Lpez-Saavedra y Lizano-Sobern, Cancerologa 1 (2006): 31-55

Cncer crvicouterino y el
virus del papiloma humano:
La historia que no termina
Alejandro Lpez Saavedra1 y Marcela Lizano Sobern1.
1 Unidad de Investigacin Biomdica en Cncer. UNAM - INCan.
Subdireccin de investigacin bsica. Instituto Nacional de Cancerologa. Mxico D.F.

Resumen

NIVEL MUNDIAL, el cncer crvicouterino es la segunda causa de muerte por neoplasias malignas en la mujer.
Sin embargo, gracias a la citologa y a la
histopatologa se le puede detectar tempranamente y tratar oportunamente, reduciendo el impacto
de esta enfermedad. Sumado a estas medidas, el
panorama se torna ms favorable al contar ahora
con vacunas que prometen disminuir este cncer,
especialmente en los pases que presentan mayor
nmero de casos. La relacin entre el cncer crvicouterino y el virus del papiloma humano, propuesta a principios de los aos 80s por el doctor
Harald zur Hausen, contina siendo hoy explorada por diversos estudios. Algunos de los resultados se exponen en la presente revisin, lo que nos
ayuda a tener una mayor comprensin de la biologa del virus y de su papel en la carcinognesis.
Como ejemplo de ello, se han identificado nuevas
funciones biolgicas de las protenas virales que

pueden afectar el ciclo viral, la respuesta celular

y muy posiblemente influyan en el desarrollo de
lesiones cervicales y su progresin a cncer. Por
otro lado, tambin se sugiere que las diferencias
biolgicas y funcionales entre las llamadas variantes virales, pudieran tener impacto en la etiologa
del cncer. La distribucin geogrfica y el potencial
oncognico de estas variantes virales proporcionan
datos que ayudarn a un diseo ms eficiente de
vacunas y protocolos de vacunacin. La suma de
estos estudios ofrece un panorama ms detallado
de la biologa del virus, de nuevas interacciones de
ste con la clula hospedera, de la importancia de
las variantes virales y de posibles blancos teraputicos; lo que hace que la relacin entre el cncer
crvicouterino y el virus del papiloma humano,
sea una historia que no termina.
Palabras clave: VPH, cncer crvicouterino,
variantes, ciclo viral

Correspondencia a:
Alejandro Lpez Saavedra.
Laboratorio de Carcinognesis, Subdireccin de Investigacin Bsica.
Instituto Nacional de Cancerologa.
Av. San Fernando 22, Col. Seccin XVI. CP 14080. Del. Tlalpan. Mxico, D. F.
Tel: 58280400 ext. 168. e-Mail: alejannb@yahoo.com
31

Epidemiologa Y Etiologa
Cncer Crvicouterino

Del

Segn la Organizacin Mundial de la Salud, el cncer

crvicouterino (CaCu) es la segunda mayor causa de
mortalidad femenina por cncer en todo el mundo,
con unas 300.00 muertes al ao. El 80% de los casos
corresponden a los pases en vas de desarrollo (1)
y cerca de 500 000 casos nuevos se presentan cada
ao. Tan solo en el ao 2002 se presentaron 493 243
y de estos, 273 505 fueron decesos (2).
En Mxico, en el ao 2002, se presentaron 12 512
nuevos casos de cncer crvicouterino, de los cuales 5 777, el 46% de los casos, fueron decesos (2).
Esta enfermedad fue la primera causa de muerte
entre las mujeres mexicanas con cncer, ocupando
un 16.6% de otros cnceres (Figura 1). La mayora
de las mujeres que desarrollan este cncer tienen
entre 40 y 50 aos de edad. Sin embargo, cada
vez es ms comn ver mujeres jvenes infectadas,
que a edades de 20 y 30 aos se les diagnostica
cncer crvicouterino.

EL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Casi todos (99,8%) los casos de cncer de cuello
uterino se deben a tipos especficos de un virus
DNA tumoral transmitido por va sexual, que se
denomina virus del papiloma humano (VPH). El
enlace entre el CaCu y el VPH fue demostrado
a principios de los aos 80s por el doctor Harald zur Hausen y la infeccin es un requisito necesario para el desarrollo de esta enfermedad3.
La infeccin por VPH puede ser causa de otros
carcinomas ano genitales incluyendo de pene(25),
vagina(26), vulva (27) y ano(28).
HISTORIA DEL VPH CON EL CaCu
Por mucho tiempo se sospech una etiologa infecciosa para las verrugas, esto se demostr al fin en el
siglo XIX. Uno de los primeros reportes de transmisin de verrugas en humanos fue por un accidente
ocurrido en 1845 a un fabricante de velas de cera,
que mientras estaba removiendo un condiloma acicular con su instrumento se lastim debajo de la ua.

32
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Tiempo despus apareci en el lugar de la lesin una

verruga, que luego de destruirla repetidamente reapareca, hasta que la ua fue finalmente removida.
En otro experimento, el investigador Ullmann inocul extractos de papilomas larngeos en heridas hechas
por el mismo en su brazo. Despus de 9 meses brot
una verruga en el sitio de inoculacin (4).
Las verrugas genitales y el CaCu siempre fueron
referidos como manifestaciones de enfermedades
venreas comunes, tales como sfilis y gonorrea.
Esta teora fue rebatida por una escandalosa publicacin hecha en 1917. Se us un extracto de condiloma de pene, obtenido de un joven estudiante
de medicina que no presentaba sntomas de enfermedad venrea alguna. Luego el extracto fue
inoculado en el antebrazo del autor y el de su asistente, as como en la mucosa genital de una virgo
intacta. Despus de 2.5 meses la desafortunada
mujer desarroll condiloma genital y en los brazos
de los varones aparecieron verrugas (5). Estos y
otros experimentos concluyeron que las verrugas
genitales representaban enfermedades distintas
causadas por un agente transmisible.
El concepto de que algunas verrugas pueden progresar a la malignidad fue establecido por los estudios de Shope, Rous y otros, que estudiaron la
transmisin de verrugas que aparecen de manera
natural en los conejos comnmente llamados de
cola de algodn. Estos investigadores descubrieron
que las lesiones formadas en conejos domsticos,
despus de inocularlos con extracto de verrugas
de los conejos de cola de algodn, eran sensibles
a la progresin maligna(6). Tambin se demostr
que tales extractos causaban la aparicin de verrugas solo en conejos y no en otros animales, lo que
ilustra la especificidad del virus por su hospedero.
El primer virus del papiloma fue aislado de conejos
por Richard Shope en 1933.
El Dr. Harald zur Hausen fue el primero en demostrar, por medio de experimentos de hibridacin,
que las verrugas genitales y los tejidos de cncer
de crvix, contienen genomas del virus del papiloma humano (7, 8, 9, 10).

FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCIN

El riesgo de contraer un VPH genital est influenciado por la actividad sexual, por lo que el CaCu
sigue un patrn tpico de enfermedades transmitidas sexualmente.
Promiscuidad. Hay una fuerte asociacin entre
el nmero de parejas que han tenido tanto la mujer como su compaero a lo largo de su vida y la
adquisicin del VPH (11).
Actividad sexual a temprana edad.
Tener historial de otras enfermedades transmitidas sexualmente.
Verrugas genitales, test de papanicolaou con resultados anormales.
Pareja sexual con cncer de crvix o de pene.
Edad. La infeccin es ms comn en mujeres
jvenes sexualmente activas, de 18 a 30 aos de
edad, despus de los 30 aos decrece la prevalencia. El CaCu es ms comn despus de los 35
aos, lo que sugiere infeccin a temprana edad y
progresin lenta a cncer (12, 13).
Persistencia viral. Comn entre los tipos virales
de alto riesgo y factor determinante en el desarrollo a cncer. La persistencia puede inducir cambios
genticos secundarios dado que las protenas virales
interfieren con los puntos de control del ciclo celular e inducen inmortalizacin de los queratinocitos.
Uso prolongado de anticonceptivos orales. La regin larga de control, LCR por las siglas en ingls, en
el genoma viral, contiene elementos de respuesta
a glucocorticoides, inducibles por hormonas esteroidales como la progesterona (componente activo
de los anticonceptivos orales) y la dexametasona.
Estudios han reportado el uso de anticonceptivos
orales y la alta positividad al DNA viral (14).
Coinfeccin con otros virus, como el del herpes
simple (HSV) tipo 2, citomegalovirus (CMV), herpesvirus humano tipos 6 y 7(HHV-6), detectados
todos en el crvix.
Carga viral. Correlaciona directamente con la severidad de la enfermedad. El VPH 16 puede alcanzar una carga viral ms alta que otros tipos virales.
Predisposicin gentica. Representa el 27% del
efecto de los factores subyacentes para el desarrollo
del tumor. La herencia afecta la susceptibilidad a la
33

CaCU y VPH

infeccin por VPH, la capacidad para resolverla y el

tiempo de desarrollo de la enfermedad (15).
Variantes virales intratipo.

Patologa

PREVALENCIA, REGRESIN Y PERSISTENCIA

El resultado usual de la infeccin por VPH es una verruga o papiloma. Las verrugas de la piel pueden ser
verrugas planas (superficiales) o verrugas plantares
(mas profundas). Las verrugas genitales, o condilomas, se transmiten por contacto sexual, el 90% de
estas son causadas por los tipos virales 6 y 11 (23).

La prevalencia de infeccin por VPH alrededor del

mundo en mujeres va de un 2% a un 44%16, ms
alta entre mujeres jvenes, decayendo conforme la
edad aumenta17. Adems, la incidencia de infeccin
con tipos virales oncognicos parece ser ms alta que
aquella con tipos virales no oncognicos (18, 19).
La mayora de las lesiones leves o moderadas revierten espontneamente en individuos inmunocompetentes (20). Se sabe que ms del 70% de las
adolescentes sexualmente activas y mujeres jvenes
adquieren una infeccin por VPH. Sin embargo, la
mayora son transitorias y solo cerca del 25% desarrollan una lesin intraepitelial de bajo grado (LSIL
por las siglas en ingls bajo el sistema Bethesda de
clasificacin de clulas displsicas cervicales). Despus, solo del 20 a 40% de estas LSIL progresarn
a lesiones intraepiteliales de alto grado (HSIL). Esto
significa que aquellas mujeres que en alguna ocasin
adquieren un VPH, solo el 5 o 10% de ellas desarrollarn una HSIL, mientras que cerca del 90%
de las mujeres infectadas no mostrarn evidencia
alguna del tipo viral adquirido despus de 12 a 36
meses (21, 22). Sin embargo, en aquellos con una
deficiencia inmune, heredada o inducida farmacolgicamente, hay una fuerte tendencia para que la
infeccin persista y malignice en caso de infeccin
con VPH de alto riesgo oncognico. Si el virus permanece en forma latente, una mujer que parece
haber tenido una regresin de su infeccin entre
sus visitas de seguimiento estara an en riesgo de
desarrollar alguna lesin asociada al VPH.
Se ha encontrado que la infeccin con mltiples tipos
virales de VPH est asociada con persistencia (23).
Los estudios de Bachtiary y van der Graaf sugieren
que la infeccin mltiple est asociada con un mayor
riesgo de progresin de la enfermedad (24). No est
claro si esto es debido a la susceptibilidad del hospedero, la interaccin entre los virus o la probabilidad
de progresin independiente en cada tipo viral.

DESARROLLO DE LESIONES Y CNCER

Los virus genitales, tanto oncognicos como no

oncognicos, pueden causar LSIL en la zona de
transformacin del cuello uterino. LSIL, tambin
conocido como NIC 1 (neoplasia intraepitelial cervical, grado 1) bajo otro sistema de clasificacin,
son manifestaciones transitorias de la infeccin viral
productiva. Se caracteriza por presentar mayor actividad mittica y contenido de clulas inmaduras
en el tercio inferior del epitelio. Este se diferenca y
madura, mostrando anormalidades menores de la
clula. La zona de transformacin del cuello uterino
es la unin entre el epitelio columnar del endocervix y el epitelio escamoso del ectocervix. Es un sitio
de continuos cambios metaplsicos, ms activos en
la pubertad y durante el primer embarazo y declinan despus de la menopausia. Una metaplasia
escamosa atpica, inducida por algn virus y que se
desarrolle en esta regin, puede progresar a una
HSIL, que tambin se conoce como NIC 2 o NIC
3, las verdaderas precursoras del CaCu y que se caracterizan por presentar mayor actividad mittica y
contenido de clulas inmaduras en los tercios central
y superior la lesin. HSIL es comnmente positivo a
los tipos virales oncognicos que evitan la maduracin y diferenciacin, produciendo una replicacin
continua de clulas inmaduras y eventualmente la
acumulacin de anormalidades genticas que favorecen la malignidad. LSIL puede establecerse al inicio, al mismo tiempo o en ausencia de HSIL.
El CaCu de clulas escamosas es el ms comn,
mientras que el 10 % de los casos son de origen
glandular, es decir adenocarcinoma. Este tambin
contiene VPH pero la correlacin es menos pronunciada y es dependiente de la edad. Cerca del 50%
de las mujeres con adenocarcinoma in situ (AIS)

