Transporte plasmtico de lpidos

Caractersticas estructurales,
composicin y metabolismo de las
lipoprotenas
1

 Constitucin de los lpidos

plasmticos:
Triacilgliceroles 16%
Fosfolpidos 30%
Colesterol no esterificado 14%
steres de colesterilo 36%
cidos grasos de cadena larga sin esterificar 4%

Los lpidos se transportan por el

plasma como lipoprotenas
Los lpidos provenientes de la dieta, sintetizados por

el hgado o liberados por el tejido adiposo, deben

ser trasladados hasta los tejidos que necesiten
emplearlos.
Como los lpidos son insolubles en agua, el problema
de cmo transportarlos se resuelve asociando los
lpidos apolares (TAG y CE) con otros lpidos
anfipticos (FL y CL) y con protenas
(apolipoprotenas) para constituir lipoprotenas.

Las lipoprotenas estn consttuidas por:

lpidos apolares en el centro

TAG
CE

una capa anfiptica perifrica, constituida por

fosfolpidos y CL en la interface con los grupos
polares en contacto con el medio acuoso.
una fraccin proteica, la apolipoprotena o
apoprotena (Apo).

Monocapa
De fosfolpidos

Triacilglicridos

Apolipoprotena

Colesterol no esterificado
steres de colesterilo

5 clases diferentes de lipoprotenas:

Qilomicrones, VLDL, IDL, LDL y HDL

Qilomicrones, VLDL, IDL, LDL y HDL

Se diferencian por:
Movilidad electrofortica
Tamao
Densidad
Tipo de protenas y lpidos que las forman
Lugar de sntesis
Funcin
7

Principales clases de lipoprotenas

> 70

Movilidad electrofortica de las

lipoprotenas

Dimetro

> 70

10

11

La DENSIDAD es inversamente proporcional a la

relacion Lipido/Proteina

> 70

12

 La densidad de las lipoprotenas disminuye al aumentar el contenido de lpidos.

Las diferencias en el ndice de sedimentacin se emplea para aislar los diferentes
tipos de lipoprotenas

Lipoproteina

Quilomicrones

Densidad

Proteina (%) Lipidos (%)

<1.006

99

VLDL

0.95-1.006

10

90

LDL

1.006-1.063

20

80

HDL

1.063-1.210

50

50

13

 La constitucin lipdica es una de las caracterstica de las

lipoprotenas.

> 70

14

 La constitucin lipdica es caracterstica de cada lipoprotena.

Composicin lipdica (%)
Lipoproteina

Fosfolpidos

Colesterol

TAG

Quilomicrones

85

VLDL

18

22

50

LDL

20

60

10

HDL

24

65

4
15

Las apolipoprotenas tambin son

caractersticas de cada lipoprotena
QM

VLDL

IDL

LDL

HDL

Movilidad
electrofortica

Orgen

Pre-b

b-Pre-b

Dimetro (nm)

>70

25-70

22-24

19-23

4-10

Lipdo/Protena

99:1

90:10

85:15

80:20

50:50

Lpidos
predominanates

TG dieta

CL y CE

FL y CE

Apo predominante

B48
+ E, CII

B100

AI, AII, CII

TG endg., TG endg.,
CE
CE
B100
+ CII

B100

16

Apolipoprotenas
PM
(kDa)
ApoAI

Lipoprotena

Funcin

Activa a LCAT
Ligando del ABC

28

HDL

ApoB48

240

QM

ApoB100

513

VLDL, IDL, LDL

Ligando del Receptor de LDL

ApoCII

HDL, QM, VLDL

Activa a la LPL

ApoCIII

HDL, QM, VLDL

Inhibe a la LPL

HDL, QM, VLDL

Ligando del Receptor de LDL

17
Remocin de Remanentes

ApoE

34

Rol de las apoprotenas

Son componentes estructurales de las lipoprotenas

Cofactores enzimticos
la ApoCII activa la lipoprotena lipasa (LPL)
la ApoAI activa a la lecitina-colesterol aciltransferasa
(LCAT).

Ligandos de receptores para lipoprotenas

ApoB100 y ApoE son los ligandos del receptor de LDL
(receptor ApoB100/E = R-LDL).
ApoAI es el ligando del ABC-A1
18

Origen y Funcin de las lipoprotenas

Quilomicrones

origen intestinal
transporte de los lpidos de la dieta.

