Tema 7.

Liofilizacin

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Aplicaciones
Origen Humano:
Plasma, hemoderivados, leche
Huesos, crneas
Origen animal:
Sueros, antgenos, enzimas
Origen vegetal:
Extractos, antibiticos, vitaminas
Microorganismos:
Vacunas, bacilos lcticos, cultivos tipo
M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control

Ventajas
Se obtienen productos de redisolucin rpida
La forma y caractersticas del producto final son
esencialmente las originales
Proceso idneo para sustancias termolbiles
Prdida mnima de constituyentes voltiles

Formulacin

Contenido muy bajo de humedad final

Equipos

Compatible con la elaboracin en medio asptico

Problemas
Resumen de
procesos

Los constituyentes oxidables estn protegidos

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29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Inconvenientes

Alto coste de instalaciones y equipos

Elevado gasto energtico
Operacin de larga duracin

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas

Aplicaciones
Productos inestables
Sustancias termolbiles
Se requieren condiciones de asepsia
Dosificacin exacta difcil del slido
pulverulento
4 Redisolucin rpida y completa
4 Productos de elevado coste
4
4
4
4

Resumen de
procesos

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico

Principio activo

A, Aparato digestivo y
metabolismo
B, Sangre y rganos
hematopoyticos

Complejos Polivitamnicos
Levaduras: Saccharomices boulardii
Fibringeno
Estreptoquinasa
Antitrombina III Urokinasa
Warfarina
Alteplasa
Sargramostin
Factor VIII de la
Eritropoyetina
coagulacin
Factor IX de la coagulacin
Alprostadilo

C, Aparato cardiovascular
G,Terapia genitourinaria y
hormonas sexuales
H, Terapia hormonal

Estrgenos conjugados
Folitrofina
Menotropina
Levotiroxina
Somatropina
Somatostatina

Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico Principio activo
J, Antiinfecciosos va
sistmica

M, Aparato locomotor

Minociclina
Teicoplanina
Metronidazol
Vacunas:
BCG
Clera
Fiebre Tifoidea
Asparraginasa
Carboplatino
Ciclofosfamida
Doxorubicina
Idarubicina
Indometacina

V, Varios

Azatioprina

L, Antineoplsicos

Vacunas uso veterinario:

Bronquitis infecciosa
aviar
Bursitis aviar
Peste Porcina
Hepatitis canina
Leucovorina
Metotrexato
Vinblastina
Plicamicina

Liofilizacin
Introduccin

Fases:

Fundamentos

Control
Formulacin
Equipos

1. Congelacin.
2. Desecacin primaria.
3. Desecacin secundaria.

760
Presin (mm Hg)

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Lquido
Slido
4,58

Problemas
Resumen de
procesos

Sublimacin

Vapor

0
100
Temperatura (C)
29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

TA, PA

>

TC, PC
B

Bomba
vaco

C
Refrigerante

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Atm

Bar

Torr

mbar

Pascal

m Hg

Atmsferas

1,013

760

1013

101308

760000

Bar

0,987

750,12

1000

100000

750120

Torr

0,00132

0,00129

1,33

133,3

1000

Milibar

0,000987

0,001

0,75

100

750

Pascal

0,00000987

0,00001

0,0075

0,01

7,5

0,00133

0,133

Micrmetros 0,00000132
(micrones)

0,00000129 0,001

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

20
Temperatura ( C)

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

A Temperatura ambiente

10

Tc

-3
-10
-20
-30
- 40

Tiempo (unidades arbitrarias)

Solidificacin mezcla
eutctica

Te

sobreenfriamiento
C

Temperatura superficie fra

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Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Temperatura (C)

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

c
a

Solucin

-21.5

Control
Formulacin

Hielo
+
NaCl

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Solucin
+
NaCl

23

100
NaCl (%)
M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fe2Cl64H2O+Fe2Cl6

Fundamentos

Control
Formulacin

Fe2Cl65H2O+Fe2Cl6 4H2O
Fe2Cl67H2O+Fe2Cl6 5H2O

Temperatura (C)

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

80

Fe2Cl612H2O+Fe2Cl6 7H2O
Fe2Cl612H2O+Hielo

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Cloruro frrico (%)

Adaptado de: Nail S L, Gatlin L A, Freeze-Drying: Principles and Practiceen Avis
K.E, Lachman L, Lieberman H.A. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications . Vol. 2. Marcel Dekker 1992. Pp 170.
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Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Temperatura (C)

Control

Solucin
Tg

b
Solucin
+
Hielo

Tg

Formulacin

Vidrio

Equipos
Problemas

Concentracin de soluto (%)

Resumen de
procesos

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

barrido (DSC)

Control
Formulacin

Flujo de calor

Mtodos de caracterizacin trmica del producto

Descripcin
Preparacin
1Anlisis trmico:
del material
Esquema
4 Anlisis trmico
liofilizador
diferencial (DTA)
Congelacin
4 Calorimetra
Desecacin 1
diferencial de
Desecacin 2

1Anlisis termoelctrico

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

1Mtodos microscpicos

Cristalizacin

Transicin vtrea

Fusin

Temperatura
Resistencia

Fundamentos

Temperatura

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Velocidad
Nmero y
congelacin tamao
cristales

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1 Lenta
Desecacin 2

Equipos

Rpida

Problemas

Desecacin
primaria

Desecacin
secundaria

Pocos y
grandes

Poros
grandes

Ms rpida

Desorcin
ms lenta

Numerosos
y pequeos

Poros
pequeos y
mayor
superficie
especfica

Ms lenta

Desorcin
ms rpida

Control
Formulacin

Estructura
del material

Resumen de
procesos

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Hacia el condensador
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Control
Formulacin