34
Lpez-Saavedra y Lizano-Sobern, Cancerologa 1 (2006): 31-55

tienen tambin NIC y es a menudo encontrado en

pacientes que han sido operados por carcinoma escamoso. El adenocarcinoma invasor puede ser puro
o mezclado con carcinoma de clulas escamosas,
con lo que se denomina carcinoma adenoescamoso. La incidencia de estos cnceres aumenta en los
pases desarrollados sobre todo en mujeres jvenes, se cree que esto puede deberse al incremento
en el consumo de anticonceptivos orales.
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
La deteccin temprana y el tratamiento oportuno
del VPH en lesiones precancerosas pueden prevenir la progresin a cncer. Los mtodos principales
de diagnstico han sido la histopatologa y mtodos citolgicos como el papanicolaou, que busca
cambios en las clulas de la zona de transformacin. Recientemente se han introducido los mtodos moleculares para detectar VPH en muestras
clnicas. El sistema actual de reporte para clasificar
la citologa cervical es el de Bethesda. Las pacientes con resultados de papanicolaou anormales que
no tienen una lesin cervical seria son evaluadas
por colposcopia y por toma de biopsia o cono.
La escisin por medio del asa electro quirrgica es
buen tratamiento para las lesiones escamosas no invasivas. El cncer que comienza a invadir se trata con
histerectoma o con radioterapia de alta energa (18
MV). El objetivo es destruir clulas malignas en el crvix, tejidos paracervicales y nodos linfticos regionales. El cncer localmente avanzado es tratado con radioterapia dirigida al tumor y sitios de esparcimiento.

2B multicntricas, y mostraron proteccin al 100%

contra infeccin persistente de VPH 16 y VPH 18
(32). Existen evaluaciones internacionales en fase 3
de una vacuna profilctica bivalente, VPH 16 y 18 y
otra tetravalente VPH 16, 18, 6, 11, que han mostrado resultados satisfactorios y muy prometedores. La
Organizacin Panamericana de la Salud (OPS), que
es la Oficina Regional para las Amricas de la Organizacin Mundial de la Salud, inici el pasado mes de
agosto un proceso interno de preparacin para la introduccin de dicha vacuna, la cual fue prevista para
mediados de este ao 2006, en los mercados de los
pases miembros. Tambin se mencion el muy probable alto costo, por lo que se tendr primero que
hacer anlisis y perfiles de precios (120).
BIOLOGA MOLECULAR DEL VIRUS
DEL PAPILOMA HUMANO
El virus del papiloma, VP, pertenece a la familia Papillomaviridae, una familia recientemente reconocida como distinta de los polyomavirus por el Consejo Internacional para la Taxonoma de los Virus,
(ICTV) (33). Estos virus estn ampliamente distribuidos en la naturaleza. Infectan especficamente el
epitelio escamoso de ms de 20 especies diferentes
de mamferos, as como aves y reptiles (34, 35).

Prevencin

La partcula viral del papiloma humano tiene una cpside de 72 capsmeros (60 hexmeros y 12 pentmeros), con un dimetro aproximado de 55 nm y
que contiene al genoma viral (Figura 2). Los capsmeros estn hechos de dos protenas estructurales: L1
en mayor proporcin y L2. El VPH es relativamente
estable y debido a que no tiene una envoltura, permanece infeccioso en un ambiente hmedo por meses.

VACUNAS

EL GENOMA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Zhou y colaboradores (1991) desarrollaron las partculas tipo virus (virus - like particles, VLP) expresando los genes L1 y L2 de VPH 16 en clulas eucariontes (30). Posteriormente otros cientficos detallaron
la tcnica y demostraron que solo L1 era suficiente
para el ensamble de las VLPs (31). Recientemente
se reportaron resultados exitosos de la aplicacin de
la vacuna profilctica VLP de L1 en 2 pruebas fase

El genoma del VPH consiste de una molcula de

DNA circular de doble cadena, aproximadamente
de 8 Kb. Se divide en tres regiones: la regin larga
de control, LCR, que no contiene marco de lectura
alguno; la regin que corresponde a las protenas
tempranas (E1 a E8) y la regin que corresponde a
las protenas tardas (L1 y L2). Ejemplo de la organizacin del genoma viral se muestra en la (Figura 3).
35

CaCU y VPH

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LAS PROTENAS DEL VIRUS DEL PAPILOMA

La protena E6
El gen E6, de aproximadamente 450 a 500 pb,
codifica para una protena de casi 150 aminocidos
con un peso molecular de 16 a 18 kDa. La protena tiene un potencial oncognico dbil en algunas
lneas celulares y coopera con E7 para la plena capacidad transformante e inmortalizante.
E6 es de las que se expresan muy tempranamente
durante una infeccin por VPH. Esto le confiere
varias funciones que alteran el ambiente celular,
como por ejemplo el bloqueo de la apoptsis mediante la degradacin de p53, la alteracin de la
transcripcin de genes celulares a travs de la interaccin con p300 y CBP, e incremento de la vida
celular por la sobre activacin de la telomerasa.
La accin clave de E6 de los VPH de alto riesgo
(E6 AR) es inhibir la funcin de P53, una protena supresora de tumores, mediante su degradacin por la va de la ubiquitina (36, 37). Para
ello E6 requiere a la protena celular asociada a E6
(E6-AP). Esta protena reemplaza a Mdm2, que en
clulas normales no infectadas es quien degrada a
P53 (Figura 4). Este cambio reduce dramticamente la vida media de P53 (desde 3 horas hasta 20
minutos) y el nivel de protena en las clulas de
CaCu a menos de la mitad del nivel presente en las
clulas normales. La mayora de las protenas E6
de los VPH de bajo riesgo (E6 BR) no se unen a
P53 o lo hacen dbilmente y no lo degradan.
E6 tambin puede retener a P53 en el citoplasma
bloqueando su translocacin al ncleo y as inhibiendo su funcin independientemente de su degradacin (38). En consecuencia E6 inhibe la capacidad
de P53 para activar o reprimir la transcripcin de
sus genes blanco. E6 puede superar la apoptsis
dependiente e independiente de P53. A este ltimo
respecto se ha visto que E6 interacta con Bak, una
protena proapopttica que se expresa en altos niveles en las capas superiores del epitelio en diferenciacin (39). El incremento de P53, que se dara por
la proliferacin inducida por el VPH, as como la

