico  Un fuerte olor desagradable en

 Postura inusual de las manos la orina y el sudor

 Coloración pálida.
Signos diagnósticos

La apariencia es diagnóstica, donde la enfermedad se sospecha: complexión

pálida, cabello rubio y ojos azules.

Las pruebas de laboratorios indicadas

Análisis enzimático para detectar el estado de portador

Prueba de las vellosidades coriónicas del embarazo materno, para detectar

fenilcetonuria en el feto tamizaje para fenilcetonuria. Esta consiste en la obtención

de una muestra de sangre del talón del bebé, extraída con una lanceta, para

tamizaje, obligatorio en la mayoría de los estados de los Estados Unidos

El diagnóstico diferencial para reconocer el sistema implicado es necesario para

instaurar la terapia adecuada. La deficiencia en PAH es la que se debe tratar

desde las primeras semanas de vida con una dieta restringida en fenilalanina, para

evitar las alteraciones neurológicas. Se han descrito más de 490 mutaciones en el

gen que codifica la proteína PAH, siendo el 60% de cambio de aminoácido.

Teniendo en cuenta la naturaleza de las mutaciones identificadas en el gen de la

PAH mediante el genotipado de los pacientes PKU, la información obtenida de los

numerosos estudios funcionales y estructurales de las diferentes variantes alélicas

en distintos sistemas de expresión y los datos del fenotipo clínico y bioquímico de

los pacientes se ha podido establecer una correcta correlación fenotipo-genotipo.

Esta correlación permite, en base al genotipo, predecir el fenotipo clínico y

bioquímico, incluso identificas pacientes que no necesitan de tratamiento dietético,

y en los último años además establecer nuevas terapias farmacológicas, como es

el tratamiento con el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). En resumen, esta

enfermedad que hace 60 años era causa de retraso mental, es actualmente

diagnosticada bioquímicamente en los primeros días de vida posibilitando un

tratamiento eficaz, gracias a la implantación de los programas de detección precoz

en todos los recién nacidos.

Ese hecho, junto con el conocimiento de las bases moleculares, el desarrollo de

modelos animales la aplicación de nuevas y prometedoras terapias

farmacológicas y enzimáticas, ha convertido a la Fenilcetonuria en una

enfermedad paradigmática dentro del conjunto de las enfermedades metabólicas.

(Imagen 4)

Cuadro clínico

La enfermedad se manifiesta, por primera vez, algunas semanas después del

nacimiento, iniciándose con una elevación en el plasma de la fenilalanina hasta un

nivel 30 veces superior al normal y por la excreción de ácido fenilpirúvico por la

orina. Transcurridos 6 meses se hace patente el retraso del desarrollo mental. La

mayor parte de los pacientes son deficientes graves o profundos y en ocasiones

se alcanza la deficiencia media.

El portador de esta anomalía, que nace tras un embarazo normal y sin

complicaciones, se desarrolla durante los primeros meses casi siempre sin

mostrar anormalidad ninguna. Sin embargo Partington encontró, casi en la mitad

de los lactantes, la existencia de vómitos en los primeros meses de vida y en un

tercio de ellos una irritabilidad inacostumbrada. En una proporción similar de

casos, a los padres ya les había llamado la atención un desagradable olor del

cuerpo del niño. Una parte de ellos mostró dermatosis eczematiformes durante el

primer trimestre, 7 de 36 ya había tenido en el primer año de vida ataques

convulsivos. A los 9 meses llama la atención el retraso en el desarrollo psicomotor.

Datos físicos

El desarrollo corporal cursa casi con normalidad. No obstante puede comprobarse

cierta tendencia al enanismo, aunque también se han descrito casos con talla

superior a la frecuente. La dentición suele retrasarse hasta después del undécimo

mes.

La gran mayoría de los enfermos muestran una piel clara, ojos azules, y color

claro del pelo. Alrededor del 10% poseen cabellos oscuros. La pobreza de

pigmentos llama más la atención en los pueblos de cabellos oscuros. La piel de

los portadores además de ser clara es muy suave aterciopelada y muy sensible.

