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Cap 1

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La hipertrofia se refiere a un aumento en el tamaño de las células, lo
que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano.
Así pues, el
órgano hipertrofiado no tiene nuevas células, sino solamente
células mayores. El tamaño aumentado de las células no se debe a
hinchazón celular sino a la síntesis de más componentes estructu-
rales. Como se dijo antes, las células capaces de división pueden
responder al estrés con hiperplasia y también con hipertrofia,
mientras que en las células que no se dividen (p. ej., fibras miocár-
dicas) ocurre hipertrofia. Los núcleos en las células hipertrofiadas
pueden tener un mayor contenido en DNA que las células nor-

males, probablemente porque las células se detienen en el ciclo
celular sin llevar a cabo la mitosis.
La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está produci-
da por un aumento de la demanda funcional o por estimulación
hormonal específica. Las células del músculo estriado en el cora-
zón y en los músculos esqueléticos son capaces de una hipertrofia
tremenda, quizá porque no pueden adaptarse adecuadamente al
aumento de las demandas metabólicas por la división mitótica y
la producción de más células para compartir el trabajo. El estí-
mulo más frecuente para la hipertrofia del músculo es el aumen-
to de su trabajo. Por ejemplo, los músculos voluminosos de los
culturistas implicados en el «bombeo de hierro» son el resultado
de un aumento en el tamaño de las fibras musculares individuales
en respuesta al aumento de la demanda. Así, la carga de trabajo
está compartida por una mayor masa de componentes celulares,
y a cada fibra muscular se le ahorra un exceso de trabajo y de esta
manera escapa a la lesión. La célula muscular agrandada consigue
un nuevo equilibrio, permitiéndole funcionar a un mayor nivel de
actividad. En el corazón, el estímulo para la hipertrofia habitual-
mente es la sobrecarga hemodinámica crónica, como consecuencia
de la hipertensión o de válvulas defectuosas. Ocurre una sínte-
sis de más proteínas y filamentos, consiguiéndose un equilibrio
entre la demanda y la capacidad funcional de la célula. El mayor
número de miofilamentos por célula permite un aumento de carga
de trabajo con un nivel de actividad metabólica por unidad de
volumen celular no diferente del que soporta una célula normal.

El crecimiento fisiológico masivo del útero durante el embara-
zo es un buen ejemplo del aumento del tamaño de un órgano
inducido por hormonas, que es el resultado tanto de hipertrofia
como hiperplasia (Fig. 1-3A). La hipertrofia celular se estimula
por hormonas estrogénicas que actúan sobre los receptores estro-
génicos del músculo liso, dando lugar finalmente a una síntesis
aumentada de las proteínas del músculo liso y a un aumento en el
tamaño celular (Fig. 1-3B). De igual forma, la prolactina y
el estrógeno producen hipertrofia de las mamas durante la lac-
tancia. Éstos son ejemplos de hipertrofia fisiológica inducida por
estímulo hormonal.
Aunque el punto de vista tradicional sobre el músculo cardía-
co y esquelético es que estos tejidos son incapaces de proliferación
y, por lo tanto, su agrandamiento es el resultado enteramente de
la hipertrofia, los datos recientes sugieren que incluso estos tipos
celulares son capaces de una proliferación limitada así como de
una repoblación a partir de precursores6

. Este punto de vista
subraya el concepto, mencionado anteriormente, de que la hiper-
plasia y la hipertrofia a menudo ocurren concomitantemente
durante las respuestas de los tejidos y órganos ante un aumento
de estrés y pérdida celular.
Mecanismos de hipertrofia. La mayoría de nuestro conoci-
miento sobre la hipertrofia se basa en estudios del corazón. Los
mecanismos de la hipertrofia del músculo cardíaco implican
muchas vías de transducción de señal, dando lugar a la inducción
de un número de genes que, a su vez, estimulan la síntesis de
numerosas proteínas celulares (Fig. 1-4)7