consecuente induccin de apoptsis, probablemente matara a una clula infectada por VPH antes de
que la replicacin de este ocurriera. Por tanto la
modulacin de los niveles de P53 por parte de E6
es importante para una infeccin productiva.
En el Cuadro 1 se resume la interaccin de E6 con
otras protenas celulares, que se ha establecido
gracias a nuevos estudios en el tema, as como las
posibles consecuencias funcionales que le puede
acarrear a la clula.
La protena E7
El gen E7, de aproximadamente 300 a 320 pb, codifica para una protena de aproximadamente 100
aminocidos con un peso molecular de 10 kDa.
E7 tiene la mayor capacidad transformante y acta
mediante la unin a protenas celulares supresoras
de tumores de la familia pRB, que a su vez interactan con factores de transcripcin de la familia
E2F. La familia pRB controla la replicacin celular
(40). La unin de E7 a la forma activa de pRB conduce a la liberacin de los factores de transcripcin
E2F independientemente de la presencia de factores de crecimiento externos, lo que promueve el
progreso de la fase S del ciclo celular y por tanto
la replicacin celular (Figura 4) (41). E7 tambin se
asocia con otras protenas tales como desacetilasas de histonas, AP1 e inhibidores de los complejos CDK, como p21 y p27. Como resultado de la
liberacin de E2F se expresa ciclina E, importante
para el progreso de la fase S. Estas interacciones
inducen mltiples respuestas celulares, incluyendo
la estabilizacin de P53 que normalmente contrarrestara esta replicacin celular, anormalmente
estimulada, mediante el incremento de la apoptsis. Sin embargo la protena E6 AR degrada
a P53 y por tanto bloquea esta respuesta celular.
En el Cuadro 2 se resume la interaccin de E7 con
otras protenas celulares y las posibles consecuencias funcionales que le puede acarrear a la clula.
La protena E5
El gen E5, de aproximadamente 230 a 250 pb, codifica para una protena de 90 aminocidos con un
37

CaCU y VPH

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Lpez-Saavedra y Lizano-Sobern, Cancerologa 1 (2006): 31-55

39
CaCU y VPH

peso molecular de 14 kDa. Es una protena de membrana e hidrofbica que se halla principalmente en
el retculo endoplsmico y Golgi, pero tambin en
la membrana citoplasmtica (42, 43, 44).
La funcin principal de la protena E5 es acomplejarse y sobre regular la actividad de los receptores
de factores de crecimiento, como el del factor de
crecimiento epidermal (EGFR) o el del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) (45, 46,
47). E5 de VPH16 y de VPB1 se une tambin
a la subunidad de 16 KDa de la ATPasa vacuolar
(48). La ATPasa es un complejo proteico, de unin
a membrana, cuya subunidad de 16 KDa forma el
poro por lo que pasan los iones H+ que acidifican
el contenido de los endosomas. Se sabe que E5 de
VPH16 inhibe la acidificacin de los endosomas,
lo que resulta en la retencin del receptor, en la
prolongacin de su seal activa y en el reciclaje del
40% de los receptores para anclarse de nuevo en la
superficie en ausencia del ligando. Esto quizs explique el incremento en el nmero de EGFR observado en los queratinocitos que expresan E5 (44, 51).

Se ha visto en clulas de roedores que expresan E5

aumento en la expresin de c-Fos y c-Jun, en especial
en presencia de EGF (49, 50). La LCR de los VPHs
tiene sitios de unin a AP 1 y en presencia de E5
aumenta la actividad transcripcional del promotor en
clulas NIH3T3 que expresan E5, influyendo as en la
produccin de los mensajeros tempranos. Dado que
el EGF es necesario en la fase G1 del ciclo celular, se
sugiere que la actividad de E5 estimula a las clulas a
travs de esta fase y en S.
Si E5 inhibe la acidificacin de los endosomas tardos en los HFK, podra tambin afectar la interaccin de los pptidos antignicos con las molculas
del MHC-II (52). La molcula del complejo mayor
de histocompatibilidad clase II (MHC-II) es una
protena heterodimrica compuesta de las subunidades y . Entrega pptidos antignicos desde
los compartimentos endocticos hasta la superficie
celular para ser reconocidos por las clulas T CD4+.
Los antgenos del MHC-II son sintetizados en el RE
donde las subunidades y se asocian a una chaperona llamada cadena invariante (Ii). En los com-

40
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partimentos endocticos, Ii del trmero Ii es secuencialmente degradado por medio de cisten y no

cisten - proteinasas hasta convertirse en el pptido
inducido por leupeptina (LIP), de 21 22 kDa, en
el pequeo pptido inducido por leupeptina (SLIP),
de 12 14 kDa y en el pptido Ii asociado a la
clase II (CLIP). CLIP es finalmente intercambiado
por un pptido antignico, proceso catalizado por
HLA DM. Luego el dmero pptido antignico es expresado en la superficie celular como
una molcula MHC-II madura. En la epidermis los
queratinocitos humanos normalmente no expresan
molculas MHC-II, pero s las de Langerhans. Se ha
documentado que los queratinocitos pueden expresar molculas MHC-II, tales como HLA DR, DP
y DQ en muchos desrdenes de la piel, lo que
les permite funcionar como clulas presentadoras
de antgenos e inducir una respuesta inmune. Los
queratinocitos de prepucio tambin muestran actividad inmune (expresando HLA DR, - DM y Ii)
cuando son estimulados por interfern . La degradacin proteoltica secuencial de Ii es dependiente
del pH. Por tanto E5 afecta la maduracin de la molcula de MHC-II inhibiendo la acidificacin de
los endosomas donde Ii es digerido por proteasas
que funcionan solo a pH cido. E5 entonces podra
disminuir el reconocimiento inmune de los queratinocitos infectados interrumpiendo la funcin de las
protenas MHC clase II.
La protena E1
El gen E1 es el ms grande y de los mas conservados de los VP, casi 2 Kb de secuencia y de 67.5
(VPH 47) a 76.2 kDa (VPH 10) para la protena nuclear de 593 (VPH 48) a 681 aminocidos
(VPH 10). La protena se divide en tres regiones:
un dominio amino terminal, que se sospecha regula las actividades de E1 residentes en el C-terminal,
pues es blanco de una serie de fosforilaciones que
influyen positiva o negativamente en la funcin;
una regin espaciadora de longitud variable y una
regin carboxilo terminal ms grande, relacionada
en funcin a las ATPasas y helicasas.
E1 es una 3 5 helicasa hexamrica dependiente
de ATP, que participa en la replicacin del DNA viral.

