Dermatol Rev Mex 2013;57:118-127 Fisiopatologa del carcinoma epidermoide Patricia Mercadillo Prez, 1 Luis Miguel Moreno Lpez 2 1 Jefa del Servicio de Dermatopatologa. Profesora titular del curso universitario de especializacin en dermatopatologa. 2 Mdico adscrito al servicio de Dermatopatologa. Hospital General de Mxico, OD. Correspondencia: Dra. Patricia Mercadillo Prez. Gonzlez de Cosso 13-5, colonia del Valle, CP 03100, Mxico, DF. Correo elec- trnico: mercadillo@prodigy.net.mx, dermpathgm@yahoo.com.mx Recibido: septiembre, 2012. Aceptado: diciembre, 2012. Este artculo debe citarse como: Mercadillo-Prez P, Moreno-Lpez LM. Fisiopatologa del carcinoma epidermoide. Dermatol Rev Mex 2013;57:118-127. RESUMEN El carcinoma epidermoide es un tumor maligno de las clulas que- ratinizantes de la epidermis y sus anexos; afecta a la piel y a las mucosas que tienen epitelio escamoso estratifcado y capacidad de queratinizar. Es el segundo tumor maligno ms frecuente en dermatologa y dermatopatologa. Respecto a su fsiopatologa, existen mltiples factores que confuyen y coinciden para iniciar el proceso carcinognico pleno, como: la radiacin ultravioleta con su capacidad para generar mutaciones especfcas en el ADN y especies reactivas de oxgeno, las alteraciones en la regulacin de la protena p53, las anomalas en la funcin del gen RAS, el papel fundamental de las propiedades oncognicas del virus del papiloma humano, la inmunosupresin y la accin de los carcinognicos fsi- cos y qumicos, los trastornos infamatorios y reparativos crnicos en la piel, la angiognesis tumoral y sus molculas reguladoras, as como la expresin alterada del receptor para el factor de cre- cimiento epidrmico. Estos puntos clave se revisan en este texto. Palabras clave: carcinoma epidermoide, mutaciones, protena p53, angiognesis tumoral, inmunosupresin. ABSTRACT Squamous cell carcinoma is a malignant tumour of queratinizing cells from the epidermis and adnexal epithelium; it may affect the skin, oral and genital mucosa with stratifed epithelium. t is the sec- ond most frequent dermatologic and dermatopathologic malignant tumor. With respect to its pathophysiology, there are many factors that contribute to carcinogenic process: Ultraviolet radiation which is able to generate specifc mutations in DNA and reactive oxygen species, alterations in the regulation of p53 protein, abnormalities in function of the RAS gene, the fundamental role of the oncogenic properties of human papilloma virus, the immunosuppression and the role of physical and chemical carcinogens, the chronic infam- matory and reparative disorders of the skin, tumor angiogenesis and its regulatory molecules, as well as the altered expression of the receptor for epidermal growth factor. This article reviews these key points. Key words: squamous cell carcinoma, mutations, p53 protein, tumoral angiogenesis, immunosuppression. Artculo de revisin La incidencia anual del carcinoma epidermoide cut- neo primario vara dependiendo de la altitud y la regin geogrfca. La incidencia en la raza blanca vara entre 100 por cada 100,000 habitantes en el sexo femenino y 150 por cada 100,000 en el sexo masculino. En la raza negra, la incidencia es de tres por cada 100,000 habitantes, in- dependientemente del sexo. 5 En Mxico, el carcinoma epidermoide representa el segundo tumor maligno ms frecuente en adultos, con prevalencia de 8%. Salasche mencion que en Estados Unidos existen entre 900,000 y 1,200,000 nuevos casos de cncer cutneo, de los que casi 20% son carcinomas epidermoides y sus variantes. 