Residuo seco

Direccin de
transferencia
de masa y calor

Disolucin congelada

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Estante caliente

Bandeja

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Hacia el condensador
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Control
Formulacin

Residuo seco

Direccin de
transferencia
de masa y calor

Disolucin congelada

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Estante caliente

Bandeja

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Hacia el condensador
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Control
Formulacin

Residuo seco

Direccin de
transferencia
de masa y calor

Disolucin congelada

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Estante caliente

Bandeja

M del Val Bermejo Sanz

10

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Control

Presin de vapor del hielo

4,58

Presin, Torr

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Slido

Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Vapor

Temperatura, C

Temperatura, C

Presin, Torrs

4,579

-18

0,939

-20

0,776

-40

0,0966

-60

0,0080

-80

0,0004

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Condensador

6 Trasferencia trmica
5 Condensacin
4 Trasferencia de vapor
hasta el condensador

3 Trasferencia de vapor
en el material poroso

2 Sublimacin
1 Trasferencia trmica

M del Val Bermejo Sanz

11

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Rgimen viscoso

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Rgimen molecular

Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Grado de
Vaco
Bajo

Medio

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Alto

Presin, torrs Recorrido libre

medio, cm
-6
760
410
-5
100
310
10
310-4
1
0,003
0,25
0,012
0,1
0,03
-3
10
3
-4
10
30
10-6
300

M del Val Bermejo Sanz

12

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Rgimen Viscoso

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Rgimen Molecular

Velocidad de transporte de vapor

W
4 A2
8 R T
=

( P1 P2 )
t 3 H x
M

W r4 P
=
( P2 P1)
t
8 x

Conductancia

Control
Formulacin
Equipos
Problemas

r4 P
Fv =
8 x

Resumen de
procesos

Fm =

4 A2
8 R T

3 H x
M

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Flujo viscoso (4 mm Hg)

Descripcin
1 poro
Preparacin
del material
r=1 mm
Esquema
rea=3,14 mm2
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos

2 poros
r= 0,71 mm
rea=3,14 mm2

Fv= 1013mL/ seg

Fv= 257,4 mL/ seg

Flujo molecular (1 m Hg)

Fm= 114 mL/seg

Fm= 41 mL/seg

Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Datos: x=1 cm; T=250 K ; = 1,5510-4 poises; R= 8,31107 erg/K.mol

M del Val Bermejo Sanz

13

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Condensador
Resistencia

Pcon (80)

Cmara

Pc (100)

Tapn

Pv (120)

Producto seco

Equipos

Pi (500)

Problemas
Resumen de
procesos
Adaptado de Pikal MJ et al.
J.Pharm. Sci . 73 1984

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas

Material

Conductividad Trmica
(cal*cm/cm2 *h*C)

Resistencia
(cm2 *h*C/cal)

Hielo (0,79cm)

18,4

4,3*10-2

Cristal (0,2cm)

9,4

2,1* 10-2

Aluminio(0,4cm)

2581

1,55* 10-4

Global

6,4*10-2

Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

14

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Condensador

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

5
4

Control

Formulacin
Equipos

2
1

Problemas
Resumen de
procesos

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Temperatura, Tg (C)

Fundamentos

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Porcentaje de agua
29-09-98

Adaptado de Schmitt E. Et al.

J.Pharm. Sci . 85, 1996

M del Val Bermejo Sanz

15

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

500

Presin (m Hg)

Control

Temperatura estante
Temperatura (C )

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

40

Temperatura 400
producto
300

20
0

200

-20

Presin

100

-40
Congelacin

Desecacin
primaria

Desecacin secundaria

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Diluyentes o sustancias de carga

Isotonizantes y tampones
Cosolventes
Excipientes para incrementar Tg
Crioprotectores

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

16

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Cmaras de desecacin y condensacin

separadas con vlvulas para la determinacin
del punto final.
Permiten la esterilizacin con vapor a presin
a 121 C.
Sensores de presin y temperatura
conectados a sistemas de registro y control.
Desplazamiento de los estantes mediante
sistemas neumticos para el cierre de los
viales.

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas

Sistemas de emergencia de vaco,

refrigeracin y calefaccin.
Dispositivos de filtracin esterilizante para el
aire empleado al romper el vaco.
Sistemas de introduccin de gases inertes
para incrementar la presin en la cmara sin
alterar la presin parcial de vapor de agua.
Dispositivos de autolimpieza interior.

Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

17

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

18

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

19

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

M del Val Bermejo Sanz

29-09-98

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Laboratorio
3

Piloto

Industrial

Bomba Vaco

6 m /h

18-35 m /h

Capacidad
condensador

6-10 Kg

15-30 Kg

30-300 Kg

Temperatura
condensador

-50C

-50C a-80C

-75C

Superficie*(n
estantes)
Capacidad
viales 20 mm

0,33 m *(3)
850

0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8)

1200-4500

4500-30000

M del Val Bermejo Sanz

20

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

21

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

M del Val Bermejo Sanz

22

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Llenado viales
Congelacin
Carga liofilizador
Desecacin primaria
Desecacin secundaria
Cierre viales
Ruptura del vaco
Descarga

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema

liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

29-09-98

Encapsulacin
Descongelacin
condensador
Limpieza superficies
Esterilizacin equipo
Prueba integridad filtros
Prueba de fugas
Prueba de funcionalidad

Controles del producto:

Contenido residual de humedad:

Mtodo ponderal
Mtodo de Karl-Fisher
M del Val Bermejo Sanz

23