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NEOPLASIA: BIOLOGIA DEL CÁNCER

PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS NORMALES.
Las células normales están en un equilibrio dinámico con el complejo ambiente que las rodea, lo que resulta en
una regulación armónica de la proliferación celular y permite que cada tejido y órgano mantenga la estructura y
tamaño adecuado para las necesidades del organismo. Esto se logra a través de un proceso coordinado tanto
temporal como espacialmente en el que pueden distinguirse las siguientes etapas generales:

Señales proliferativas: Las células normales requieren señales estimulatorias proliferativas (mitogénicas) para
salir del estado de reposo y entrar en activa proliferación.
Esto ocurre en el siguiente orden:
1. La señalización célula-célula que lleva a la proliferación celular normal comienza cuando una determinada
célula sintetiza y secreta proteínas conocidas con el nombre de factores mitogénicos difusibles.
2. Una vez que son liberados al medio externo, los factores mitogénicos se unen, en la superficie de células
vecinas, a proteínas conocidas con el nombre de receptores. Algunos receptores son capaces de interactuar con
componentes de la matriz extracelular y con moléculas de adhesión que median la adhesión célula-célula, las que
también son capaces de actuar como moléculas de señalización. Los receptores corresponden a proteínas que
atraviesan la membrana celular y poseen tres regiones estructurales de importancia, el dominio extracelular, el
dominio transmembrana y el dominio intracelular. El dominio extracelular se encuentra en contacto con el medio
extracelular, y es el encargado de unir la molécula de señalización con alta afinidad y especificidad. El dominio
transmembrana es el que ancla el receptor a la membrana plasmática de la célula. El dominio intracelular se
proyecta hacia el citoplasma en el interior de la célula y es capaz de interactuar con proteínas intracelulares.
3. La interacción física directa entra el receptor y el factor mitogénico culmina en la activación transitoria del
receptor. La mayoría de los receptores para factores de crecimiento poseen una actividad enzimática en su
dominio intracelular, actividad que está normalmente latente en el receptor desocupado, pero que se activa
cuando el receptor está unido al factor de crecimiento.
4. El receptor activado es capaz de transmitir la señal proliferativa a proteínas citoplasmáticas conocidas con el
nombre de proteínas de transducción de señales, las que, en forma similar al receptor, adquieren un estado
activado.
5. En una etapa posterior, las proteínas de transducción de señales activadas interactúan en forma sucesiva con
una serie de otras proteínas citoplasmáticas, activándolas. Esta serie de proteínas interconectadas funcionalmente
son parte de complejos sitemas de transducción de señales conocidos como cascadas de señalización. Muchas de
estas cascadas de señalización que son iniciados por señales de factores mitogénicos diferentes comparten
muchos de sus componentes proteicos intracelulares.
6. En una etapa tardía de la cascada de señalización, la señal proliferativa es transmitida al núcleo de la célula, lo
que en muchos casos ocurre por la migración y translocación de proteínas citoplasmática hacia el compartimento
nuclear. Como resultado de lo anterior, se produce la activación de un grupo de proteínas regulatorias, conocidas
como factores de transcripción.
7. Una vez activados dentro del núcleo, los factores de transcripción activan la expresión de genes cuyos
productos proteicos participan en la entrada de la célula a un proceso conocido como ciclo celular y que culmina
en la división celular.

Señales inhibitorias: La proliferación celular está regulada a nivel del estímulo inicial, el que es transitorio, y
tanto la etapa de activación del receptor como las distintas etapas de las cascadas de señalización dependen de
cambios menores, transitorios y reversibles, en la estructura-actividad de las proteínas participantes.
Además de lo anterior, la homeostasis de los tejidos es mantenida por la existencia de señales antiproliferativas
que impiden la proliferación descontrolada de las células normales. Estas señales inhibitorias (factores
inhibitorios de la proliferación) corresponden tanto a factores inhibitorios solubles como a factores
inmovilizados en la matriz extracelular o asociados a la superficie de células vecinas. Los factores inhibitorios
interactúan con sus respectivos receptores en la superficie celular, enviando y transmitiendo señales inhibitorias
a través de cascadas de señalización. La mayoría de los circuitos regulatorios que señalizan para inhibición de la
proliferación lo hacen a través del control de las etapas iniciales del ciclo celular.