6 El carcinoma epidermoide cutneo tiene etiopatogenia multifactorial, por lo que, para su mejor comprensin, se destacarn las vas ms importantes. EXPOSICIN SOLAR Y RADIACIN ULTRAVIOLETA La radiacin ultravioleta B (UVB) causa mutaciones y efectos inmunosupresores esenciales en los procesos de E l carcinoma epidermoide, tambin llamado carcinoma espinocelular o carcinoma de c- lulas escamosas, es un tumor maligno de las clulas queratinizantes de la epidermis y sus anexos; afecta a la piel y a las mucosas que tienen epitelio escamoso estratifcado y capacidad de queratinizar. Es el segundo tumor maligno ms frecuente en dermatologa y dermatopatologa, con predominio de 2.1:1 en la relacin hombre:mujer. 1-4 119 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Fisiopatologa del carcinoma epidermoide la carcinognesis inducida por luz (fotocarcinognesis). La constante fotoexposicin se traduce en la aparicin microscpica de atipias celulares y prdida de la polaridad en la maduracin progresiva de las clulas epiteliales im- plicadas; en este caso, los queratinocitos. Desde el punto de vista molecular, estas alteraciones tienen su origen en la mutacin del gen supresor de la protena p53, la cual puede estar sobreexpresada pero funcionalmente alterada, permi- tiendo el crecimiento descontrolado de clulas anmalas. Los efectos de la radiacin UVB se limitan principal- mente a la epidermis e incluyen la alteracin de la forma y funcin del ADN; especfcamente, las mutaciones que afectan al gen supresor de la protena p53 implican con selectividad a las bases dipirimidnicas CCTT o CT, que se identifcan propiamente como mutaciones tipo UV. Cuando la radiacin ultravioleta incide sobre la piel es absorbida por las bases pirimidnicas en el ADN y forma dmeros tipo ciclobutano de pirimidina y lesiones con ismeros 6-4 pirimidina-pirimidona. Estos fotoproductos no reparados o eliminados resultan de la asociacin covalente de pirimidinas adyacente, y son esenciales en la induccin de la carcinognesis cutnea. En estas mutaciones, la citosina (C) es sustituida por la timina (T) cuando dos citosinas son adyacentes o, bien, cuando una citosina es adyacente a una timina. Estas mutaciones especfcas (CCTT o CT) son la frma para el dao en la piel por radiacin UVB. 1-7 Una propiedad patognica muy importante de la radia- cin UV, ya sea A o B, es potenciar la inmunosupresin cutnea: la radiacin UVB disminuye el nmero de c- lulas de Langerhans en la piel y modifca su capacidad de presentacin antignica; asimismo, puede estimular la produccin de fosfolipasa A y de lipofosfolipasa, las cuales tienen efectos profundos en la infamacin local y el control del crecimiento celular. Pese a que la radiacin UVA representa entre 90 y 95% de la radiacin UV que alcanza la piel, su accin carcinognica es signifcativa- mente menor, aunque afecta los cromforos epidrmicos y drmicos, y produce inestabilidad genmica persistente en los queratinocitos, a travs del dao por estrs oxidativo. La radiacin UVA tambin es una potente inductora de la activacin de la fosfolipasa y de la proteincinasa C. 1,5,7-9 El papel de la racin UV A y B es sumamente impor- tante en la modifcacin del gen supresor tumoral p53 y, por tanto, de la funcin de la protena p53. En la aparicin del carcinoma epidermoide cutneo se han implicado mutaciones de distintos genes: entre ellos los genes ras (10 a 30%) y el gen supresor tumoral p53 (incidencia de 40 a 50%). 10 ALTERACIONES EN LA REGULACIN POR p53 El gen p53 (llamado TP53) es uno de los genes rela- cionados con el cncer ms importantes hasta la fecha. Este gen, encontrado en el cromosoma 17, produce una protena que en realidad es un factor de transcripcin. Los genes controlados por p53 estn implicados en la reproduccin y muerte celular, y previenen el creci- miento descontrolado de las clulas, por lo que resultan ser un guardin o protector del genoma con un papel fundamental en el control de la reproduccin anormal y descontrolada de la clula. 10,11 La protena p53 interacta directamente con el ADN utilizando una red compleja de otras protenas que dirigen las acciones celulares. Cuando se detecta dao al ADN o deterioros celulares, p53 dirige la clula a la apoptosis. 