En algunos enfermos se han observado eflorescencias papulosas en las caras de

extensión de las extremidades y en la faz. En ciertos pacientes se puede encontrar

también una tendencia a la acrocianosis.

Datos conductuales

 Características clínicas raras  Dermografismo.

 Cifosis.  Sensibilidad a la luz.

 Pies planos.  Hipersegmentación de las

 Espina bifida. células neutrófilas de la

 Sindactilia en los dedos de los sangre.

pies.  Disminución de la tolerancia a

 Bloqueo cardiaco la galactosa.

intraventricular.  Metabolismo basal ligeramente

 Hipogenitalismo. elevado.

Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el niño se sienta y habla, a

veces, se alcanzan a la edad normal, pero, de ordinario, se retrasa. En la edad

límite en que debe esperarse que el niño normalmente realice estos actos, el 35%

no puede andar y el 63% no puede hablar. Estos niños, en general, tienen un peso

y talla promedio por debajo del correspondiente a su edad. En la mitad de los

casos tiene microcefalia y prominencia del maxilar.

Sus movimientos son lentos y patosos y a menudo suelen adoptar la posición de

sastre. Las anomalías del tono muscular que contribuyen a estos cambios son de

origen neurológico.2 de cada 3 pacientes tienen hiperreflexia tediciosa e

hipercinesia sobreañadida estos últimos son voluntarios y muy variados.

Enfermedad y/o
Tratamiento y
deficiencia Cuadro clínico diagnóstico
pronóstico
enzimática
Dieta baja en

fenilalanina

manteniendo

valores en sangre

Retraso mental, Fenilalanina en de 180-420

Fenilcetonuria
convulsiones, suero superior a Mmol/L. la
clásica
hiperactividad, 1000 Mmol/L. respuesta al
(PKU)/deficiencia
defectos en la aumento de tratamiento es
grave de
pigmentación, fenilalanina y de muy buena.
fenilalanina
eccemas, olor a sus metabolitos. Ensayar respuesta
hidroxilasa
moho, microcefalia. Estudio molecular al tratamiento con

BH4, si es positiva

permitirá una

mayor ingesta

proteica.

Diagnóstico:
La fenilcetonuria se puede detectar fácilmente con un simple examen de sangre.

La mayoría de los estados de los Estados Unidos exige una prueba de detección

de esta enfermedad para todos los recién nacidos, la cual generalmente se lleva a

cabo con una punción en el talón poco después del nacimiento.

Si la prueba de detección inicial es positiva, se requieren exámenes posteriores de

sangre y orina para confirmar el diagnóstico.

Estadísticas:

De prevalencia de la Fenilcetonuria:

1 por cada 10.000 - 15.000 recién nacidos son diagnosticados con fenilcetonuria

en los EE.UU.,

Tasa de prevalencia de la fenilcetonuria:

Aproximadamente 1 de cada 10.000 o 0,01% o 27.200 personas en EE.UU.

La extrapolación de las tasa de prevalencia de fenilcetonuria en los países y

regiones de América:
 País / Extrapolado Población estimada

Región Prevalencia Usado

Fenilcetonuria en América del Norte (extrapolado Estadísticas)
USA EE.UU. 29.365 293 655 405 1
Canadá 3.250 32 507 874 2
México 10.495 104 959 594 2
Fenilcetonuria en América Central (extrapolado Estadísticas)
Belice 27 272 945 2
Guatemala 1.428 14 280 596 2
Nicaragua 535 5 359 759 2
Fenilcetonuria en el Caribe (extrapolado Estadísticas)
Puerto Rico 389 3 897 960 2
Fenilcetonuria en América del Sur (extrapolado Estadísticas)
Brasil 18.410 184 101 109 2
Chile 1.582 15 823 957 2
Colombia 4.231 42 310 775 2
Paraguay 619 6 191 368 2
Perú 2.754 27 544 305 2
Venezuela 2,501. 25 017 387 2

Incidencia (anual) de Fenilcetonuria en América:

Tasa de incidencia de la fenilcetonuria: aproximadamente 1 de cada 10.000 o

0,01% o 27.200 personas en EE.UU.