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Ciclo celular: El destino final de las cascadas de señalización que regulan proliferación celular es el núcleo,
donde ellas convergen y controlan un complejo sistema que determina las características del ciclo celular y si la
célula progresa o no a través del ciclo hasta culminar con la división celular.
El ciclo celular consta de 4 etapas, G1, S, G2 y M:
1. En la etapa G1 (gap 1, gap:espacio), la célula aumenta su tamaño y se prepara para sintetizar una copia de su
ADN.
2. La síntesis del ADN ocurre en la etapa S (síntesis). La célula hace un duplicado exacto de todos sus
cromosomas.
3. En la etapa G2 (gap 2), la célula se prepara para entrar al período M (mitosis).
4. En la etapa M, la célula parental se divide en dos para producir dos células hijas, cada una conteniendo un set
completo de cromosomas.
5. Las células hijas pueden ingresar de inmediato a la etapa G1 y re-entrar al ciclo, o pueden dejar de ciclar y
entrar en un período de reposo, denominado G0 (gap 0).

La progresión de las células a través del ciclo celular está dirigida por quinasas-dependientes de ciclinas (CDKs:
cyclin-dependent kinases), las que se activan por la unión a una familia de proteinas llamadas ciclinas. Las
CDKs fosforilan proteínas blancos importantes y son expresadas constantemente durante el ciclo celular pero en
una forma inactiva. Varias ciclinas son sintetizadas durante etapas específicas del ciclo celular y su función es
activar las CDKs a través de su unión a ellas. Una vez que esta etapa se ha cumplido, los niveles de ciclinas
disminuyen rápidamente. Por la naturaleza cíclica de su producción y degradación, estas proteínas han sido
llamadas ciclinas. Así, el ciclo celular puede ser visto como una serie sucesiva de etapas, en la cual cada etapa
está regulada por un grupo distinto de ciclinas. Una vez que un grupo de ciclinas deja el ciclo, otro diferente
toma su lugar. Aunque cada etapa del circuito está regulada, se cree que la transición G1a S es un punto de
regulación muy importe del ciclo celular. Este punto de regulación está resguardado por el producto de la
proteína de retinoblastoma (pRB). La fosforilación de pRB trae consigo que las CDKs sobrepasen la barrera G1a
S y permite a las células entrar en la fase de síntesis de DNA.

ADQUISICIÓN DE NUEVAS PROPIEDADES POR LAS CÉLULAS TUMORALES.

La hipótesis genética del cáncer propone que los tumores se originan a partir de la expansión clonal de una sola
célula progenitora, la que ha sufrido daño en su material genético con la introducción de cambios (mutaciones)
en genes específicos e inicia un programa de proliferación descontrolada. Estas mutaciones pueden originarse en
el ADN celular como producto de carcinógenos ambientales (agentes químicos, radiación e infección por virus),
o pueden ser heredadas y transmitidas de generación en generación a través de la línea germinal. Mutaciones en
un determinado gen pueden modificar la actividad celular debido a que afectan la cantidad, o la función, de una
determinada proteína.
La transformación de una célula normal en una célula tumoral ocurre por la acumulación sucesiva de mutaciones
en genes que juegan un papel central en los procesos que controlan la proliferación, diferenciación y muerte
celular.
Un tumor maligno se caracteriza por una serie de propiedades fenotípicas, entre las que se incluye un
crecimiento excesivo, invasividad y la capacidad para formar metástasis. Estas características no son adquiridas
simultáneamente sino que en una forma progresiva, en un proceso que se conoce con el nombre de progresión
tumoral y que da lugar a la generación de subclones celulares con propiedades únicas.
Brevemente, estas nuevas propiedades son:
1. Adquisición de la capacidad de proliferar con independencia de la presencia de señales de crecimiento
exógenas.
2. Desarrollo de resistencia a señales inhibitorias del crecimiento.
3. Adquisición de la capacidad de evadir la muerte celular iniciada por apoptosis.
4. Adquisición de la capacidad para replicarse y proliferar en forma indefinida.
5. Adquisición de la capacidad para inducir angiogénesis en forma sostenida.
6. Adquisición de la capacidad para invadir el tejido circundante, migrar y producir metástasis.