10-12 Una actividad muy importante de p53 es su papel en la diferenciacin queratinocitaria. En respuesta a varios estmulos de estrs celular que resultan en dao al ADN, la protena p53 es activada por fosforilacin. Su mecanismo de accin consiste en un bloqueo transitorio del paso de fase G1 a fase S en clulas con dao en el ADN. El aumento en la concentracin de la protena nativa conlleva a la sus- pensin del ciclo celular antes de la sntesis replicativa de ADN. Esto impide la entrada a la fase de mitosis y permite la reparacin del material gentico daado o induce los mecanismos que llevan a la muerte celular por medio de la inhibicin de la sntesis de Bcl-2. 10,12-15 Con un dao leve al ADN, p53 bloquea la progresin del ciclo celular en el estadio G1, induciendo la expre- sin de p21C1P1, que inhibe las cinasas dependientes de ciclina (CDK) 2 y 4, lo que posibilita que el ADN sea reparado antes de la replicacin del mismo en la fase S. Si el dao es considerable, p53 fomenta la apoptosis en las clulas implicadas y la expresin de BAX, impidiendo las acciones de Bcl-2. Sin la accin de p53, las clulas con dao al ADN son incapaces de repararlo y de realizar una adecuada replicacin del mismo, acumulando el dao que las llevar a su transformacin neoplsica. En el carcinoma epidermoide la frecuencia de mutaciones de TP53 (Figura 1) es de 41 a 69%, e interviene en una fase temprana de la carcinognesis dentro de la epidermis. 12-14 120 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Mercadillo Prez P y Moreno Lpez LM ALTERACIONES EN EL GEN RAS La familia del gen RAS (H-RAS, K-RAS, N-Ras y R-RAS) codifca GTP-asas asociadas con membrana que sealizan una cadena decreciente de receptores de superfcie de tirosincinasa, receptores vinculados con protenas G e in- tegrinas, interviniendo en la regulacin de la proliferacin celular y la diferenciacin. 16 Las mutaciones encontradas en la familia de proto-oncogenes RAS son una de las causas ms comunes de promocin de la carcinognesis, porque permiten la supervivencia celular alterada y la detencin de la cascada de la apoptosis en las clulas neoplsicas o daadas. La mutacin en la que la valina es sustituida por una glicina en el codn 12 del H-RAS se ha encontrado con una frecuencia de 35 a 45% en diferentes carcinomas epidermoides cutneos. En lesiones precur- soras, como las queratosis actnicas, 16% puede poseer mutaciones en H-RAS y K-RAS. 16,17 VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO El virus del papiloma humano (VPH) es un virus ADN pequeo, del cual se han descubierto ms de 108 tipos que pueden dividirse en gneros como: virus alfa, beta y gamma; la mayor parte son cutneos. Diversos tipos de cncer no melanoma y lesiones precancerosas se han relacionado directamente con ellos, y si se agrega un estado de inmunosupresin de los pacientes, los cuadros resultarn ms fciles de inducir. El ejemplo clsico de estas alteraciones lo representa la epidermodisplasia ve- rruciforme. En cualquier caso, con o sin genodermatosis, la radiacin solar juega un papel muy importante en la aparicin de carcinomas escamosos, ya que se relaciona la accin viral contra las mutaciones acumuladas en TP53 casi en 60% de los carcinomas y en 43% de las lesiones premalignas (Figura 2). Figura 1. nmunoperoxidasa para protena p53. Expresin de 75% de los ncleos de un carcinoma epidermoide moderadamente diferenciado. Figura 2. Tincin de hematoxilina y eosina. Carcinoma epidermoide bowenoide con clulas que muestran infeccin viral. El VPH es ms prevalente en las reas fotoexpuestas, y algunas teoras sugieren que la inmunosupresin indu- cida por la radiacin ultravioleta incrementa el riesgo de infeccin por VPH, estas situaciones son cofactores en la carcinognesis al estimular la divisin celular, inhibir la apoptosis por mediacin de la radiacin UV y posible- mente por la permisin en la replicacin del VPH. 