ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE

Introduccin
La enterocolitis necrotizante (ECN) es una enfermedad inflamatoria del intestino, a
menudo asociada con sepsis y con frecuencia complicada por perforacin, peritonitis,
y muerte. A pesar de los significativos avances en la ciencia bsica y clnica neonatal
investigacin, ECN a menudo es una enfermedad incurable. Las estrategias
teraputicas especficas faltan porque la etiologa es desconocida. La tasa de
mortalidad es alta y el pronstico de la supervivencia a largo plazo es muy pobre. El
proceso inflamatorio, a partir de la mucosa intestinal, implica rganos distantes,
incluyendo el sistema nervioso central, con un aumento del riesgo de retraso en el
neurodesarrollo. El costo total anual estimado de cuidar afectada lactantes con ECN
solamente en los Estados Unidos oscila entre $ 500 millones y $ 1 billn. Por estas
razones, ECN es una prioridad para la investigacin. (1)
Adems, es una enfermedad muy temida porque su supuesta asociacin con la
alimentacin enteral hace que los neonatlogos se abstengan de utilizar vas del
aparato gastrointestinal para alimentar a estos nios y uso prolongado de nutricin
intravenosa.

Esto incurre en sus propias complicaciones, que incluyen la

hospitalizacin prolongada, aumento del uso de catteres venosos centrales y el

aumento de la sepsis, as como la posibilidad de aumentar el desarrollo probable de la
inflamacin intestinal y el dao debido a complicaciones de las mucosas
gastrointestinales secundarios a la falta de estmulos trficos. (2)

Definicin
La ECN es un trastorno caracterizado por necrosis intestinal en bebs prematuros que
se traduce en morbilidad y mortalidad significativas.(3)
El trmino "enterocolitis necrotizante" (ECN) a menudo refleja un espectro de
condiciones intestinales que difieren con respecto a la patognesis. La forma clsica
de NEC se produce por lo general en los recin nacidos prematuros en las primeras 2
semanas de vida. (1)

Epidemiologa
La incidencia de ECN se estima en torno al 1 a 3 por 1.000 recin nacidos (RN) vivos y
1 al 7,7% de los RN ingresados en unidades neonatales. Es una patologa que afecta
tpicamente a prematuros, con un aumento de la incidencia en el grupo de los menores
de 1.500 g hasta un 2 a 10%, segn los hospitales. La edad gestacional media oscila
en torno a las 31 semanas, con un peso medio al nacimiento de 1.460 g. La aparicin

de ECN disminuye conforme aumenta la edad gestacional, si bien un 13% de los

casos corresponde a RN a trmino. En este grupo tpicamente existe alguna patologa
asociada. No se ha comprobado la existencia de predominancia racial, sexual o social.
La mayor parte de los casos de ECN se presentan de manera espordica. Sin
embargo, surge tambin en brotes epidmicos temporales y geogrficos en los cuales
se encuentran caractersticas diferentes, como mayor peso al nacimiento, menor
nmero de complicaciones y tasa inferior de mortalidad. La edad de inicio de la
enfermedad y la gravedad del cuadro tienen relacin inversa con el peso y la edad
gestacional, con una mortalidad entre el 9-28% en las series publicadas a partir de
1990. (4)
En los EE.UU. y Canad, que afecta a aproximadamente el 7 % de los bebs que
pesan entre 500 y 1.500 g y aproximadamente 20-30 % de estos bebs mueren de
esta enfermedad. Los sobrevivientes pueden quedar con secuelas importantes, que
incluyen no slo complicaciones gastrointestinales, tales como un sndrome de
intestino corto, sino tambin grave retraso en el desarrollo neurolgico.(2)