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Se han identificado dos tipos de genes, que en su conjunto corresponden a menos del 1% del total de genes
presentes en el genoma humano, que son el blanco de cambios genéticos asociados al desarrollo de tumores,
genes que en las células normales funcionan como genes regulatorios de la proliferación celular.
Un primer grupo corresponde a los proto-oncogenes, que codifican para proteínas con funciones promotoras de
proliferación celular, y de los cuales se derivan los oncogenes. Una característica fundamental de los oncogenes
es que su producto proteico, las oncoproteínas, se encuentran en un estado activado permanente y no sufren un
ciclo de activación-desactivación como en el caso de los proto-oncogenes. De este modo, los oncogenes envían
continuamente señales que activan cascadas de señalización intracelulares que culminan en la división celular.
La activación de los oncogenes se traduce en una ganancia de función.
Un segundo grupo de genes, conocidos como genes supresores, codifican para proteínas que actúan como frenos
de la proliferación celular, inhibiéndola. La transformación neoplásica está asociada a la pérdida de función de
los genes supresores. La acumulación de mutaciones en los genes supresores, lleva al resultado funcional que las
células pierden importantes sistemas de control que sirven para detener y controlar la división celular e impedir
la proliferación descontrolada.

Independencia de señales de crecimiento exógenas. Oncogenes.

Las células tumorales proliferan en forma activa en la ausencia de señales mitogénicas externas. En las células
normales, los proto-oncogenes codifican para proteínas que son parte de las vías de señalización proliferativas
que se transmiten desde el exterior y culminan en el núcleo celular. Por otro lado, las células tumorales expresan
oncogenes que codifican para proteínas llamadas oncoproteínas. Estas proteínas se asemejan a los productos
normales de los proto-oncogenes, con la diferencia que las oncoproteínas carecen de importantes elementos
regulatorios, y normalmente su producción en las células transformadas es independiente de factores de
crecimiento u otras señales externas. Como resultado de lo anterior, se expresan proteínas activadas que son
parte de las vías de señalización que llevan a la proliferación celular y los mecanismos de proliferación celular
pierde su regulación.
Los mecanismos por los cuales los proto-oncogenes son transformados en oncogenes activos pueden ser
agrupados en dos grandes categorías: cambios en la estructura del gen y cambios en la regulación de la expresión
génica.
Cambios en la estructura del gen: Puede ocurrir por una mutación puntual que altera un dominio crítico para la
función de la proteína, o por translocaciones cromosomales que generan fusiones de genes. Esto da como
resultado la síntesis de un producto génico anormal (la oncoproteína) que posee una función desregulada o
anormal.
Cambios en la regulación de la expresión génica: Algunos proto-oncogenes son activados como producto de la
sobreexpresión de sus productos génicos debido a la amplificación de las secuencias de DNA que lo codifican.
El rearreglo del material genético por translocación cromosomal también produce la sobreexpresión de
protooncogenes que se transforman así en oncogenes sin que ocurran cambios en la estructura de la proteína.
Podemos agrupar a los oncogenes y oncoproteínas de acuerdo a su rol en la cascada de transducción de señales y
regulación del ciclo celular: factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas de
transducción de señales, factores de transcripción.

Factores de crecimiento: Mutaciones en los genes que codifican para factores de crecimiento pueden
transformarlos en oncogénicos. Tal es el caso del protooncogén para el factor del crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF: platelet-derived growth factor). Varios tumores poseen receptores para PDGF y están por lo
tanto sujetos a estimulación autocrina (ciclo de retroalimentación), la que es una característica relativamente
común de las células tumorales. Muchas veces, el gen del factor de crecimiento no está alterado o mutado, pero
el producto de otros oncogenes, por ejemplo ras, produce la sobreexpresión del gen, con lo que la célula a
secreta grandes cantidades del factor de crecimiento. Tal es el caso del factor de crecimiento tranformador-alfa
(TGF-a: transforming growth factor-a), que está relacionado con el factor de crecimiento epidermal (EGF:
epidermal growth factor) e induce proliferación celular a través de su unión al receptor para EGF.