1,4,18-20 Se ha demostrado tambin que la oncoprotena E6 promueve la degradacin del TP53, por lo que el umbral para la aparicin de tumores es bajo. 20,21 INMUNOSUPRESIN La cantidad de pacientes con algn grado de inmunosu- presin ha ido en aumento a lo largo de los aos, debido a enfermedad (como el sndrome de inmunodefciencia adquirida o la leucemia linfoide crnica) o a medica- mentos administrados (inmunosupresores despus de un transplante). La principal alteracin a largo plazo en pa- cientes transplantados es la aparicin de cncer cutneo no melanoma, el carcinoma epidermoide es el ms frecuente en este grupo. Este fenmeno ocurre en los pacientes con infeccin por VIH, en quienes la agresividad de la presen- 121 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Fisiopatologa del carcinoma epidermoide tacin del tumor incluso es mayor. A los efectos propios de la inmunosupresin crnica se agrega la facilidad con que estos sujetos sufren infeccin por VPH, lo que sugiere que los queratinocitos crnicamente infectados con VPH son sumamente susceptibles a la degeneracin maligna debido a la inactivacin del control de la fase G1 del ciclo celular por las protenas E6 y E7 del VPH. Por lo general, se esta- blece que la afeccin de pacientes inmunosuprimidos por el carcinoma epidermoide origina tumores de presentacin agresiva, de rpido crecimiento y muy alto potencial de metstasis regionales y distantes. 22-24 CARCINGENOS QUMICOS Y FSICOS Los rayos X, Grenz y gamma tienen el potencial de causar carcinomas epidermoides, pero no existe consenso acerca de la dosis acumulada que origina el riesgo de maligni- zacin. Asimismo, el consumo de arsnico, debido a la contaminacin de agua de las poblaciones rurales del pas, puede provocar queratosis arsenicales, carcinoma epider- moide y carcinoma basocelular, con capacidad invasora local grande y elevado riesgo de metstasis. Otros carcingenos qumicos importantes son el alqui- trn y sus derivados, el carbn mineral, algunos aceites minerales y derivados de combustin de material orgnico, que por su exposicin area o tpica crnica tienen la capacidad de provocar carcinognesis cutnea. 1,9 TRASTORNOS CRNICOS Se incluyen en este rubro las cicatrices, las lceras crnicas, las quemaduras, los procesos infamatorios de larga evolucin y algunos padecimientos infecciosos que provoquen estadios prolongados de infamacin granulomatosa y reparacin lenta y progresiva, como fstulas crnicas, osteomielitis, tuberculo- sis cutnea (lupus vulgar o tuberculosis ulcerativa), etc. No se ha especifcado la razn por la que existe este alto riesgo, pero se deduce que los factores de crecimiento celular implicados, la reparacin crnica y las molculas que intervienen en la cicatrizacin de larga evolucin y en la infamacin crnica inducen la diferenciacin queratinocitaria alterada. ANGIOGNESIS TUMORAL La angiognesis es un factor fundamental en el crecimiento neoplsico; los tumores no son capaces de sobrepasar 1 a 2 mm 3 sin desarrollar nuevos vasos, por tanto, estas neo- plasias deben producir factores angiognicos en un estadio temprano dentro del proceso de la oncognesis cutnea. Asimismo, los cambios en las clulas del estroma, el tejido que rodea a las neoplasias y las clulas infamatorias, que permiten la accin del fenotipo angiognico, claramente requieren la accin de sustancias que posibiliten la forma- cin de vasos; un ejemplo muy claro lo representa el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF); existen otras molculas esenciales, como el factor bsico de crecimiento fbroblstico (b-FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y la endotelina 1 (ET-1). 