VLDL (lipoprotena de densidad muy baja)

origen heptico
transporte de los lpidos endgenos, fundamentalmente TAG.

IDL (lipoprotena de densidad intermedia)

surge de la VLDL por accin de la lipoprotena lipasa.

LDL (lipoprotena de densidad baja )

surge de IDL
transporte de colesterol del hgado a los tejidos.

HDL (lipoprotena de densidad alta)

origen intestinal y heptico,
Transporte de colesterol desde los tejidos al hgado o trasporte reverso
del colesterol y metabolismo de VLDL y quilomicrones.
19

Plasma luego de ayuno

Plasma luego de
ingesta
20

Transporte lipdico
A. Transporte de los lpidos de la dieta
B. Transporte de los lpidos endgenos
C. Transporte reverso de colesterol

21

A. Transporte de lpidos de la dieta

Quilomicrones (QM)
Los lpidos de la dieta estn constitudos por:

Triacilglicridos (TAG)
Colesterol esterificado (CE) y libre (CL)
Fosfolpidos (FL).
Vitaminas liposolubles

En la luz intestinal se produce la desesterificacin de

los lpidos complejos, liberandose:

2-acilglicridos
Acidos grasos (AG)
colesterol (CL)
Lisofosfolpidos
22

Enzimas digestivas que actan

sobre los lpidos de la dieta
Lipasas lingual y gstrica
Lipasa y colipasa pancreticas

1
3

TAG 2 AG + 2-monoacilglicerol

Colesterol esterasa pancretica

CE AG + CL

Fosfolipasa A2 pancretica
FL lisofosfolpido + AG
Las enzimas pancreticas actan en intestino sobre micelas mixtas
formadas por los lpidos ingeridos, fosfolpidos y sales biliares.

23

Asociacion de la Lipasa Pancreatica a miscelas mixtas

Compuestas por Sales biliares TAG - Fosfolpidos
Lipasa pancretica
Sales biliares
Cara
hidrofobica

Triacilglicrido
Colipasa
Asociacin
Con TAG
Digestin
por la
lipasa

Acido Colico

Cara
hidrofilica

Sal Biliar
Modified from Mathews, van Holde, & Ahern,
Biochemistry, 3rd Edition, Fig. 18.4

Micela
Esta miscela es muy grande
Para ser absorbida por la
mucosa intestinal.

Acidos grasos
La digestion por la lipasa
Pancreatica produce una
Micela que puede ser
Absorbida por la mucosa
intestinal.

En el REL enterocito los lpidos simples se

reesterifican
Mono y diacilglicerol-aciltransferasas (MGAT y DGAT)
2 Acil-CoA + 2-monoacilglicerol TAG

Acil Co-A colesterol acil transferasa (ACAT)

Acil-CoA + CL CE + CoA-SH

y se asocian en el complejo de Golgi a la

ApoB48 formando los quilomicrones
25

Quilomicrones (QM)
Desde el intestino pasan a la

circulacin
linftica y luego
a la sangunea.

QM

26

Quilomicrones (QM)
Los cidos grasos de cadena corta y media de la
dieta pasan directamente a la circulacin
sangunea (portal), donde se transportan unidos
a la albmina

Los QM nacientes contienen ApoB48

producto del mismo gen que ApoB-100, al cual le falta
la fraccin C-terminal que contiene el dominio de unin
al receptor de LDL (ApoB-100/E).

En la circulacin adquieren ApoCII y ApoE de la

HDL.

27

Destino de los componenetes de los

Quilomicrones
Los TAG de los QM son hidrolizados por la

lipoprotena lipasa (LPL) de los capilares.

ApoCII activa a la LPL.

Los AG liberados se emplean para obtener energa
(msculo), para la sntesis de los fosfolpidos de
membrana, o son almacenados en el tejido adiposo.

Se emplean rpidamente.

Los tejidos adiposo y muscular dan cuenta de 80-90% de

sus lpidos contenidos en los QM
Los QM remanentes van al hgado.