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Receptores para factores de crecimiento: El siguiente grupo en la secuencia de la transducción de la señal
mitogénica corresponde a los receptores de los factores de crecimiento. En diferentes tipos de tumores se ha
detectado expresión de formas mutantes y también sobreexpresión de formas normales de receptores de factores
de crecimiento. Las proteínas de receptores mutados entregan una señal mitogénica continua a las células aún en
la ausencia del factor de crecimiento en el medio, aunque mas común que las mutaciones es la sobreexpresión de
receptores para factores de crecimiento. El receptor para EGF, ErbB1, está sobreexpresado en más de un 80% de
las células de carcinoma escamoso del pulmón. Un receptor relacionado llamado ErbB2 (Neu), está amplificado
entre un 15% a un 30% de cáncer de mama y de pulmón, ovario y glandulas salivales. Un alto nivel de expresión
de ErbB2 en células cancerígenas de mama es un mal pronóstico de sobrevida.

Proteinas de transduccion de señales: Existen oncoproteínas que son versiones mutadas de proteínas normales
que participan en la transducción de señales a nivel citoplasmático. Muchas de estas proteínas están asociadas a
la capa interna de la membrana plasmática, donde reciben señales de receptores de factores de crecimiento y los
transmiten al núcleo. Dos miembros importantes en esta categoría son Ras y Abl. Aproximadamente un 30% de
los tumores humanos tienen versiones mutadas del gen ras. Las proteínas de la familia Ras unen nucleótidos de
guanosina (guanosina trifosfato (GTP) y guanosina difosfato (GDP)). En el estado inactivo, las proteínas Ras
unen GDP, y cuando las celulas son estimuladas por factores de crecimiento, la proteína Ras se activa uniendo
GTP. La proteína Ras activada (con GTP unido) a su vez activa reguladores de la proliferación que envian al
núcleo señales de proliferación. El estado activado de la proteína Ras normal es de corta vida, ya que posee
actividad de guanosina trifosfatasa (GTPasa) que hidroliza GTP unido a GDP, con lo que libera un grupo fosfato
volviendo la proteína a su estado inactivo con GDP unido. Las proteínas Ras mutantes quedan atrapadas en su
forma activada con GTP unido por lo que activan señales de proliferación constitutivamente.
El proto-oncogen c-abl codifica para una proteína asociada a la membrana plasmática que transduce señales de
proliferación celular. La función de Abl está regulada cuando el gen se encuentra en su posición normal en el
cromosoma 9. Cuando se produce la translocación del gen desde el cromosoma 9 al cromosoma 22, como ocurre
en la leucemia mieloide crónica, el gen pierde los elementos regulatorios normales y se forma un gen híbrido
compuesto de c-abl y algunas secuencias de la región del grupo de punto de quiebre (bcr: break point cluster) del
cromosoma 22. El gen bcr-abl codifica para una proteína quinasa muy potente activada constitutivamente, Bcr-
Abl, que transduce señales de crecimiento hacia el núcleo.
Factores de transcripción nuclear: Las señales de las vías de traducción entran al núcleo y tienen como blanco
genes respondedores que inducen a la célula a avanzar sistemáticamente a través del ciclo mitótico. Un grupo
completo de oncoproteínas ha sido localizado en el núcleo, entre los cuales está incluído el producto del oncogén
myc.
El proto-oncogen Myc (la proteína normal) se expresa prácticamente en todas las células y la proteína Myc es
inducida cuando las células en reposo reciben una señal para dividirse. La proteína Myc se une al ADN causando
activacion transcripcional de varios genes relacionadoscon el crecimiento. En las células normales, una vez que
el ciclo celular ha comenzado la expresión de Myc disminuye a niveles basales. Las versiones oncogénicas del
gen myc están asociadas con la expresión persistente o la sobreexpresión de su producto, lo cual contribuye a una
proliferación sostenida. Un ejemplo de sobreexpresión inducida por ranslocación se observa en el linfoma de
Burkitt, en el que se observa la translocación del gen myc en el cromosoma 8 al cromosoma 14. Así, myc queda
ubicado bajo el control del gen para la cadena pesada de inmunoglobulina, con lo que se produce una
elevadísima expresión del producto génico. Los genes myc están amplificados en neuroblastomas y cáncer
pulmonar.