Estas funciones de ATPasa y de helicasa hacen de esta

protena viral la nica con actividad enzimtica y se
hallan codificadas en el domino carboxilo terminal.
E1 se une al origen de replicacin, en una secuencia palindrmica de 18 pb rica en A y T que se
halla en la LCR, formando hexmeros y dobles
hexmeros. El hexmero rodea al DNA de modo
que el sustrato pasa a travs del centro del anillo
hexmerico (53, 54). La unin de E1 al sitio de
origen causa una curvatura, crtico para el correcto ensamblaje del complejo de iniciacin y para las
primeras etapas de desenrrollamiento de la doble
hlice (Figura 5) (55, 56). E1 interacciona directamente con la DNA polimerasa , mientras que
esta necesita las protenas RPA, que estabilizan la
cadena sencilla del duplex abierto, topoisomerasas
I y II y los cofactores PCNA y RFC (factor de replicacin C) para que se lleve a cabo la replicacin.
La unin de E1 a su sitio en la LCR depende a su
vez de su acomplejamiento con la protena viral E2,
la cual aumenta la especificidad de E1 por su secuencia, as como su capacidad para desenrollar la
doble hlice. Las interacciones E2-E1 hacen que E2
atraiga otras molculas de E1 a un complejo inicial
E2-E1-DNA. Conforme se ensamblan oligmeros
ms grandes de E1, E2 es finalmente desplazado
mediante una reaccin dependiente de ATP. Se
ha demostrado recientemente que el dominio de
unin al DNA de E1 (E1DBD) estimula la actividad
transcripcional de E2 dependiente de E1, lo que sugiere que la interaccin E1DBD - E2TAD funciona
ms en la regulacin de la actividad transcripcional
que en la replicacin del DNA viral (Figura 5). Algunas de las interacciones de E1 con otras protenas
celulares se resumen en el Cuadro 3.
La protena E2
El producto del gen E2, de aproximadamente 1100
pb, es una protena nuclear de 45 kDa. Se divide
en tres dominios funcionales. El primero, en el extremo amino terminal, es el dominio de activacin
(E2TAD), responsable de regular la transcripcin
y la replicacin del DNA viral. Promueve la oligomerizacin e interaccin entre molculas de E2
41

CaCU y VPH

unidas al DNA en sitios distantes, provocando una

curvatura en la molcula de DNA y otros cambios
conformacionales (Figura 6) (60, 61). El segundo
dominio es el de bisagra o dominio central, de longitud y secuencia ms variables entre los VPs. En
VPH 11 es importante para regular la funcin de
E2 durante la transcripcin del ARNm y la replicacin viral, adems que le da estabilidad al complejo E2 - DNA. El tercer dominio, en el extremo
carboxilo terminal, es de dimerizacin y de unin
al DNA, de casi 100 aminocidos.

E2 se une al palndrome de 12 pb ACCgNNNNcGGT, llamado el sitio de unin de E2 (E2BS), que

sufre un cambio de conformacin al unirse a la
protena. Las letras en minsculas son las bases
preferenciales pero no requeridas para la unin
al DNA. La regin NNNN se llama espaciadora,
su longitud es conservada entre los VPs pero la
secuencia vara con el tipo viral. El genoma de los
VP-AR contiene 4 sitios E2BS ubicados en la LCR
(Figura 6), que se hallan hacia el 5 del promotor
viral que regula la expresin de los genes tempra-

42
Lpez-Saavedra y Lizano-Sobern, Cancerologa 1 (2006): 31-55

nos. La unin de E2 al DNA provoca la represin

o activacin de dicho promotor y la replicacin del
DNA viral. A su vez, estas funciones dependen de
la concentracin intracelular de E2, as como del
sitio, de los cuatro existentes, al que se haya unido. La unin al sitio ms prximo del promotor,
BS1, no solo interfiere con la unin de TBP a la
caja TATA, sino tambin afecta la estabilidad del
complejo de preinicio de la transcripcin una vez
que TBP ya se uni a su sitio. La unin a los sitios
BS2 y BS3 tambin contribuye a la represin del
promotor compitiendo con factores de transcripcin como SP1. La unin a BS3 es necesaria para la
replicacin viral. E2 es ms afn a BS4 y la unin a
este sitio regula positivamente la expresin gnica,
aunque los mecanismos para que se lleve a cabo
no son del todo claros. E2 puede tambin invocar
al complejo de preinicio de la transcripcin (PIC)
e influye en el remodelaje de la cromatina (62),
interactuando con el coactivador CBP/p300, el
cual se sabe tiene una actividad de acetilacin de
histonas (HAT). La interaccin es dbil pero se
sabe que E2 tambin se une a la protena celular

AMF-1/Gps2, quien tambin interacta con el coactivador p300. Por tanto la unin de E2 a AMF-1
atrae a p300 y el resultado es la sobre expresin
gnica por un efecto aditivo (63).
E2 tambin tienen una funcin anti proliferativa,
pues puede reprimir el crecimiento e inducir apoptsis, en parte mediante la represin de la transcripcin de E6 y E7, as como por el consecuente
aumento de P53 (64, 65, 66). E2 induce arresto en
G1 por medio de la activacin del complejo p21/
WAF, inhibidor del complejo ciclina E/CDK2. Este
arresto lleva a la clula transformada por VPH a
senescencia. La reintroduccin de E2 en clulas
HeLa provoca muerte por apoptsis (65). A diferencia del arresto en G1, esta apoptsis inducida
puede ser tanto independiente de P53 (66), como
de secuencias virales. Esto se comprob transduciendo, con un adenovirus que porta el gen E2 de
VP, a la lnea celular de osteosarcoma Saos, la cual
es mutante a p53 y no tiene secuencias vricas en
su genoma. Las clulas murieron por apoptsis.
43