Estas estadísticas se calculan las extrapolaciones de la prevalencia de diferentes

tasas de incidencia o contra la población de un país o región en particular.

Las estadísticas utilizadas para la prevalencia / incidencia de la fenilcetonuria se

basan normalmente en EE.UU., Reino Unido, Canadá o Australia la prevalencia o

incidencia de las estadísticas, que luego se extrapolan utilizando solamente la

población de otro país. Este cálculo es una extrapolación automática y no toma en

cuenta los genéticos, culturales, ambientales, sociales, raciales u otras diferencias

entre los distintos países y regiones para las que la extrapolación de estadísticas

anteriores se refieren al fenilcetonuria.

La extrapolación no utiliza fuentes de datos o estadísticas sobre cualquier otro

país que su población. Como tales, estas extrapolaciones pueden ser muy

imprecisas (en particular para el desarrollo del mundo o terceros países) y sólo

dan una indicación general (o incluso una indicación de sentido) en cuanto a la

prevalencia real o la incidencia de fenilcetonuria en esa región. Estas estadísticas

se presentan sólo en la esperanza de que puede ser interesante para algunas

personas.

Hallazgos:

La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia genética autosómica

recesiva, siendo está una enfermedad de origen oligofrénico, que fue descrita por

primera vez por el médico noruego Ivar Asbjorn Folling en 1934 cuando detectó la

enfermedad en dos niños con retardo motor y mental y la madre explicaba que los

pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor.

El doctor Folling creó una prueba en la que podía detectar la acumulación del

ácido fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico.

Folling llamó primero a la enfermedad “imbecillitas phenylpyruvica” en

consecuencia de que durante las observaciones que hacía de la enfermedad se

producía daño cerebral. Al pasar el tiempo la enfermedad llevo su nombre siendo

está: enfermedad de Folling.

Después de tres años Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel le dieron el nombre

que actualmente conocemos siendo este: fenilcetonuria.

Asimismo, recientemente un el trabajo de un grupo de investigadores noruegos

podría lograr una nueva estrategia terapéutica. Estos científicos han identificado

unos compuestos que pueden ejercer un efecto biológico beneficioso en las

proteínas dañadas causantes de la fenilcetonuria, basándose en el defecto de la

fenilalanina hidroxilasa como causante de la inestabilidad en la proteína.

Los científicos realizaron un cribado en una quimioteca de compuestos químicos

diversos y dieron con cuatro que estabilizan a la fenilalanina hidroxilasa mutada de

modo que se recupera su actividad enzimática. Las pruebas se realizaron en

células vivas y ratones, coincidiendo con que la administración de estos

compuestos pueden desaparecer los problemas de hidroxilación con una subida

doble de estos compuestos biológicos, con la esperanza de desarrollar un fármaco

ante este defecto metabólico.

Hallazgos patológicos

La fenilcetonuria fuera del sistema nervioso central no produce alteraciones

patológicas sobresalientes. Los cambios que han podido ser observados en el

sistema nervioso central no explican la deficiencia mental.

Hallazgos ocasionales han señalado alteraciones inespecíficas del hígado,

alteraciones del tipo de la hipoplasia en la glándula pituitaria o en las gónadas.

La mayoría de las muertes ocurren en individuos jóvenes, después de una larga y

extenuante enfermedad, que puede producir una gran variación de cambios

patológicos sin relieve. Un hallazgo frecuente es que el peso del cerebro alcanza

solo 2/3 del considerado como normal.

El descubrimiento de la fenilcetonuria por Iván Asbjorn Folling en 1934 fue la

primera demostración de que un defecto genético podía causar retraso mental. En

la exploración clínica en dos niños con retardo motor y mental cuya madre

explicaba que los pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor y que

padecían de esta enfermedad no encontró signos significativos más que los ya

mencionados. Los análisis ordinarios de orina fueron normales, pero tras añadir

cloruro férrico a la orina apareció una coloración verdosa, que desapareció unos

minutos después. Folling describe que nunca había visto una reacción de ese tipo

y tampoco estaba descrita en la literatura. La orina recogida unos días más tarde,

tras retirar toda la medicación que recibían, se comportaba de manera similar.