Ciclo celular: La mayoría de las células tumorales proliferan en forma descontrolada debido a la desregulación
de las vías de transducción de señales y de los sistemas de control que permiten la regulación del ciclo celular.
Mutaciones que desregulan la expresión de ciclinas permiten a las células avanzar en el ciclo celular sin
restricciones, un evento común en la transformación neoplásica. Genes de ciclina están amplificados y
sobreexpresados en carcinomas de esófago, mama y linfomas.

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Resistencia a señales inhibitorias. Genes supresores de tumores.

Las señales antiproliferativas impiden la proliferación celular descontrolada. Las células tumorales pierden su
capacidad para responder a señales inhibitorias de la proliferación debido a la pérdida de importantes
componentes de los circuitos regulatorios inhibitorios que se comportan como genes supresores.
Podemos agrupar a los genes supresores y sus productos proteicos de acuerdo a su rol en la cascada de
transducción de señales y regulación del ciclo celular. Algunos genes supresores participan en el establecimiento
de interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular, y están ausentes o mutados en ciertos tumores.
También existen genes supresores que codifican para receptores de factores que envían señales antiproliferativas
y están ausentes en tumores. También se han descrito genes supresores que son parte de las cascadas de
señalización intracelular que señalizan para proliferación o son anti-proliferativas.

Proteínas de adhesión celular: Varios genes supresores de tumores codifican para moléculas que están
presentes sobre la superficie celular o que interactúan con ella. El gen DCC ("deleted in colon cancer") está
inactivado en cáncer de colon, mama, próstata y endometrio. La proteína codificada por DCC es similar en
estructura a las proteínas de adhesión que regulan la interacción célulacélula y célula-matriz extracelular. El gen
para la E-caderina, la que participa en la formación de uniones intercelulares, está mutado en carcinoma gástrico
invasivo.
El gen APC ("adenomatous poliposis coli") codifica para una proteína citoplasmática que interactúa con la
Ecaderina de la superficie celular, y está mutado en cáncer de colon.

Proteínas inhibitorias y receptores: El factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) detiene el crecimiento

de distintos tipos de células normales uniéndose a su receptor y activando una cascada de transducción de
señales anti-proliferativas. Células de cáncer de colon se hacen insensibles al efecto de TGF-ß inactivando la
expresión del gen que codifica para el receptor correspondiente.

Proteínas de transducción de señales: El gen NF-1 codifica para la proteína neurofibromina, una GTPasa que
inactiva a la proteína ras y participa en el control de la transducción de señales mediada por esta proteína. Con la
pérdida de NF-1, ras se mantiene en un estado activado e induce proliferación celular.
En tumores de páncreas se inactiva el gen que expresa una proteína que participa en la cadena de señalización
intracelular iniciada por la unión de TGF-ß a su receptor, por lo que se inactiva toda la cadena de señalización
antiproliferativa.

Ciclo celular: El producto de varios genes supresores se localizan a nivel del núcleo. El producto del gen Rb
("retinoblastoma") es una proteína (pRb) que une ADN y es central en la regulación del ciclo celular y está
expresada universalmente. La forma desfosforilada es activa, mientras que la forma fosforilada es inactiva. Las
células en reposo contienen pRb activa que se une y secuestra factores de transcripción. Cuando la célula es
activada por factores de crecimiento se produce la fosforilación (e inactivación) de la pRb por quinasas
dependientes de ciclinas. Cuando la pRb está ausente o inactiva, las células pueden entrar libremente en la fase S
del ciclo celular. El gen normal Rb está ausente en retinoblastoma, cáncer de mama, osteosarcomas, cáncer
pulmonar y en tumores cerebrales.