'8

. Los genes que se indu-
cen durante la hipertrofia incluyen los que codifican factores de
transcripción (tales como c-fos, c-jun); factores de crecimiento
(TGB-f$, factores de crecimiento de tipo insulina-1 [IGF-1], fac-
tor de crecimiento fibroblástico), y agentes vasoactivos (agonistas
a-adrenérgicos, endotelina-1 y angiotensina II). Estos factores se
abordan en detalle en el Capítulo 3. También puede haber un
cambio de las proteínas contráctiles del adulto a formas fetales o
neonatales. Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la cade-
na pesada de a-miosina es sustituida por la forma |3 de la cadena
pesada de miosina, lo que da lugar a una disminución de la acti-

8

UNIDAD I '$ Patología general

FIGURA 1-3 Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A, apariencia macroscópica de un útero normal (derecha) y un útero
grávido (extraído por hemorragia posparto) {izquierda). B, pequeñas células fusiformes del músculo liso uterino normal (izquierda) en
comparación con células grandes redondeadas en un útero grávido (derecha).

AGONISTAS:

Hormonas

Angiotensina I

a-adrenérgicas

RECEPTORES

Endotelina Factores de crecimiento Distensión
mecánica

FIGURA 1-4 Cambios en la expresión de genes seleccionados y proteínas durante la hipertrofia de miocardio.

vidad de la adenosintrifosfatasa (ATPasa) de la miosina y a una
contracción más lenta, energéticamente más económica. Además,
algunos genes que se expresan solamente durante el desarrollo
precoz se vuelven a expresar en las células hipertróficas, y los pro-
ductos de esos genes participan en la respuesta celular al estrés.
Por ejemplo, en el corazón embrionario, el gen para el factor
natriurético auricular (FNA) se expresa en la aurícula y en el ven-
trículo. Tras el nacimiento, la expresión ventricular del gen está
disminuida. Sin embargo, la hipertrofia cardíaca se asocia con la
reinducción de la expresión del FNA9

. El FNA es una hormona
peptídica que produce secreción de sal por el riñon, disminuye el
volumen y la presión sanguínea y, por lo tanto, sirve para reducir
la carga hemodinámica.

¿Cuáles son los desencadenantes de la hipertrofia y de estos
cambios en la expresión del gen? En el corazón existen al menos
dos grupos de señales: los desencadenantes mecánicos, tales como
la distensión, y los desencadenantes tróficos, tales como los facto-
res de crecimiento polipeptídicos (IGF-1) y los agentes vasoacti-
vos (angiotensina II, agonistas ct-adrenérgicos). Los modelos
actuales sugieren que los factores de crecimiento o los agentes
vasoactivos producidos por células cardíacas no musculares o por
los mismos miocitos en respuesta al estrés hemodinámico, esti-
mulan la expresión de diversos genes, dando lugar a hipertrofia
miocítica. El tamaño de las células está regulado por nutrientes y
señales ambientales e implica varias vías de transducción de seña-
les que se están desentrañando10
.

CAPÍTULO 1 % Adaptaciones celulares, lesión celular y muerte celular

9

Cualquiera que sea el mecanismo exacto de la hipertrofia car-
diaca, finalmente alcanza un límite más allá del cual el agranda-
miento de la masa muscular ya no es capaz de compensar el
aumento de la carga y se sigue de insuficiencia cardíaca. En este
estadio, ocurren varios cambios degenerativos en las fibras mio-
cárdicas, de los cuales los más importantes son la lisis y la pérdida
de los elementos contráctiles miofibrilares. La muerte del mioci-
to puede ocurrir por apoptosis o por necrosis". Los factores limi-
tadores de la hipertrofia continuada y las causas de disfunción
cardíaca se conocen poco; pueden deberse a una limitación del
suministro vascular a las fibras aumentadas de tamaño, a capaci-
dades oxidativas disminuidas de la mitocondria, a alteraciones en
la síntesis proteica y la degradación, o a alteraciones citoesque-
léticas.

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