28

A. Transporte de los lpidos de la dieta

Lipasas pancreticas
micelas TAG, CE

AG
MAG
CL

Enterocito

TG
CE
CII

Capilar
tisular

Quilomicron
QM Remanente

lisosoma

CII

LPL

R-LDL

Hepatocito

AG-Albumina

AG libres
29

Lipoprotena lipasa (LPL)

Los TAG de los quilomicrones son hidrolizados por la LPL de
los capilares.

Se encuentra en msculo esqueltico y cardaco, tejidos adiposo,

glndula mamaria, y otros tejidos, pero no en hgado.
Est anclada a los proteoglicanos de la superficie de las clulas
endoteliales.

Su actividad requiere fosfolpidos y ApoC-II.

Forma glicerol y cidos grasos libres (AG) a partir de TAG.
Los cidos grasos son incorporados por los tejidos.
La LPL de corazn tiene un Km bajo para los TAG, en
cambio la de tejido adiposo tiene un Km alto.

En tejido adiposo, la insulina aumenta la concentracin de

lipoprotena lipasa en los capilares.

30

TG

TAG
AGL

ApoC-II

LPL
LPL
Sulfato de heparina

Membrana de la Celula
Endotelial
31

Quilomicrones Remanentes (QR)

Por la accin de la LPL se pierde 90% de los TAG de

los QM, que se transforman en QR.

La ApoCII es transferida nuevamente a la HDL.
Los QR estn relativamente enriquecidos en
colesterol y steres de colesterilo.
En el hgado, la Lipasa Heptica (enzima de la
superficie de las clulas) hidroliza los TAG que
quedan y fosfolpidos.
Los remanentes son captados por el hgado
mediante un proceso de endocitosis mediada por
receptor a expensas del receptor de LDL (ApoB100/E), que reconoce a la ApoE.

32

A. Transporte de los lpidos de la dieta

Lipasas pancreticas
micelas TAG, CE

AG
MAG
CL

Enterocito

TG
CE
CII

Capilar
tisular

Quilomicron
QM Remanente

lisosoma

CII

LPL

R-LDL

Hepatocito

AG-Albumina

AG libres
33

LIPASA HEPATICA (LH)

Sintetizada en el hgado
Anclada al endotelio vascular local
No requiere de ApoC-II para su actividad
Disminuye su actividad en presencia de ApoCIII, A-I, y A-II
Acta sobre: TAG, DAG, MAG, FL, grasoacilCoA

34

B. Transporte de los lpidos endgenos

Transporte
Reverso
de colesterol

Hgado

Tejidos
extrahepticos

IDL

capilares

Precursores
de HDL
(hgado e intestino)

LPL

AG

Glandula mamaria, musculo y tejido adiposo

35

Lipoproteina de muy
baja densidad (VLDL)
El hgado empaquetan los lpidos de sntesis endgena en
forma de VLDL
La VLDL naciente contiene ApoB100.
En la circulacin, incorpora ApoCII y ApoE de las HDL.
La VLDL se encarga de transportar TAG del hgado a los

tejidos extrahepticos (msculo, tejido adiposo, etc).

El metabolismo de la VLDL es similar al de los QM.
La LPL de los capilares extrahepticos, activada por la
ApoCII, hidroliza los TAG y convierte a la VLDL en IDL, y a
sta en LDL.
36

Monocapa
De fosfolpidos

Triacilglicridos

Apolipoprotena

Colesterol no esterificado
steres de colesterilo

37

VLDL se transforma en IDL

y sta en LDL por accin de la LPL
La LDL es el remanente de la VLDL
La LPL degrada los TAG del interior de la VLDL, dando como
resultado AG que ingresan a los tejidos mas IDL y LDL
sucesivamente.

La IDL puede ser captada por el hgado va el receptor

de LDL (ApoB-100/E), o puede convertirse en LDL.