Evasión de la muerte celular. Apoptosis.

Las células poseen moléculas sensoras que son capaces de determinar cambios tanto en el medio ambiente
extracelular como intracelulares, que pueden determinar la sobrevivencia o muerte de la célula. El aumento en el
número de células de un tumor está determinado por la capacidad proliferativa de las células y por la muerte de
ellas a través de la muerte celular programada, o apoptosis. La velocidad con que aumenta el número de células
de un tumor es influenciado por mutaciones en genes que regulan apoptosis.

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La señales apoptóticas convergen en la mitocondria, con participación de miembros pre- y anti-apoptóticos de la
familia de proteínas Bcl-2. En mas del 80% de los linfomas foliculares de linfocitos B, el gen bcl-2 es activado
luego de su translocación desde el cromosoma 18 al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el
cromosoma 14.
El producto del gen p53 actúa a nivel del núcleo. Cuando el ADN es dañado por mutagénesis química o por
radiación, se acumula p53 e induce la producción de una proteína (p21) que inhibe las quinasas dependientes de
las ciclinas. Así, no se fosforila pRb y la célula no progresa en el ciclo celular, con lo que obtiene el tiempo
necesario para reparar el ADN dañado, o en caso de imposibilidad de reparación, la célula entra en apoptosis. El
gen p53 es el gen más comúnmente mutado, con pérdida de función, en más del 50% de tumores humanos,
incluyendo carcinomas de pulmón, mama y colon.

Capacidad proliferativa ilimitada. Inmortalización.

Las células normales poseen una capacidad replicativa limitada, del orden de 60-70 veces. Sin embargo, las
células tumorales son capaces de replicarse en forma indefinida, por lo que se considera que una de las etapas
necesarias para la transformación neoplásica es la inmortalización celular. Análisis moleculares detallados han
revelado que todas las células poseen en los extremos de los cromosomas un segmento, llamada telómero, que
consiste de miles de repeticiones de una corta secuencia de 6 pares de bases.
En las células normales, cada ciclo celular resulta en el acortamiento de los telómeros en aproximadamente 50-
100 pares de bases. La pérdida de los telómeros luego de un número limitado de replicaciones da como resultado
la muerte de las células luego de masivos cambios cariotípicos por fusión cromosomal.
Las células tumorales, por su parte, mantienen la longitud de sus cromosomas intactos independientemente del
número de replicaciones. Esto se debe a que ellas expresan una enzima, llamada telomerasa, que mantiene la
longitud de los telómeros, y también a través de mecanismos adicionales que involucran recombinación
cromosomal. Ninguno de estos mecanismos parece ser funcional en las células normales.

Angiogénesis sostenida. Síntesis de nuevos vasos sanguíneos.