Patognesis
Actualmente se cree que la patognesis de la ECN tiene causas multifactoriales,
incluyendo inmadurez intestinal y disbiosis microbiana. La inmadurez intestinal
conduce a una barrera del epitelio intestinal comprometida, una defensa inmunolgica
poco desarrollada y a un desarrollo vascular alterado. (3)
La lesin de la mucosa intestinal puede depender de una variedad de condiciones
tpicas de la prematuridad, incluyendo la hipoxia, infeccin, y la inanicin. La disfuncin
de la microcirculacin contribuye a dao epitelial.(1)
Cuando la barrera epitelial comprometida y el subdesarrollo del sistema inmune, han
sido expuestas a la microbiota luminal formada por la alimentacin en frmula,
exposicin antibitica o debido a un parto por cesrea, puede conducir a la inflamacin
intestinal y sepsis.(3)
El ecosistema intestinal neonatal
El ecosistema intestinal neonatal es extremadamente frgil. En el nacimiento, el recin
nacido est expuesto al entorno externo por primera vez, y la respuesta inmune tiene
que empezar a distinguir entre auto y no auto. En particular, el reconocimiento de
antgenos de los alimentos y microbiota comensal debe distinguirse de la de
patgenos potenciales.

Este proceso es an ms difcil en los bebs prematuros, ya que normalmente les

administran antibiticos de amplio espectro que interrumpen el momento y la
diversidad de la colonizacin bacteriana inicial del tracto intestinal
Adems, la barrera epitelial inmaduro parece ser ms sensible a la deteccin de
bacterias y ms susceptible a la translocacin bacteriana, lo que permite tanto una
respuesta inflamatoria injustificada a comensales y a la translocacin de los agentes
patgenos, los cuales pueden contribuir al dao intestinal.
El sistema inmune innato es la primera lnea de defensa contra las infecciones. Las
clulas inmunes innatas responden de una de manera no especfica y no confieren
inmunidad de larga duracin para el husped. Los componentes principales son las
clulas (incluyendo macrfagos, neutrfilos, clulas dendrticas (DC), clulas natural
killer , clulas B1 B y las clulas linfoides innatas) y las barreras anatmicas (tales
como el epitelio intestinal y el capa mucosa gastrointestinal). Adems, la presencia de
microbiota comensal puede servir como una parte del sistema inmune innato
previniendo la colonizacin por bacterias patgenas (resistencia a la colonizacin).
Inmunidad innata de la mucosa
Varios componentes principales del sistema inmune de la mucosa humana estn en su
lugar antes del nacimiento. Estos componentes incluyen clulas Ig M B; clulas T que
se encuentran en el compartimento de linfocitos intraepiteliales, que se ve ya en 12 a
15 semanas de edad embrionaria; y las placas de Peyer, que se pueden ver por cerca
de 30 semanas de gestacin. Este desarrollo contrasta con la del sistema de la
mucosa de la rata, en el cual se observan las mismas clulas B y los linfocitos
intraepiteliales aproximadamente 1 da antes del nacimiento y las placas de Peyer no
se ven hasta por lo menos 1 semana despus del nacimiento. Estas diferencias en el
desarrollo del sistema inmune intestinal implican que un ratn recin nacido puede
tener inmadurez intestinal muy similar a la de un nio prematuro es por eso que los
modelos murinos se utilizan ampliamente para estudiar los mecanismos inmunes que
predisponen al desarrollo de ECN. (3)
Barreras anatmicas
La separacin de la luz intestinal del resto del organismo se lleva a cabo a
travs de una barrera fsica establecida por las clulas epiteliales intestinales.
Todas las clulas epiteliales intestinales, incluyendo los enterocitos, clulas de
Paneth y clulas caliciformes, juegan un papel importante en el mantenimiento
de integridad de la barrera. La barrera es mantenida por la presencia de
uniones estrechas entre las clulas epiteliales. En los seres humanos, las
uniones estrechas estn formadas a las 10 semanas de gestacin y se

componen de claudinas, molculas de adhesin y ocludinas. Las clulas

caliciformes, posicionadas a lo largo del intestino, estn involucrados en la
secrecin de glicoprotenas de mucina, que generan la capa mucosa del
intestino. Las clulas caliciformes se pueden encontrar ya a las 9 a 10 semanas
de gestacin, y las mucinas alcanzan niveles del adulto a las 27 semanas de
gestacin de modelo. El moco se forma en dos capas distintas; la capa ms
gruesa exterior previene que las bacterias intestinales lleguen a la capa
epitelial, mientras la capa interior es de vital importancia para la sealizacin
celular. Adems de la prevencin de la interaccin bacteriana con el epitelio, la
capa

de

moco

tambin

proporciona

un

andamiaje

para

pptidos

antimicrobianos (AMP) y la IgA secretora (SIgA).