CaCU y VPH

La protena E4
La secuencia codificante de E4, aproximadamente
260 pb, est contenida dentro del marco de lectura de E2. La protena E4, de 10 a 44 kDa, se expresa a partir de un ARNm procesado (E1^E4) de
manera abundante durante las etapas tardas del
ciclo viral y la replicacin vegetativa del DNA viral
(67, 68, 69). La expresin precede la sntesis de las
protenas estructurales del virus y el ensamblaje de
las partculas virales. La protena E4 se localiza en
parte en los filamentos intermedios de queratina
del citoplasma (IF) durante las LSIL causadas por
VPH 16, pero tambin se halla de manera difusa en regiones perinuclares y citoplasmticas. E4
causa el colapso de dichas queratinas y esto se ha
relacionado con la liberacin de los viriones.
E1^E4 de VPH 16 causa arresto en la fase G2 del
ciclo celular cuando se expresa en clulas HeLa
y SiHa. Esto sugiere un papel antagnico con la
proliferacin celular inducida por E7 durante la
etapa productiva de la infeccin, as como el requerimiento de E1^E4 y E2 para inhibir la divisin
celular durante el ciclo viral (70).

na E2. Esta protena de 20 kDa reprime la replicacin viral, as como la transcripcin y por tanto se
cre que es importante para el mantenimiento del
estado latente observado en las clulas basales del
epitelio infectado (72, 73).
Las protenas L1 y L2
La protena L2, de 43 a 53 kDa, es la minoritaria
de la cpside viral, que como L1, se produce en
clulas que expresan E4 (74). La protena mayoritaria L1, de 57 kDa y que conforma cerca del
80 % de la cpside, se expresa despus de L2. La
cpside contiene 360 copias de L1 y aproximadamente 12 copias de L2, organizados en 72 capsmeros de una partcula icosaedral. La protena
L2 se acumula en estructuras nucleares conocidas
como dominios oncognicos de la protena de leucemia pro-monoctica (PML) durante el ensamble
del virus y atrae a L1 hacia estos dominios. Se ha
sugerido que estos cuerpos PML son el sitio de la
replicacin del DNA viral (75) y que las protenas
de la cpside se acumulan en este sitio para facilitar el empaquetamiento.
LA REGIN LARGA DE CONTROL (LCR)

E4 puede expresarse junto con E1 y E2 durante la

infeccin. El hecho de que ambas protenas, E2 y E4,
pueden inhibir el ciclo celular, sugiere que cooperan
durante el ciclo viral. La expresin elevada de E2 y
E4 en clulas epiteliales en cultivo provoca la acumulacin de E2 en el citoplasma y co-localizacin de
esta con E4. La adicin de E4 incrementa o disminuye la transcripcin mediada por E2, dependiendo
de las concentraciones relativas de ambas protenas.
A las concentraciones fisiolgicas hay un incremento de la actividad transcripcional del promotor P97.
Esta evidencia sugiere que durante la infeccin productiva, E4 regula los niveles de la protena nuclear
E2 para facilitar la amplificacin del genoma viral y
la expresin de protenas tempranas (71).
La protena E2 ^ E8
Recientemente se ha descrito una nueva protena
E2, resultado de una fusin del producto del pequeo marco de lectura E8 con parte de la prote-

La regin larga de control (LCR) es un segmento

genmico, que no contiene marco de lectura alguno y que s tiene numerosos elementos de respuesta en cis que gobiernan la expresin gnica y
la replicacin viral. El tamao vara segn el tipo
viral, extendindose de un 7 a 11% del genoma y
de casi 850 pb en el caso de los VPH genitales.
La LCR puede dividirse en 3 partes: el promotor
temprano, el amplificador o enhancer, de alrededor de 230 pb y la regin ms alejada del 5. Numerosos factores, celulares y virales, interaccionan con
esta regin: por citar algunos, las protenas virales
E1 y E2, que ya se mencionaron anteriormente y
que modulan la actividad transcripcional y la replicacin del virus; componentes de la maquinaria basal de transcripcin como SP1 y TBP; receptores
de glucocorticoides que modulan positivamente la
transcripcin, as como otros factores que parecen
intervenir en la especificidad por el tejido como

44
Lpez-Saavedra y Lizano-Sobern, Cancerologa 1 (2006): 31-55

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CaCU y VPH

KRF, Skn 1a/i, TEF, AP1 , etc. (Figura 7) (76).

Los VP infectan solo a los tejidos epiteliales de la piel y
mucosas, fijndose primero a protenas como integrina -6 y heparn sulfato (77, 78, 79). El promotor
temprano, responsable de la transcripcin de los oncogenes virales, es activo en clulas de tejido de cncer cervical o en los queratinocitos de la piel. Sin embargo, no es activo en las clulas epiteliales del hgado
(HepG2) o del seno (MCF7). Esta especificidad por el
tejido, no muy comn en muchos virus, corresponde
al amplificador transcripcional o enhancer. Se conocen diversos factores proteicos de las clulas epiteliales
asociados a la actividad transcripcional del promotor,
que pertenecen a familias de protenas cuyos miembros se hallan en diferentes cantidades en los diferentes tipos celulares (80-89). El complejo proteico que
se ensambla en el enhancer, conocido como el enhanceosoma, interacciona con las protenas del aparato
basal de transcripcin, que se unen en la regin promotora hacia el extremo 3 del LCR, aumentando de
esta manera la actividad transcripcional del promotor
y por ende la expresin de los genes tempranos (81).
El Ciclo Viral

de vesculas cubiertas de clatrina (90). El desensamble del virin puede ser a travs del rompimiento
de enlaces disulfuro internos de la cpside, dado el
ambiente reductor de la clula, lo que permitira el
transporte del DNA viral al ncleo de esta (91).
MANTENIMIENTO DEL GENOMA
Despus de la infeccin y desensamble en las clulas basales y para mantener su genoma episomal
en bajo nmero de copias, 10 a 200 por clula, se
expresan las protenas E1 y E2 (92), que adems
facilitan la segregacin correcta de los genomas
durante la divisin celular. En VPH 31, en lneas
celulares epiteliales, se ha visto que si hay una falla
para expresar E1, se pierde el estado episomal y
el genoma viral se integra al de la clula (93). La
infeccin inicial es seguida por una fase proliferativa que conduce al incremento del nmero de clulas basales que contienen el genoma viral, lo que
puede requerir la expresin de las protenas E6 y
E7 que estimulan el progreso de la fase de ciclo
celular G1 a S.
FASE PROLIFERATIVA