Las células endoteliales de los capilares sanguíneos no se dividen bajo condiciones normales, excepto por
ejemplo cuando existe daño, condición bajo la cual se produce un rápido crecimiento de los vasos sanguíneos, en
un proceso de neo-vascularización, o angiogénesis, que es transitorio bajo condiciones normales.
Los tumores pueden inducir angiogénesis para suplir sus necesidades de nutrientes y oxígeno, ya que no pueden
aumentar de tamaño mas allá de 1 o 2 milímetros de grosor a menos que estén vascularizados. Las células
tumorales crecen asociadas a los capilares sanguíneos, y a medida que proliferan, las células hijas comienzan a
alejarse de los capilares con la consiguiente dificultad en adquirir nutrientes, factores de crecimiento y oxígeno.
Mas tarde, el tumor cesa de crecer pues la tasa de muerte celular iguala la capacidad proliferativa de las células,
para en un período mas tardío inducir la formación de nuevos capilares sanguíneos.
La angiogénesis es una correlación biológica importante de malignidad, ya que sin el acceso a la vasculatura, el
tumor no podría crecer apropiadamente ni hacer metástasis. La neovascularización tiene un efecto dual sobre el
crecimiento del tumor, permite la perfusión aumentada de nutrientes y oxígeno, y nuevas células endoteliales
estimulan el crecimiento del tumor a través de la producción de factores de crecimiento.
En la angiogénesis tumoral participan factores solubles difusibles, sus receptores localizados en la superficie de
las células endoteliales, e integrinas y moléculas de adhesión que participan en interacciones célula-matriz
extracelular y célula-célula.
La angiogénesis tumoral estaría controlada por el balance entre factores angiogénicos e inhibidores de la
angiogénesis. Los factores angiogénicos son producidos por células tumorales y por células inflamatorias tales
como macrófagos que infiltran los tumores. Dos factores angiogénicos son el factor de crecimiento de
fibroblastos FGF y el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF. Entre los factores antiangiogénicos
tenemos la tromboespondina y la angioestatina.
La forma en que los tumores se convierten en angiogénicos parece ser desplazar el balance angiogénesis-
antiangiogénesis aumentando la expresión de factores angiogénicos y disminuyendo la expresión de factores
antiangiogénicos. Muchos tumores muestran expresión aumentada del gen para VEGF en comparación a las

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células normales. Por otro lado, la producción de tromboespondina-1 está regulada por el gen p53, y con la
pérdida del gen p53, la producción de tromboespondina está reducida en las células tumorales, inclinando la
balanza en favor de factores angiogénicos.
La angiogénesis no sólo es esencial para el crecimiento de tumores primarios sino que también facilita la
metástasis. Tumores altamente vascularizados están más propensos a hacer metástasis ya que tienen acceso a la
vascularización.

Invasión y metástasis.

Invasión y metástasis son dos características inherentes al desarrollo de tumores malignos. El desarrollo de un
típico tumor maligno puede ser resuelto en varias etapas: transformación neoplásica de una célula, expansión
clonal de la célula transformada, invasión local y finalmente la expansión a otros tejidos.
A medida que transcurre el tiempo, muchos tumores se vuelven mas agresivos y adquieren un mayor potencial
maligno (crecimiento acelerado, invasividad, capacidad metastática). Este fenómeno biológico se debe a la
aparición de subpoblaciones de células que se diferencian entre ellas fenotípicamente. Así, aunque la mayoría de
los tumores son originalmente monoclonales, en el momento en que son clínicamente detectables son claramente
heterogéneos. Esto ocurre probablemente debido a la acumulación de múltiples mutaciones que se generan en
forma independiente en las distintas células del tumor. Así, se generan subclones que se diferencian entre ellos
en sus características de invasividad, velocidad de crecimiento, capacidad metastática, respuesta a hormonas y
factores de crecimiento, y lo que es mas importante, su sensibilidad a drogas antineoplásicas.
Los tejidos humanos están organizados en una serie de compartimentos separadaos unos de otros por la matriz
extracelular, en la que se pueden distinguir dos componentes fundamentales, la membrana basal y el tejido
conectivo intersticial, ambos formados por colágenos, glicoproteínas y proteoglicanos.
La metástasis involucra una serie de etapas, incluyendo una etapa temprana de invasión de la matriz extracelular,
diseminación vascular y asentamiento final de las células tumorales en sitios alejados del tumor inicial. Cada una
de estas etapas involucra cambios en la interacción física de las células con su microambiente acoplado a la
activación de proteasas extracelulares.
La primera etapa en la invasión es la separación física de las células tumorales unas de otras, a través de la
pérdida de proteínas que mantienen a las células tumorales ancladas a su microambiente. Entre estas proteínas
tenemos proteínas de adhesión que median la interacción célula-célula, como las caderinas (E-caderina) y
proteínas de la familia de las inmunoglobulinas (N-CAM), y proteínas que, como las integrinas, median la
interacción célula-matriz extraceluar. Así, las células se adhieren a la matriz extracelular debido al aumento en
receptores para proteínas como la laminina que son parte de la membrana basal.
Central al proceso de invasión es la degradación de la membrana basal y del tejido conectivo intersticial por
proteasas o proteinasas extracelulares. Se produce expresión aumentada de genes para metaloproteasas que
degradan la matriz extracelular y la membrana basal, lo que es acompañado de una disminución en la producción
de inhibidores de las metaloproteasas y de la activación de formas inactivas de las proteasas. Esto ocurre con la
participación de las células tumorales y de células normales que residen en el microambiente tumoral. Así, las
células tumorales producen proteasas o inducen a células vecinas (por ejemplo fibroblastos) a secretar proteasas,
incluyendo mataloproteasas. Tumores malignos de mama y colon secretan cantidades aumentadas de colagenasa
IV, la que digiere el colágeno de las membranas basales. Finalmente ocurre la migración de las células tumorales
a través de las zonas de degradación a nivel de la matriz extracelular y la membrana basal, con participación de
factores de crecimiento y moléculas quimiotácticas.
Una vez en el torrente sanguíneo, las células se diseminan y algunas de ellas son capaces de extravasarse por un
proceso que involucra inicialmente la adhesión al endotelio vascular. El sitio de extravasación y de metástasis de
las células tumorales no es fácilmente predecible, ya que no sigue simplemente una relación directa entre el sito
del tumor primario y la localización de los vasos sanguíneos o linfáticos. Se cree que existe tropismo positivo
tejido u órgano específico, con participación de proteínas de adhesión que aumenten la probabilidad de
asentamiento de una nueva colonia tumoral en determinados tejidos. Así, el tumor metastático recién formado se
origina como el resultado de una compleja interacción estructural y funcional entre las células tumorales y las
células normales y los componentes de la matriz extracelular del sitio recién colonizado.