LDL slo presenta una apolipoprotena, la ApoB-100.
La ApoB100 es el sitio de reconocimiento en LDL para
el receptor de LDL
LDL al unirse al receptor es internalizada y degradada
38

B. Transporte de los lpidos endgenos

CII

LPL
CII

IDL

TAG
CII

lisosoma

CE
hepatocito

AG
albmina

AG
capilar
Clula
Perifrica
lisosoma

39

Entrega perifrica de colesterol: LDL y

receptor apoB-100/E

40

Lipoprotena de baja densidad

(LDL)
La LDL es rica en colesterol y steres de colesterol.
Es captada por el hgado y tejidos extrahepticos que tienen
el receptor de LDL (ApoB100/E).
Este receptor es especfico para ApoB100 y no reconoce ApoB48.
Es saturable
Defectuoso en la hipercolesterolemia familiar.

30% de la LDL se degrada en tejidos extrahepticos (corteza

adrenal, gnadas) y 70% en el hgado.

El colesterol que ingresa a las clulas puede ser utilizado
para las membranas o para la sntesis de compuestos
derivados (hormonas esteroideas, etc.).
41

LDL
Si en el plasma hay un exceso de LDL, el

receptor de LDL (ApoB100/E) se satura.

La concentracin intracelular alta de colesterol
a su vez inhibe la sntesis del receptor.
La LDL sobrante puede ser internalizada por
receptores "scavenger" de macrfagos
subendoteliales iniciando el proceso
aterosclertico.
Existe una correlacin positiva entre la
aterosclerosis y la concentracin plasmtica
de colesterol en la LDL.
42

Endocitosis mediada por

receptor
El ingreso de la LDL a las clulas por el receptor de

LDL (ApoB100/E) ocurre por un proceso de

endocitosis.
Luego de endocitada la LDL, las vesculas endocticas
se fusionan con los lisosomas, y el colesterol se
desesterifica por la colesterol stere hidrolasa (CEH).
El colesterol se reesterifica con la enzima ACAT (acilCoA colesterol acil transferasa) dentro de la clula.

43

44

Colesterol

Acil-CoA-colesterol
acil transferasa
(ACAT)

Ester de colesterilo

Grasoacil-CoA
CoA-SH

Sntesis
intracelular de
steres de
colesterilo

45

Regulacin del receptor de LDL

La sntesis del receptor de LDL (ApoB100/E) es
regulada por la concentracin intracelular de
colesterol.
El aumento en el colesterol celular apaga la sntesis de
receptor por un mecanismo mediado por SRE-BP (protena
de unin al elemento regulador de esteroles). As, ingresa
menos colesterol a la clula por endocitosis mediada por
receptor.
A la inversa, si el colesterol intracelular disminuye,
aumenta la sntesis de receptor.
Al haber ms receptor, aumenta la incorporacin de LDL y bajan los
niveles de LDL-colesterol en el plasma.
Paralelamente, aumenta la sntesis de colesterol a partir de acetilCoA por aumento en los niveles de la HMG-Co A reductasa.
46

Regulacion de la transcripcin de
HMG-CoA Reductasa y del R-LDL

SRE-BP consta de tres dominios

N-terminal (bHLH/ZipLeu), citoslico, que une al elemento regulador (SER)
Dos hlice transmembrana (RE/Golgi), unidas por un bucle luminal de 30aa
Dominio C-terminal citoslico, regulador, de unin a SCAP

Protena activadora de la ruptura de SRE-BP (SCAP)

Sensible a los niveles membranosos de colesterol
Cuando el colesterol disminuye transporta a SRE-BP al Golgi

En el Golgi 2 peptidasas liberan la porcin N-terminal de

SREBP, que migra al ncleo para activar los genes
regulados por SRE
La peptidasa del sitio 1 (S1P) es una Ser-peptidasa
La peptidasa del sitio 2 (S2P) es una metalo-peptidasa
47

SRE: elemento de regulacin de

esteroles (sterol regulatory
element)
SCAP: protena de activacin del
corte de SREBP.
S1P y S2P: peptidasas de los
sitios 1 y 2

bHLH: cierre (zip) helice-buclehelice de Leu

J Clin Invest. 109: 11251131; 2002.