Sensores microbianos
En el caso de que patgenos o bacterias comensales penetren en la capa de
moco y lleguen a las clulas epiteliales, los receptores

patrones de

reconocimiento (PRRS) son capaces de detectar la presencia de las bacterias

e inician una respuesta adecuada. El PRR ms comn es el receptor tipo Toll
(TLRs) y el receptor tipo NOD y ambos expresan por tanto clulas epiteliales y
clulas inmunes, particularmente macrfagos y clulas dendrticas, en todo el
compartimento intestinal.
Los PRRs detectan estructuras bacterianas como lipopolisacridos, flagelos y
ADN. Estudios recientes indican que una seal anormal de TLRs en epitelio
intestinal prematuro est asociado a ECN. Las clulas caliciformes que se
encuentran en las criptas intestinales tambin producen AMPs que matan
microorganismos que ingresan al tracto digestivo. (3)
Factores luminales y ambientales
Una vez producido el parto, el sistema inmunolgico del recin nacido
comienza su desarrollo. Adems los factores de crecimiento, citoquinas y otros
moduladores inmunes son componentes de la leche humana, incluyendo IL- 6,
factor de necrosis tumoral , IL- 10, factor de crecimiento transformante
(TGF), y lisozima. Los recin nacidos adquieren IgA mediante la transferencia
pasiva a travs de la ingestin de la leche materna despus del nacimiento.
Los niveles de IgA en la leche humana son altos durante todo el perodo de la
lactancia materna y ayudan a proporcionar proteccin y ayuda en la
colonizacin de bacterias comensales.

Aunque la produccin de IgA neonatal comienza en aproximadamente 2

semanas despus de su nacimiento, no alcanza valores adultos hasta los 2 a 6
aos de edad. La transferencia pasiva de estos anticuerpos no slo es til para
evitar la adherencia de las bacterias a las superficies mucosas o la penetracin
de bacterias en la mucosa, sino tambin es vital para la formacin y
composicin de la microbiota intestinal del recin nacido.
Dado que los casos de NEC estn ms asociados a

la alimentacin con

frmula, aparecern nmeros ms bajos de bifidobacterias y bacteroidetes y

mayor proporcin de proteobacterias y actinobacterias. Por lo que parece que
la conformacin de microbiota por la IgA materna es uno de los factores
cruciales

para

la

prevencin

de

NEC.

Igualmente

las

citoquinas

antiinflamatorias, IL10 Y TGF intervienen para que no haya secrecin

proinflamatoria de los neutrfilos y macrfagos. Se sabe que la IL10 forma
parte de la composicin de leche materna y en recientes estudios se ha visto
que un nivel bajo de TGF est asociado a la ECN. (3)
Modelos Patognicos de la ECN
Un modelo patognico ideal sera si incluye los siguientes parmetros:

Mediadores que contribuyen a inducir la enfermedad humana

Tomar en cuenta las diferencias de desarrollo especfico para el periodo

neonatal

Deterioro de la restitucin y el desarrollo de la necrosis intestinal

Factores demostrados que desempean un papel en la enfermedad humana

(prematuridad, estrs hipxico, la alimentacin con frmula, disbiosis)

Aumento de la gravedad en el leon.