25,26 En condiciones normales, los tejidos de un adulto no re- quieren la formacin de nuevos vasos sanguneos, por lo que existe un estado de no-angiognesis. La reparacin de un tejido con dao o el crecimiento de un tumor puede conducir a la neovascularizacin, un estado de angiognesis de novo. Existe un delicado equilibrio entre las seales inhibitorias y las activadoras de la angiognesis que funciona como un switch; de tal manera que molculas como la trombospon- dina 1, la angiostatina, la endostatina, la angiopoyetina 2 y otras actan como inhibidoras de la angiognesis, bloquean- do la proliferacin y migracin celulares. Estas molculas oponen su efecto a otras francamente estimuladoras, entre las que destaca el factor de crecimiento vascular endotelial (VEFG), que es clave, junto con los factores de crecimien- to de fbroblastos (FGF 1 y 2), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-B), el factor de crecimiento epidrmico (EGF) y la angiopoyetina 1. 25,26 El desequilibrio marcado en estas molculas genera la diferencia entre el crecimiento de vasculatura con una arquitectura normal, ordenada en un tejido en reparacin sano, y la formacin de numerosos vasos irregulares, tor- tuosos, sin organizacin anatmica clara, caracterstica de los tumores. Cuando los tumores crecen, las clulas ms alejadas del principal suministro sanguneo entran en un estado de hipoxia, induciendo la produccin de sustan- cias angiognicas que permiten dotar de concentraciones elevadas de oxgeno para satisfacer las altas demandas energticas de las clulas en proliferacin. El principal sensor de hipoxia en la clula es el factor inducible por hipoxia (HIF-1). Los genes en control del HIF-1 pro- mueven la supervivencia celular en condiciones de bajo oxgeno. Para los efectos del switch angiognico, son fundamentales dos protenas controladas por el HIF-1: VEFG y angiopoyetina 2. 25,27 122 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Mercadillo Prez P y Moreno Lpez LM El momento en que se echa a andar el proceso de for- macin de nuevos vasos es en el que interacta el VEFG-A con su receptor (VEFGR) en las clulas del endotelio vascular. La unin del ligando induce la formacin de un dmero, as como la activacin de la tirosincinasa. As es como el endotelio vascular incrementa la permeabilidad vascular y entra en un estado proliferativo, con migracin y remodelacin tisular, al tiempo que se bloquea la muerte celular y los pericitos que recubren los vasos permiten la aparicin de yemas vasculares. 28-29 En la angiognesis tumoral esta diferenciacin es anrquica, los pericitos no se asocian de manera adecuada, lo que origina vasos tortuosos y de tamao excesivamente grande, as como una dependencia descomunal del VEFG-A para el man- tenimiento de la red vascular. 26,27 Aunado a lo anterior, p53 en un estado normal y de equilibrio es un importante regulador del switch angiog- nico: reprime la expresin de protenas proangiognicas, como VEFG-A, metaloproteinasa 1 de matriz extracelular, ciclooxigenasa 2 y HIF-1, y es un activador de las protenas antiangiognicas, como la trombospondina 1. Con esto las alteraciones en p53 pueden inclinar la balanza hacia el lado proangiognico, ya sea porque revierten la progresin de elementos proangiognicos o porque desactivan los antiangiognicos. 25,27 En los ltimos aos se ha establecido que la expresin del VEGF y el grado de diferenciacin en el carcinoma epidermoide son notables, con signifcado estadstico e inversamente proporcionales: a mayor expresin de VEFG, menor diferenciacin; por tanto, el grado de invasin y agresividad en el tejido aumenta (Figura 3). 28,30,31 MODULACIN DEL CRECIMIENTO TUMORAL EN EL CARCINOMA EPIDERMOIDE POR EL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO Otro punto muy importante en la fsiopatogenia del car- cinoma epidermoide es la expresin y sobreexpresin del receptor para el factor de crecimiento epidrmico (EGFR), que es un receptor transmembrana de actividad tirosincinasa implicado en las vas de apoptosis que se manifesta incluso en 80% de los tumores que tienen un comportamiento agresivo y variantes histopatolgicas infltrativas. 