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Terapia molecular del cáncer.

Se han desarrollado estrategias dirigidas a bloquear selectivamente la función de proteínas cuya expresión está
restringida a las células tumorales, o que son sobreexpresadas en ellas en cantidades mucho mayores que en las
células normales. Así, se han desarrollado exitosamente dos nuevos agentes terapéuticos que están siendo
utilizados en la práctica clínica, un anticuerpo inhibitorio anti-receptor (anti-ErbB2) y una molécula inhibitoria
de la actividad de proteína tirosina quinasa de Bcr-Abl.
El receptor ErbB2 (o HER/2neu) pertenece a la familia de receptores para el factor de crecimiento epidérmico
(EGF). La unión del EGF a los receptores ErbB induce la dimerización de los receptores, con la consecuente
activación del receptor y la transmisión de una señal proliferativa. La función normal de esta familia de
receptores y sus ligandos es participar en interacciones funcionales célula-célula en procesos normales de
organogénesis. El gen para el receptor ErbB2 está amplificado y la proteína es sobre-expresada en
aproximadamente un 30% de tumores de mama, y la sobre-expresión está correlacionada con una prognosis
negativa. Los niveles de expresión de este receptor son tan elevados que el receptor es constitutivamente activo
por su capacidad para dimerizar en ausencia de ligando. Se está utilizando en la clínica un anticuerpo
monoclonal humanizado contra este receptor, el anticuerpo Herceptin, que presenta actividad antitumoral. Su uso
ha resultado en un aumento de la sobrevivencia de pacientes con cáncer de mama avanzado con ErB2
amplificado.
El cromosoma Filadelfia se origina a partir de una translocación recíproca que produce la fusión del gen BCR
(cromosoma 22) con el gen ABL (cromosoma 9). El gen fusionado codifica para la proteína de fusión Bcr-Abl,
que posee actividad de tirosina quinasa desregulada. La leucemia mieloide crónica en crisis blástica no responde
a quimoterapia, por lo que el transplante de células de médula ósea parece ser la única alternativa viable como
tratamiento potencialmente curativo. El compuesto imatinib inhibe la actividad de tirosina quinasa de Bcr-Abl y
se utiliza para tratar pacientes con leucemia mieloide crónica.

Unidad I: Introducción a la Fisiopatología

Fonoaudiología - 2007