Est demostrado que no existe un modelo que reproduce perfectamente la ECN, sin
embargo, cada uno de los siguientes modelos es una herramienta til para la
evaluacin de los mecanismos especficos de la enfermedad.
Los modelos son:

Alimentacin forzada/hipoxia (G/H model)

Isquemia/reperfusin (I/R model)

Administracin de factor activador de plaquetas (PAF)

Deplecin de clulas Paneth

Modelo infeccioso

Modelo de las injurias qumicas

Modelo xenoinjerto

Modelo G/H
Este modelo une el desarrollo vascular y tono alterado que son los componentes de la
inmadurez intestinal con la exposicin temprana al estrs por fro y una dieta sin leche.
Este modelo es caracterizado por el desprendimiento de clulas epiteliales, edema
severo en la submucosa y capa muscular, dao y destruccin de las vellosidades, la
separacin de la mucosa y de la lmina propia, y, en ltima instancia, la destruccin
completa y necrosis de toda la estructura epitelial. Este modelo ha sido adaptado y
mejor comprendido en los ltimos aos, y ahora se sabe que se requieren hipoxia,
alimentacin de frmula por sonda y bacterias intestinales para el desarrollo de NEC.
(3)
Modelo I/R
El modelo I/R es causado por la oclusin de la arteria mesentrica superior,
obstruyendo as el flujo de sangre al intestino delgado por un corto tiempo, seguido de
un periodo de reperfusin. En el intestino, los resultados de la isquemia inicial es el
dao a las clulas epiteliales, mientras que la reperfusin posterior provoca un dao
significativo al resto de la capa de moco.
Administracin de PAF
La administracin de PAF junto con LPS bacteriano en ratas se ha reportado como
iniciadores de ECN. PAF ha sido identificado como un fosfolpido proinflamatorio
causando la permeabilidad vascular, el aumento de la desgranulacin de leucocitos, la
adhesin y la quimiotaxis, as como la produccin de TNF, IL- 6, y IL- 8. PAF es
producido principalmente por las clulas inmune innata, tales como neutrfilos,
basfilos y monocitos, as como clulas endoteliales y plaquetas. Para inducir la
necrosis PAF y LPS se inyectan directamente en la circulacin vascular mesentrica.
En ratas, las lesiones hemorrgicas de necrosis observadas en el yeyuno y el leon
son similares a los observados en NEC humano. En el examen microscpico, los
casos graves de necrosis transmural demuestran una prdida de la arquitectura de la
mucosa y la descamacin de las clulas epiteliales. (3)
Deplecin de clulas Paneth
Ese estudio revel las lesiones necrticas, as como daos en el tejido intestinal,
incluyendo edema de la mucosa, prdida de la integridad de las vellosidades, las
reas de necrosis transmural y aire intramural. Los cuales son observados en
pacientes humanos. (3)

Modelo xenoinjerto
El modelo de xenoinjerto permite la evaluacin de los cambios en los puntos
ontognicos en el desarrollo intestinal humano que se corresponden con el segundo y
tercer trimestre del embarazo. Aunque este es un modelo potencialmente precisa de
desarrollo intestinal humano, que no refleja NEC patognesis como otros modelos
hacen. (3)
Modelo infeccioso e injuria qumica
Un modelo de ratn de la ECN en base a la infeccin por Cronobacter sakazakii fue la
justificacin recientemente reportada. El uso de este agente patgeno especfico es la
contaminacin relativamente comn de diversas preparaciones con frmulas por esta
bacteria. Este modelo implica el reclutamiento de inmunitario innato de clulas (DC,
macrfagos y neutrfilos), mientras el agotamiento de neutrfilos y macrfagos
exacerba la inflamacin. (3)

Los mecanismos de inmunidad innata en ECN

Disfuncin de barrera y Disbiosis

Un estudio reciente demostr una falta de diversidad de bacterias fecales de
pacientes que desarrollaron ECN en comparacin con los pacientes no
afectados. Estos neonatos sanos demuestran claramente una diferencia en la
microbiota intestinal en pacientes NEC. Varios factores pueden resultar en una
disbiosis bacteriana despus del nacimiento, incluyendo cesrea en lugar de