Probablemente había una sustancia desconocida en la orina, y el problema

principal era aislar e identificar esta sustancia. El método que se mostró eficaz fue

el siguiente: la orina era saturada con cloruro sódico, acidificada con ácido

clorhídrico, seguida de una extracción con éter. A continuación, extracción con

carbonato sódico, acidificación y re extracción con éter. Algunas impurezas eran

removidas con ácido clorhídrico y agua, y el éter era secado y evaporado. Ahora la

sustancia podía ser recristalizada a partir de una mezcla de cloroformo/benceno.

Todas estas operaciones se hacían en atmósfera de nitrógeno; de otro modo la

sustancia hubiera sido destruida por el oxígeno del aire. Durante las extracciones,

la prueba del cloruro férrico indicaba la presencia de la substancia. Después de

seis recristalizaciones el punto de fusión permanecía constante a 155ºC,

sugiriendo que se había obtenido una sustancia pura”. “Después de esta

purificación comenzó la identificación de la estructura química de la sustancia...

que contenía sólo carbono, hidrógeno y oxígeno con un peso molecular de 164.4,

C9H8O3 era la fórmula empírica más probable. Disuelta en agua y con adición de

un álcali la sustancia olía a benzaldehído y la oxidación con permanganato

potásico producía ácido benzóico y ácido oxálico. Esto sugería una estructura de

un anillo bencénico con una cadena lateral de tres átomos de carbono. La

configuración más probable era la del ácido fenilpirúvico. La sustancia se mezcló

con ácido fenilpirúvico de síntesis, lo que no alteró el punto de fusión, probando

por tanto la identidad de la sustancia.

El doctor Folling creó un test con el que pudo detectar la acumulación del ácido

fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico.

Folling llamó primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que

en las observaciones que hacía de la enfermedad notaba que ésta cursaba con un

grave daño cerebral. Posteriormente y durante algún tiempo la enfermedad llevó

su nombre: enfermedad de Folling. No fue sino hasta 3 años después de la

primera descripción de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la

bautizaron como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre más específico y

con que se le conoce actualmente.

Durante 25 años fue utilizada la prueba de reacción del cloruro férrico de Folling

para la detección de la enfermedad en Europa y Estados Unidos.

En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sería director del Instituto para la

Investigación Básica de Problemas del Desarrollo, observó que cuando se

administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos, se elevaba la tasa

formación de tirosina, otro aminoácido. Sin embargo, cuando se suministraba la

fenilalanina a individuos que padecían fenilcetonuria, no presentaban tal elevación

Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, año en que Jervis

demostró que el defecto enzimático de la enfermedad involucraba la deficiencia de

la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reacción bioquímica que

transforma la fenilalanina en tirosina. Ése mismo año, el doctor alemán Horst

Bickel determinó que el exceso de fenilalanina en la dieta era la causa de la

conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad.

En 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de

Medicina Celular y Genética, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e

identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboración de la enzima

fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad.

El desarrollo social, científico técnico y en especial de la biotecnología y la

bioquímica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en

relación con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisión bibliográfica para

precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afección, donde

se destaca la función de la bioquímica como ciencia y su contribución a la

prevención, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se

evitan las graves consecuencias sociales.

En el transcurso de los años desde la primera descripción original de Folling hasta

nuestros días, ha sido la fenilcetonuria, la única enfermedad que presenta

deficiencia mental que puede ser evitada.

La serie de eventos que llevaron al descubrimiento de las causas que llevan al

padecimiento de la fenilcetonuria nos demuestran que el mediante el uso de la

investigación científica y la biología molecular se pueden realizar descubrimientos

que son una gran contribución a la salud pública.

Al diagnosticar efectivamente la fenilcetonuria en pacientes mediante el uso de la

prueba de cloruro férrico se puede evitar en los mismos el padecimiento de retraso

mental, es increíble el impacto que puede causar en la sociedad el descubrimiento

de las causas de una enfermedad que en la antigüedad se creía sin cura.