16,17 El receptor para el factor de crecimiento epidrmico es un receptor transmembrana perteneciente a la familia ErbB de las tirosincinasas, que transduce seales intra y extracelulares, interviniendo en numerosos procesos que afectan la evolucin tumoral, su crecimiento, progresin, diferenciacin, inhibicin de la apoptosis y extensin metastsica. Tiene 11 diferentes ligandos extracelulares, incluidos el factor de crecimiento epidrmico (EGF), el factor transformador de crecimiento alfa (TGF-u), la beta- celulina, la anfrregulina, epirregulina y neurregulina, entre otros. 32,33 Cuando se activa coordina otros genes responsa- bles de la regulacin del crecimiento celular. En el carcinoma epidermoide cutneo, el receptor para el factor de crecimiento epidrmico (EFGR) se ha observado sobreexpresado en un intervalo que vara, dependiendo de la serie, de 40 a 80% en pacientes con afeccin en cabeza y cuello, lo que al parecer se debe a un aumento de la transcripcin del mismo. Varios autores mencionan que la sobreexpresin del EFGR se correla- ciona con mayor probabilidad de recidiva y tendencia a la agresividad de los tumores pese al tratamiento (Figura 4). 32,33 La cascada generada por el receptor para el factor de crecimiento epidrmico da lugar a la activacin de la va originada por la proteincinasa activada por mitgenos (MAPK), que culmina en la traslocacin nuclear de las cinasas reguladas por activaciones extracelulares (ERK 1 y 2) y las acciones nucleares que desencadenan me- canismos, como la potenciacin de la motilidad celular, cambios en el citoesqueleto y aumento en la produccin de las enzimas que modifcan la matriz extracelular. Esto Figura 3. nmunoperoxidasa para VEFG-A. Expresin citoplsmica y de membrana celular en ms de 50% de las clulas tumorales de un carcinoma epidermoide bien diferenciado. 123 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Fisiopatologa del carcinoma epidermoide tiene relevancia dada su capacidad de originar metstasis a distancia o linfticas locorregionales. 34 La expresin del receptor para el factor de crecimiento epidrmico aumenta no slo en el tejido tumoral y es el factor pronstico convencional, sino tambin en el epitelio adyacente aparentemente sano, lo que es resultado de un fenmeno conocido como campo de canceriza- cin que genera alteraciones acumulativas, genotpicas y fenotpicas que producen recidiva tumoral y mltiples tumores. 33,34 REFERENCIAS 1. Nguyen TH, Yoon J. Squamous cell carcinoma. n: Rigel DS, Friedman RJ, Dzubow LM, Reintgen DS, editors. Cancer of the skin. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005;133-150. 2. Ridkly TW. Nonmelanoma skin cancer. J Am Acad Dermatol 2007;57:484-501. 3. Sociedad Argentina de Dermatologa. Consenso sobre carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular. Gua de recomendaciones 2005:19-25. 4. Hernndez-Martn A, Echeverra-turbe C. Carcinoma espino- celular. Piel 2003;18:364-376. 5. Veness MJ. Defning patients with high-risk cutaneous squa- mous cell carcinoma. Australas J Dermatol 2006;47:28-33. 6. Salasche SJ. Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol 2000;42:S4-7. 7. Bagheri MM, Safai B. Cutaneous malignancies of keratinocytic origin. Dermatol Clin 2001;19:244-252. 8. Runger TM, Epe B, Moller K. Processing of directly and indi- rectly ultraviolet-induced DNA damage in human cells. Recent Results Cancer Res 1995;139:31-42. 9. Scheinfeld N, de Leo VA. Etiological factors in skin cancers: Environmental and biological. n: Rigel DS, Friedman RJ, Dzubow LM, Reintgen DS, editors. Cancer of the skin. Phila- delphia: Elsevier Saunders, 2005;61-70. 10. Owens DM. p53, chemokines and squamous cell carcinoma. J Clin nvest 2007;117:1752-1755. 11. Hughes JH, Roninson RA. p53 expression in Bowen's disease and microinvasive squamous cell carcinoma of the skin. Mod Pathol 1995;8:526-529. 