En la (Figura 8) se resume el ciclo viral y a continuacin

se describe brevemente cada una de sus etapas.
INFECCIN Y DESENSAMBLE DEL VIRIN
Las partculas infecciosas entran a las clulas basales o germinales a travs de una abertura en el
epitelio estratificado. Tal abertura puede ocurrir
en condiciones donde la piel tenga alguna lesin o
microtrauma. Para los VPH AR como VPH 16,
la formacin de lesiones cervicales se facilita por la
infeccin de clulas columnares que despus formarn la capa basal del epitelio estratificado de la
zona de transformacin. No se ha identificado un
receptor de membrana definido para la entrada del
virus, aunque el complejo integrina 6 4 se ha
propuesto como candidato. Adems se ha visto que
la entrada depende de la presencia de los proteglicanos de sulfato de heparina presentes en la membrana plasmtica, que podran ser el lugar de unin
inicial previo a la unin con el receptor (77, 78, 79).
La internalizacin del virus ocurre por endocitosis

La expresin de E6 y E7, de un ARNm bicistrnico

bajo el control del promotor temprano en la LCR,
evita que la clula basal interrumpa el ciclo celular
una vez que esta migra al estrato suprabasal del
epitelio. Estas protenas retardan la diferenciacin
celular (94) y promueven la proliferacin mediante interacciones con protenas celulares responsables del control del ciclo celular.
AMPLIFICACIN DEL GENOMA
Y SNTESIS DE LOS VIRIONES
Para que se produzcan viriones infecciosos, los VP
deben amplificar su genoma y empaquetarlo en la
partcula proteica. Esto ocurre en las capas superiores del epitelio, en el estrato espinoso, donde
aumenta la actividad transcripcional del promotor
tardo dependiente de la diferenciacin. Este promotor se halla en el marco de lectura del gen E7 y
promueve la transcripcin de protenas involucradas
en la replicacin del DNA viral, tales como E1, E2,

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Lpez-Saavedra y Lizano-Sobern, Cancerologa 1 (2006): 31-55

E4 y E5, as como las constituyentes de la cpside,

L1 y L2. Para la replicacin viral se necesita que E2
se una a la LCR y que promueva la unin de E1 en
el sitio de origen de la replicacin viral. El ensamble
de las partculas virales ocurre en el estrato granuloso del epitelio y eventualmente las clulas infectadas
se descaman de la capa superior de este. El virus es
estable extracelularmente ya que es resistente a la
desecacin y puede ser transmitido directamente a
otros individuos. Alternativamente las clulas infectadas permanecen en el ambiente antes de que el
virus sea transmitido a una nueva superficie epitelial,
como ocurre en virus que infectan superficies cutneas. El VP no es ltico y se ha sugerido que la protena E4 contribuye al egreso del virus de las capas
superiores del epitelio mediante el rompimiento de
los complejos de citoqueratina (95) (Figura 8).
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN
DE LOS VIRUS DEL PAPILOMA
El gen L1 es el ms conservado del genoma viral
y por tanto ha sido usado para identificar nuevos
tipos virales. Un nuevo tipo viral es reconocido
como tal solo si la secuencia nucleotdica del gen
L1 difiere por poco mas del 10% de aquella del
tipo viral conocido mas cercano. Diferencias de 2
a 10% definen a un subtipo viral, mientras que la
diferencia menor a 2% define a una variante viral.
Hasta la fecha se han descrito y secuenciado completamente 118 tipos virales y se ha identificado un
nmero mayor de posibles nuevos tipos mediante
la amplificacin de regiones subgenmicas.
Los VP se clasifican en 3 niveles taxonmicos: Gnero, Especie y Tipo (96). Los diferentes gneros
comparten menos del 60% de identidad en la secuencia de L1; las especies de un gnero comparten
una identidad de secuencia de 60 a 70% y los tipos
virales dentro de una especie comparten de 71 a
89% de identidad de secuencia. Los VP conocidos
que infectan tanto a humanos como a animales forman 16 gneros que se identifican por letras griegas. Cinco de estos gneros se componen exclusivamente de VPHs y VPs identificados en algunos
primates, todos los otros gneros contienen tipos
encontrados en varios mamferos y aves.

El gnero clnicamente ms importante es el referido

como los virus del papiloma-Alfa o VP-Alfa (en ingls
Alpha-papillomavirus). Contiene a todos los tipos de
VPH asociados a lesiones en mucosas o genitales. Los
VP-Beta incluyen todos los tipos de VPH asociados
con epidermodisplasia verruciformis (EV), una enfermedad neoplsica cutnea con componente gentico. En aquellos portadores que no son genticamente predispuestos a la enfermedad, los VP-Beta y los
VP-Gama establecen infecciones asintomticas, o en
el peor de los casos producen pequeas lesiones cutneas neoplsicas benignas. Algunos de los virus de
estos dos gneros tambin se han hallado asociados
a cncer de piel en individuos inmuno-suprimidos. El
Cuadro 4 resume la relacin entre la taxonoma y patologa de algunos VPs.
LAS VARIANTES INTRATIPO
DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
Se especula que hace varios miles de aos, cuando las especies humanas evolucionaron, los tipos
de VPH ya existan con genomas muy parecidos
a los de hoy en da. Las distancias genticas entre
los aislados virales evolucionaron en paralelo con
los grupos tnicos humanos y con la dispersin
de estos alrededor del mundo. Como consecuencia, ciertas variantes virales predominaron en grupos tnicos humanos definidos y aislados, como
aquellos que colonizaron primero el continente
americano hace unos 12 000 aos. En Mxico los
inmigrantes europeos se mezclaron con los nativos
y hoy en da la poblacin contiene las variantes
virales especficas de cada grupo tnico. Todos los
tipos virales hoy en da, tienen variantes genmicas y estas difieren entre s por 1 5% en su secuencia del DNA (106-109).
Adems de los factores de riesgo para la progresin a
CaCu ya mencionados, las variantes virales intratipo
podran ser otro factor de riesgo importante, pues
diversos estudios sugieren que estas difieren biolgicamente en su potencial oncognico (97-105).
Los pases en vas de desarrollo tienen incidencias
ms altas de cncer crvicouterino que los pases
desarrollados. Esta diferencia puede deberse a que
47

CaCU y VPH

estos ltimos tienen acceso a mejores sistemas de

salud pblica. Sin embargo otra posibilidad es que las
poblaciones estn expuestas a cepas o variantes virales con diferentes propiedades patognicas (106).
Las variantes intratipo de VPH 16 son las ms estudiadas. Forman 5 ramas filogenticas y por su distribucin geogrfica se clasifican como Europeas (E),
Asiticas (As), Asitico americanas (AA), Africana
1 (Af1) y Africana 2 (Af2) (110, 111). Tambin se
han identificado ramas filogenticas menores como la
norteamericana 1 (NA1) y AA G183 / AA c.