parto vaginal, la alimentacin de la leche de formula en lugar de la leche

materna, y el uso de antibiticos de amplio espectro. Est cada vez ms claro
que la disbiosis puede drsticamente afectar las defensas inmunolgicas
intestinales mediante la alteracin de apoptosis y la sealizacin inflamatoria,
la funcin de barrera, y mecanismos de deteccin de bacterias en el intestino.
Mayor la permeabilidad intestinal y dao epitelial, junto con la curacin del
epitelio deficiente, se han identificado en ECN. Las alteraciones en las uniones
estrechas y la capa de moco proporcionaran un mecanismo para las bacterias
disbioticas de alcanzar y atravesar la barrera epitelial e iniciar alteraciones de
respuestas inmunes. (3)
Hay varias condiciones predisponentes que ocurren en cuidados intensivos
neonatales que pueden alterar la ecologa microbiana, especialmente las
proteobacterias. Entre ellas se encuentra la prctica comn de proporcionar
poco o ningn alimento en el intestino durante perodos prolongados de tiempo
y nutrir los recin nacidos por va intravenosa con nutricin parenteral total.
Otra es la prctica comn de la administracin de antibiticos poco despus del
nacimiento, durante un perodo descartar la sepsis. El uso de bloqueadores
de cido y frmula en lugar de la leche humana tambin son prcticas
comunes. Mecanismos de antibiticos indujeron prdida de resistencia a la
colonizacin a travs de la prdida de la capacidad de mucina degradante de
los organismos comensales con posterior crecimiento excesivo de patgenos
similares a los encontrados en la Proteobacteria que prosperan en residuos de
cido silico y nitratos. Este phylum es sensible al microclima cido del
intestino con Proteobacteria creciente en un cido (pH 5,5) y por lo tanto puede
microclima parcialmente estar relacionado con el hallazgo de que el tratamiento
de los prematuros lactantes con bloqueadores H-2 se asocia con un mayor
riesgo de ECN.
Las Proteobacterias son Gram negativos, tienen una pared celular rica en el
lipopolisacrido patrn molecular asociado a patgenos, que es reconocido por
los receptores Toll-like (TLR) 4, que est regulado por el desarrollo y se cree
que desempean un papel en la patognesis de la inflamacin asociada con la
patognesis de microbios ECN. (2)
Nuestra comprensin de ECN ha aumentado lentamente durante los ltimos aos. A
pesar de este aumento en el conocimiento, el diagnstico y tratamiento de ECN siguen
siendo difciles, lo que indica que las comunidades cientficas y mdicas estn lejos de
comprender de manera ptima la patognesis de ECN. Los modelos animales han

demostrado ser valiosos recursos en la consecucin de nuestro nivel actual de

entendimiento; sin embargo, la dificultad en la reproduccin de todos los aspectos de
la enfermedad humana, la falta de desarrollo de la enfermedad espontnea, y la falta
de datos sobre la implicacin del sistema inmune innato son inconvenientes comunes
a todos los modelos. Mientras que un cambio en la microbiota, ruptura de la barrera
intestinal, alterada deteccin y respuesta a los componentes bacterianos, o si se
rompieron los factores inmunes o si las clulas pueden estar involucrados en el ECN,
es difcil decir cul es la injuria principal que conduce a la enfermedad. (3)

Imagen 1. Son muchos los factores tpicos de la prematurez, tales como infecciones,
nutricin enteral apropiado, el uso de antibiticos, la disfuncin de la
microcirculacin y la hipoxia inducen lesin epitelial.

Factores de Riesgo
Diferencia entre la ECN en los recin nacidos a trmino y prematuros