Es de destacarse que la fenilcetonuria es la primera enfermedad mental,

prevenible y tratable y es increíble el impacto que tiene una modificación en la

dieta de los pacientes que padecen esta enfermedad que provoca la deficiencia de

la enzima fenilalanina hidrolasa indispensable para la hidrólisis de la fenilalanina

en sus compuestos aminoacidicos, ya que como fue descubierto, evitar el

consumo de alimentos que contienen fenilalanina reduce destacablemente el

número de casos de retraso mental por fenilcetonuria.

Estos descubrimientos son de gran ayuda para la medicina ya que dan la pauta

para poder diagnosticar de forma más efectiva las causas y el tratamiento

posterior de un déficit en el funcionamiento de las enzimas.

La medicina como ciencia avanza y los descubrimientos que se pueden realizar

gracias a la codificación del genoma humano nos hacen pensar que en el futuro el

tratamiento de fenilcetonuria o cualquier otro padecimiento de déficit de función

enzimático, no será solamente la modificación de la dieta sino que un tratamiento

directo a el ADN en el que se modifique este gen incluso antes del nacimiento y de

esta forma corregir las mutaciones genéticas y regresar a la normalidad la síntesis

proteica de la fenilalanina hidrolasa.

ANEXOS

Imagen 1: Fenilalanina.

Imagen 2: Tirosina

Imagen 3: PKU (Genética)

 Imagen 4

Esquema del ciclo catalítico de la fenilalanina hidroxilada (PAH) en presencia del

cofactor natural BH4, en el que se incluyen las rutas principales de biosíntesis de

BH4 y de reducción del cofactor oxidado. Se indica la regulación ejercida por L-

Phe (+) Y BH4 (-) sobre la etapa limitante en la biosíntesis de BH4. Las enzimas

implicadas en estos procesos se muestran en recuadros. Abreviaturas: BH4: (6R)-

L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobioperina; 78-DHNP, 7,8-dihidroneopterina-trifosfato;

DHPR: dihidropeteridina reductasa; GTPCH: GTP ciclohicrolasa I; 4-OH-BH4:4α-

carbinolamin-tetrahidrobiopterina; PCD: 4α-carbinolamin-tetrahidropterina-

deshidratasa:6-PTP: 6-piruvoil-5,6,7,8-tetrahidropterina;PTPS: 6-piruvoil-5.6.7.8-

tetrahidropterina sintasa; q-BH2: 7,8-dihidrobiopterina quinoinoide; SR:

sepiapterina reductasa.
Casos clínicos:

Paciente 1:

JLE, escolar de 11 años, sexo masculino, con antecedentes familiares de

consanguinidad y hermano con retardo mental (Imagen 4A y 4B). Producto de una

segunda gestación, embarazo adecuadamente controlado y tolerado. Se realizó

cesárea a término por mala dinámica uterina, peso al nacer 3.200 g. Se

desconocen perímetro craneal, talla al nacer y puntaje Apgar. Presentó alta sin

patología perinatal. Tuvo un desarrollo normal hasta los ocho meses, adquiriendo

conductas repetitivas (balanceo, aleteo, etcétera) con progresos muy lentos.

Adquirió la marcha con ayuda al año y medio y la marcha independiente a los

cuatro años y medio. Sólo emite un vocablo. No adquirió control de esfínteres.

Concurrió a escuela especial para discapacitados intelectuales y actualmente

asiste a taller especial. Fue alimentado con pecho directo hasta el quinto mes, al

momento de la consulta ingería frecuentemente carne y huevo. No presentó

convulsiones, no recibe medicación. No presenta olor peculiar en la piel ni en la

orina. Al examen físico se destaca: peso 34 kilos (percentil 25-30), talla 140

centímetros (percentil 10-25) y perímetro cefálico 51,5 centímetros (percentil 10).

Se expresa por ruidos guturales. Presenta piel blanca, mucosas normocoloreadas

y faneras muy claras. No presenta olor peculiar. Sector espinal y tronco con

aumento del tono muscular con espasticidad e hiperreflexia osteotendinosa

generalizadas, a predominio en miembros inferiores. Reflejo cutáneo plantar

indiferente bilateralmente. Presenta torpeza en la marcha con tendencia a caminar

en puntas de pie.