Por medio del anlisis de secuencia de la LCR en

VPH 18, se han identificado tres ramas filogenticas principales: Europea (E), Africana (Af) y
Asitico Amerindia (AAI), siendo esta ltima la
clona de referencia o prototipo de VPH 18, la cual
es un aislado de origen brasileo y que probablemente representa a las variantes de VPH 18 de los
indgenas americanos (108).
Se ha sugerido que las variantes no europeas de
VPH 16 y 18 se hallan involucradas con un riesgo
mayor de progresin (103). Por ejemplo, las variantes AA de VPH 16 tienen una actividad trans-

48
Lpez-Saavedra y Lizano-Sobern, Cancerologa 1 (2006): 31-55

cripcional mas elevada que aquella de otras ramas

filogenticas (102), mientras que las variantes no
Europeas de VPH 18 tienen una actividad transcripcional ms alta que aquella de las Europeas (112).
Estas diferencias en la actividad transcripcional del
promotor temprano o en la actividad biolgica de
protenas virales, como se menciona mas adelante, podran repercutir a su vez, en diferencias de la
actividad patognica para cada variante viral.
SIGNIFICANCIA FUNCIONAL
DE LA VARIACIN INTRATPICA
Dado que la LCR contiene sitios de unin a E2
y sitios de unin a factores de transcripcin, las
diferencias en la secuencia nucleotdica de la LCR
y de los genes E2, entre las variantes virales, podran repercutir de distinta manera en funciones
tales como la modulacin de la expresin de genes
virales y la replicacin. La variacin en la secuencia
de genes como E6 y E7 podra ser tambin de
importancia funcional al modificar la estructura de
estas protenas y por ende su funcin.
Existen diversas publicaciones que han determinado tales diferencias funcionales en regiones genmicas especficas y se ha especulado que estas
podran repercutir en el potencial oncognico de
las variantes virales. Por ejemplo, se han asociado
variantes virales especficas con persistencia en la infeccin o progresin de las lesiones (97,99,114-117).
Tambin se ha propuesto la correlacin entre las variantes virales con el tipo histolgico de las lesiones
cervicales. Recientemente, en un estudio realizado
por E. De la Cruz Hernndez y col. (2005), en
el Instituto Nacional de Cancerologa (INCan) de
la Ciudad de Mxico, se observaron diferencias en
los patrones de procesamiento alterno del producto transcrito (RNA) del gen E6 de variantes virales
de VPH 18 pertenecientes a las familias Europea,

Africana y Asitico Amerindia. La variante Af present en mayor proporcin el transcrito de E6 que

corresponde a una protena pequea llamada E6*1,
que mediante la formacin de dmeros E6*1/E6,
impide que P53 sea degradado eficientemente por
la protena completa E6. El transcrito correspondiente a esta ltima se hall en mayor proporcin
para la variante AAI. Esto indica que las variantes
AAI y Af podran diferir en su potencial oncognico
al poseer protenas E6 con propiedades biolgicas
diferentes (118). Estas variantes de VPH 18 se caracterizaron en otro estudio previo realizado en el
mismo instituto por Lizano M y col. (1997) (119)
y se observ que diferan en el tipo histolgico de
las lesiones cervicales en las que se encontraron. La
variante Af se hall solo en carcinomas escamosos,
mientras que las variantes AAI y E se hallaron en
tipos histolgicos de pronstico menos favorable,
tales como carcinoma adenoescamoso y adenocarcinomas, siendo este ltimo mas exclusivo para la
variante AAI o Referencia. Mediante genes reporteros, se hicieron ensayos de expresin con estas
mismas variantes virales de VPH 18 en un estudio
en vas de publicacin realizado por Lpez Saavedra A. Se hall tambin que la variante Af tiene una
actividad transcripcional del promotor temprano
de la LCR mucho menor que las variantes E y AAI.
Esta actividad transcripcional disminuida podra correlacionar tambin con bajos niveles de producto
transcrito de los oncogenes tempranos virales y por
ende de las protenas correspondientes, lo que asemeja esta variante Africana con un tipo viral de
VPH de bajo riesgo oncognico.
Estos datos y el conocimiento de la distribucin
geogrfica de las variantes intratipo, son importantes para establecer una base de datos sobre la diversidad y patogenicidad de distintas especies, tipos
y variantes de VPH, que ayude al diseo y optimizacin de protocolos de tratamiento y vacunacin.

49
CaCU y VPH

Conclusiones
El cncer crvicouterino es an un problema grave
de salud femenina, en especial en aquellos pases
en vas de desarrollo, donde el acceso a los sistemas de salud, as como las cepas virales prevalentes en la regin, con propiedades patognicas
diferentes, podran tener gran influencia en la alta
incidencia de este cncer. Tan solo en Amrica
Latina y el Caribe se producen 37 600 muertes
anuales, segn estimaciones de la OPS. Sin embargo, los buenos resultados de los protocolos
de vacunacin en fases clnicas, hacen que con el
advenimiento de las vacunas contra VPH, aunado
todava a la aplicacin de los ya tradicionales mtodos citolgicos para prevencin, se promete un
panorama ms favorable en los prximos aos,
esperando reducir la incidencia y casos de muerte
por CaCu en mujeres.

Los estudios clnicos y cientficos que aun se realizan, sobre la relacin entre CaCu y VPH, hacen
que esta sea una historia que no termina. Conocer
la funcin de las protenas virales, la forma en como
se regulan estas a nivel transcripcional y postraduccional, as como su participacin en el ciclo viral y
celular, nos ayuda a tener una visin mas completa
de la biologa del VPH, de la relacin de ste con
su clula husped y de su influencia en el desarrollo
de lesiones cervicales, que eventualmente pueden
progresar a cncer invasor. El entender estos temas nos abre la puerta para disear programas mas
eficientes de prevencin y tratamiento. Al mismo
tiempo, los esfuerzos que se realizan actualmente
para identificar aquellas variantes virales con un mayor potencial oncognico, podrn aportar informacin aplicable en el diseo de tales programas.

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