48

C. Transporte reverso de colesterol

Transporte
Reverso
de colesterol

Hgado

Tejidos
extrahepticos

QR

capilares

IDL

Precursores
de HDL
(hgado e intestino)

LPL

AG
49

Lipoproteina de alta densidad (HDL)

La HDL se sintetiza en hgado e intestino.
La HDL naciente consiste en partculas discoidales

con fosfolpidos, protenas (ApoAI, ApoAII, ApoCI,

ApoCII y ApoE), y colesterol no esterificado.
En el proceso de maduracin incorporan steres de
colesterilo en el centro, se vuelven globulares.
Funciones de la HDL:
transporte de ApoCII y ApoE para los QM y VLDL.
transporte reverso de colesterol.
50

Transporte reverso de colesterol

La HDL remueve el colesterol "sobrante" de las
clulas y lo lleva al hgado.

Esto es beneficioso para el sistema vascular porque evita

que se acumule colesterol (aterosclerosis).

ABCA1 (ATP-binding cassette protein 1) es la

protena encargada del transporte de colesterol al

exterior de la clulas a expensas de ATP, en
presencia de ApoA-I.
ABC es una superfamilia de protenas de transporte
activo transmembrana ampliamente extendida en la
escala biolgica.

51

Eflujo de colesterol desde las clulas

J. Lipid Res. 42: 11739; 2001

52

Eflujo de colesterol desde las clulas

C = colesterol libre
CE = colesterol esterificado
ABCA1 = ATP binding cassette
PL = Fosfolipidos
CETP = Proteina de transferencia
CE
PLTP = proteina de transferencia
de fosfolipidos
SR-B1 = receptor scavenger B1
HL = lipasa hepatica

J. Lipid Res. 42: 11739; 2001

53

Transporte reverso de colesterol

Una vez que el colesterol est fuera de la clula se
incorpora en la HDL y se esterifica por accin de
la enzima: Lecitina Colesterol Acil Transferasa (LCAT)

Activada por la ApoA-I

La LCAT forma un ster de colesterilo entre colesterol y
lecitina (fosfatidilcolina), el cual se concentra en el
centro de la partcula de HDL.
Colesterol + Lecitina

CE + lisolecitina

54

Fosfatido colina = Lecitina

Colesterol

Lecitina-colesterol
Acil transferasa
(LCAT)

Lisolecitina

Ester de colesterol
55

Lecitina Colesterol Acil Transfereasa

(LCAT)
La LCAT se sintetiza en el hgado y se une en

la circulacin a HDL.
Requiere de la ApoAI para su actividad
ApoCII, CI y AII la inhiben al desplazar a la
ApoAI
Es la principal fuente de colesterol esterificado
del plasma
56

Receptores para HDL

Las partculas de HDL maduras interactan a nivel

celular con un receptor especfico para HDL, el

receptor eliminador (scavenger) B1 (SR-B1) .
Este receptor est presente en hgado y tejidos
esteroidognicos
Al unirse al SR-B1 la HDL (a diferencia de la LDL) no
es endocitada, el colesterol y los steres son
transferidos a las clulas.
Luego la HDL se disocia y vuelve a la circulacin.
Los receptores SR-B1 no disminuyen cuando hay
mucho colesterol.
57

Captacin selectiva de colesterol

Science 271: 51820; 1996

58

 Adems de recolectar colesterol de los tejidos, la

HDL tiene un rol fundamental en el intercambio de

apoprotenas y lpidos con otras lipoprotenas.
HDL transfiere ApoCII y ApoE a quilomicrones y
VLDL.
HDL transfiere CE a la VLDL gracias a la CETP
(protena de transferencia de CE).
La HDL capta TAG de la VLDL.
59

Panormica del transporte lipdico:

metabolismo de las lipoprotenas

60

 Existe una correlacin positiva entre la

aterosclerosis y la concentracin plasmtica

de colesterol en la LDL y una correlacin
inversa con la concentracin de HDLcolesterol.
La determinacin de la relacin LDL/HDLcolesterol tiene valor clnico.

61

cidos grasos libres

Los cidos grasos libres surgen en el plasma de:
liplisis de triacilgliceroles del tejido adiposo
accin de la lipoprotena lipasa

Se transportan en plasma unidos a la albmina.

Su concentracin aumenta en condiciones de ayuno.

Se metabolizan muy rpidamente, se eliminan de la
circulacin para oxidarse o reesterificarse.
Dentro de las clulas se encuentran unidos a
protenas de unin a cidos grasos.
62

63

ABCA1: protena reguladora del eflujo de

colesterol

Nature 400: 816 19; 1999

64