Los bebs que nacen despus de 35 semanas de gestacin que desarrollan ECN son
ms propensos que los nacidos antes de las 35 semanas que han experimentado
bajas puntuaciones de Apgar, asfixia al nacer, sepsis, o defectos congnitos
(anomalas cardacas o especficamente gastrointestinales) que conduce a una
isquemia mesentrica.
Aunque ECN afecta predominantemente los bebs prematuros, aproximadamente el
10% de los casos se descubren en los bebs nacidos despus de 36 semanas de
gestacin. Los bebs prematuros tardos, en particular, son ms propensos a
desarrollar ECN si tienen otros factores de riesgo, como retraso del crecimiento
intrauterino, policitemia, hipoglucemia, sepsis, el intercambio transfusiones, lneas
umbilicales, diabetes gestacional, y que nacen de una madre con corioamnionitis. Los
nios que presentan ECN en la primera semana de vida estn relacionados con sepsis
de aparicin temprana, exposicin al frmaco y dificultad respiratoria. (5)
Factores de riesgo prenatal
Cualquier condicin materna que estimule una lesin por reperfusin que estimula una
casacada inflamatoria con el resultante dao de la vasculatura y de la mucosa
intestinal son considerados factores de riesgo prenatal. Los posibles factores de riesgo
presentes en el curso prenatal incluyen el uso de drogas materna (especficamente la
cocana ) , la enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo de la madre,
hipertensin, infecciones maternas , y los problemas relacionados con el flujo
sanguneo a la placenta que puede resultar en un RCIU. La enfermedad de la placenta
restringe la calidad y cantidad de la nutricin para el feto en desarrollo, conduce a un
RCIU, y puede llevar a un compromiso metablico si se combina con otros factores de
riesgo. (5)
Factores de riesgo intraparto
Los factores de riesgo durante el parto que pueden contribuir a

ECN estn

relacionados con el compromiso hipxico- isqumica o la exposicin bacteriana,

aunque se necesitan ms investigaciones.
Los factores de riesgo durante el parto pueden incluir un paro cardaco materno,
prolapso del cordn umbilical, desprendimiento de la placenta y corioamnionitis. Las
infecciones maternas que se desarrollan durante el parto tambin pueden ser
sospechosas. (5)

Diagnstico

Cuadro clnico
Varios factores clnicos conducen al diagnstico de ECN, incluyendo abdomen
distendido, eritema periumbilical, heces con sangre, intolerancia a la alimentacin y la
inestabilidad general del lactante. Sin embargo, estos no son criterios especficos. El
diagnstico se hace generalmente con las radiografas abdominales con los hallazgos
de neumatosis intestinal y / o gas venoso portal. (2)
La ECN se presenta con signos y sntomas digestivos y sistmicos. El hallazgo ms
precoz suele ser un cambio en la tolerancia alimentaria en un nio prematuro, con
buena evolucin hasta ese momento y que comienza a presentar restos gstricos. Los
sntomas sistmicos asociados son inespecficos y con un rango amplio de agudeza y
gravedad en su presentacin. Desde aparicin de apneas, alteracin del patrn
respiratorio,

distermia,

inestabilidad

hemodinmica

con

bradicardias,

hasta

hipotensin, letargia o shock sptico y CID. Desde el punto de vista gastrointestinal, la

ECN se presenta con distensin abdominal, restos gstricos, abdomen doloroso,
vmitos, diarrea o hematoquecia.
En 1978, Bell y cols. elaboraron un sistema clnico de estadiaje til para comparar
casos ms que para orientar el tratamiento:

Etapa I: sospecha.

Etapa II: enfermedad definida (signos radiolgicos positivos)

Etapa III: enfermedad avanzada: shock sptico y neumoperitoneo.

Posteriormente, Walsh y Kliegman modificaron estos criterios en un intento de realizar

una clasificacin que tuviera valor teraputico en base al estadio clnico. (4)

Bibliografa
1. Terrin G, Scipione A, De Curtis M. Update in Pathogenesis and Prospective in
Treatment of Necrotizing Enterocolitis. BioMed Res Int [Internet]. 2014 [citado el 25
de abril de 2016];2014. Recuperado a partir de:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4124648/
2. Neu J. Necrotizing enterocolitis: the mystery goes on. Neonatology.
2014;106(4):28995.
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Am J Pathol. enero de 2015;185(1):416.
4. Fernndez J, De las Cuevas. Enterocolitis necrotizante neonatal. Bol Pediatr.
2006;46:1728.
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