Imagen (5A)

Imagen (5B)

Paciente 2:

MEM, 13 años, hermano del paciente 1, producto de primera gestación,

controlada, normal. Cesárea de término por mala dinámica uterina, peso al nacer

2.800 g. Pecho directo con buena succión y deglución por 14 meses. Al año decía

algún bisílabo, presentó sed estación a los 14 meses, edad en la que tuvo una

convulsión generalizada hipotónica con retroversión ocular. Poco después

aparecieron espasmos en flexión con un EEG hipsarrítmico. Presentó marcha

independiente a los cuatro años. Al examen físico: peso 36 kilos (percentil 25),

talla 145 centímetros (percentil 10-25), perímetro cefálico 52 centímetros (percentil

10). Piel muy blanca y faneras más claras que los padres. Utilizó el lápiz
produciendo sólo rayas, expresándose por ruidos guturales. En el ámbito de los

miembros se comprobó aumento del tono de tipo espástico e hiperreflexia

osteotendinosa bilateral; marcha con pies en valgo. Se tomó muestra de orina y

sangre del paciente y se enviaron al Laboratorio de Genética de la Facultad de

Medicina.

Imagen 6

(Cromatografía para aminoácidos en Sangre)

Resultados:

Se realizaron las pruebas químicas en orina del cloruro férrico, virando las

muestras al verde esmeralda, lo cual es resultado positivo para fenilcetonuria. La

cromatografía bidireccional en capa fina para aminoácidos en orina mostró un

exceso en la excreción de fenilalanina en ambos niños.

Se realizó cromatografía unidireccional en capa fina para aminoácidos en sangre,

revelando un aumento franco en la banda correspondiente a la fenilalanina, en

comparación al estándar de 4 mg/dl (Imagen 5). Se dosificó la fenilalanina

plasmática mediante fluo. Paciente 2 MEM, 13 años, hermano del paciente 1,

producto de primera gestación, controlada, normal. Cesárea de término

Por mala dinámica uterina, peso al nacer 2.800 g. Pecho directo con buena

succión y deglución por 14 meses. Al año decía algún bisílabo, presentó

sedestación a los 14 meses, edad en la que tuvo una convulsión generalizada

hipotónica con retroversión ocular. Poco después aparecieron espasmos en

flexión con un EEG hipsarrítmico. Presentó marcha independiente a los cuatro

años.

Al examen físico: peso 36 kilos (percentil 25), talla 145 centímetros (percentil 10-

25), perímetro cefálico 52 centímetros (percentil 10). Piel muy blanca y faneras

más claras que los padres. Utilizó el lápiz produciendo sólo rayas, expresándose

por ruidos guturales. En el ámbito de los miembros se comprobó aumento del tono

de tipo espástico e hiperreflexia osteotendinosa bilateral; marcha con pies en

valgo. Se tomó muestra de orina y sangre del paciente y se enviaron al

Laboratorio de Genética de la Facultad de Medicina.

Discusión:

Los fenotipos clínicos de los pacientes, así como los antecedentes familiares de

consanguinidad entre los padres, condujeron al diagnóstico clínico presuntivo de

fenilcetonuria. La prueba química del cloruro férrico y las cromatografías para

aminoácidos en orina y sangre positivas y la dosificación elevada de fenilalanina

plasmática confirmaron el diagnóstico. El análisis costo-beneficio del tamiz

neonatal de fenilcetonuria es positivo para la sociedad, teniendo en cuenta que la

administración temprana de una dieta restringida en fenilalanina evita las

consecuencias adversas de la hiperfenilalaninemia persistente sobre el sistema

nervioso en desarrollo. Se eliminan así todos los gastos innecesarios por repetidos

estudios y consultas a diferentes especialistas al carecer del diagnóstico causal y,

fundamentalmente, cambia profundamente la calidad de vida del niño y su familia.

El gen para la FAOH localizado en el brazo largo del cromosoma 12 ha sido

clonado. No se realiza de rutina el diagnóstico molecular de la enfermedad ni la

determinación de la enzima fenilalanina hidroxilasa porque se requiere la

realización de biopsia hepática.

Conclusiones:

Se realizó un diagnóstico tardío de fenilcetonuria en los dos hermanos ya que el

daño ejercido por la hiperfenilalaninemia mantenida sobre el sistema nervioso es

irreversible. Para diagnosticar oportunamente la fenilcetonuria se requiere realizar

un tamiz metabólico neonatal masivo mediante cromatografía de sangre de talón,

lo que permite además descartar otras aminoacidopatías.

Paciente 3:

Un niño de 3 años de edad, fue visto por primera vez en nuestro servicio a la edad

de 20 días para un cribado neonatal positivo para la fenilcetonuria. Nació a las 41

semanas de gestación de padres no consanguíneos, con un peso al nacer de

2810 g (<p 10). La historia familiar fue normal para los productos alimenticios y

bebidas a excepción de un tío materno fallecido a la edad de 53 años de infarto

cerebral, y una abuela sufre de hipertensión arterial sistémica. Una sobrina

materna ha desarrollado insuficiencia renal grave al nacer y se sometió a

trasplante renal a la edad de 19 años para los riñones poliquísticos. En nuestro

hijo una hiperfenilalaninemia debido a la deficiencia de BH4, fue excluida por la

prueba de carga BH4 (20 mg / Kg), el análisis de pterinas urinaria, y la

determinación de actividad de la reductasa dihydropterine en mancha de sangre.

Por otra parte, análisis de la mutación por análisis de enzimas de restricción se

utilizó para identificar su genotipo resultante homocigotos para c.143 mutación de

T> C en el exón 2 que los cambios en la proteína con Lys Ser (p.L48S). El

paciente fue sometido a una dieta baja en fenilalanina y la suplementación con

mezclas de aminoácidos libres de FA. El cumplimiento del tratamiento fue

excelente, con una media de suero valor FA ~ 3 mg / dl durante el día y buena

tolerancia (440 mg FA / día). Crecimiento, desarrollo neurológico y psicológico

fueron normales. A la edad de 28 meses, el niño empezó a mostrar un

crecimiento lento, falta de apetito, dolor abdominal intenso y la apariencia a

menudo de episodios de gastroenteritis, de forma espontánea y no relacionado

con el tratamiento dietético. Las investigaciones de laboratorio de rutina, prueba

del sudor, el estado ácido-base, parámetros inflamatorios, cultivo de heces, horno

y parassite, prueba de sangre oculta en heces, los anticuerpos antigliadina (AGA),

anticuerpos antiendomisium (EMA), la transglutaminasa tisular (tTG), estuvieron

en el rango normal . Los síntomas de la enteropatía no específicos, difundir

recurrentes, dolor abdominal y diarrea continua y en la edad de 36 meses mostró

una desaceleración de la velocidad de crecimiento lineal (de 50 º percentil de

percentil º 10-25), aunque el índice de masa corporal fueron normales. Estos

síntomas combinados con la historia familiar, nos sugirió una Decisión marco que

sea posible. Al examen clínico no se encontraron angioqueratomas.

El diagnóstico fue confirmado por el plasma reduce un galactosidasa-A (0,32

nmol / h / ml), disminución de la actividad enzimática en los leucocitos [0,65 nmol /

mg.prot / h (normal rango: 26-80)] y el análisis molecular del gen GLA

documentado la mutación sin sentido homocigoto g.5234G> A 2 en el exón 2 que

los cambios en la proteína Arg con Hys (p.R112H). En la madre, el análisis de la

mutación mostró que ella lleva la mutación heterocigota misma. Se realizó un

análisis del árbol genealógico sistemática por parte de determinación de la

actividad GAL en la familia y análisis de la mutación a los hermanos, hermanas,

sobrinos de la madre que resultó normal. La abuela y un hermano de la madre se

negó a someterse a un análisis molecular.

Debido a la falta de otros signos clínicos que decidimos no iniciar ERT, pero para

realizar un seguimiento clínico cada 6 meses. A la paciente es de 5 años de edad,

sigue una terapia de la dieta para la PKU y el dolor abdominal severo está

presente periódicamente sin factores desencadenantes en ausencia de otros

síntomas.
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