12. Barzilai A, Lyakhovitsky A, Trau H, Fogel M, Huszar M. Ex- pression of p53 in the evolution of squamous cell carcinoma: Correlation with the histology of the lesion. J Am Acad Dermatol 2007;57:669-676. 13. Bnard J, Douc-Rasy S, Ahomadegbe JC. TP53 family mem- bers and human cancers. Human Mutation 2003;21:182-191. 14. Snchez-Jimnez J, Gmez-Angel D, Galera-Ruiz H. Valor pronstico del parmetro inmunohistoqumico p53 en los es- tadios y del carcinoma epidermoide en lengua mvil. Rev Esp Cirug Oral y Maxilofac 2003;25:280-287. 15. Goldman GD. Squamous cell cancer: a practical approach. Semin Cutan Med Surg 1998;17:80-95. 16. Pierceall WE, Goldberg LH, Tainsky MA. Gene mutation and amplifcation in human nonmelanoma skin cancers. Mol Car- cinog 1991;4(3):196-202. 17. Spencer JM, Kahn SM, Jiang W. Activated ras genes occur in human actinic keratosis, premalignant precursors to squamous cell carcinomas. Arch Dermatol 1995;131:796-800. 18. Dubina M, Goldenberg G. Viral-associated nonmelanoma skin-cancers: A review. Am J Dermatopathol 2009;31:561-573. 19. Riddel C, Rashid R, Val T. Ungual and periungual human papillomavirus-associated squamous cell carcinoma: A Re- view. J Am Acad Dermatol 2011;64:1147-1153. 20. Gormley RH, Groft CM, Miller CJ Kovarik CL. Digital squa- mous cell carcinoma and association with diverse high risk human papillomavirus types. J Am Acad Dermatol 2011;64:981-985. 21. Scheffer M, Werness BA, Huibregtse JM. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53. Cell 1990;63:1129-1136. 22. Veness MJ. Defning patients with high risk cutaneous squa- mous cell carcinoma. Australas J Dermatol 2006;47:28-33. 23. Berg D, Otley CC. Skin cancer in organ transplant recipients: epidemiology, pathogenesis and management. J Am Acad Dermatol 2002;47:1-17. 24. Nguyen P, Vin-Christian K, Ming ME, Berger T. Aggressive squamous cell carcinomas in persons infected with the human immunodefciency vi rus. Arch Dermatol 2002;138:758-763. 25. Laque V, Hoang V, Nguyen A, Kelly KM. Angiogenesis in cuta- neous disease: Part . J Am Acad Dermatol 2009;61:945-958. 26. Stadler ME, Patel MR, Couch ME, Hayes DN. Molecular biol- ogy of head and neck cancer: risks and pathways. Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:1099-1124. 27. Ambile-Cuevas CF. El concepto de "switch en angiognesis tumoral. Angiognesis Tumoral 2009;1(1):16-23. 28. Lalla RV, Boisoneau DS, Spiro JD, Kreutzer DL. Expression of vascular endothelial growth factor receptors on tumor cells in head and neck squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129:882-888. 29. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer 2003;3:401-410. 30. Bowden J, Brennan PA, Umar T, Cronin A. Expression of vascular endothelial growth factor in basal cell carcinoma and Figura 4. nmunoperoxidasa para factor de crecimiento epidrmico. Expresin de membrana y citoplsmica en carcinoma epidermoide bien diferenciado. 124 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Mercadillo Prez P y Moreno Lpez LM cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck. J Cutan Pathol 2002;2:585-589. 31. Bock JM, Sinclair LL, Bedford NS, Jackson RE. Modulation of cellular invasion by VEGF-C expression in squamous cell carcinoma of the head and neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008;134:355-362. 32. Altuna-Mariezkurrena X, Algaba-Guimer J, Wang-Rodrguez J, Weisman R, Ongkeko W. Estudio por inmunohistoqumica de la expresin de EGFR en carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello. Acta Otorrinolaringol Esp 2005;55:143-146. 33. Quon H, Liu FF, Cummings BJ. Potential molecular prognostic markers in head and neck squamous cell carcinomas. Head and Neck 2001;2:147-159. 34. Hiraishi Y, Wasa T, Nakatani K, Negoro K, Fujita S. mmunohis- tochemical expression of EGFR and p-EGFR in oral squamous cell carcinomas. Pathol Oncol Res 2006;12:87-91. EVALUACIN 1. Cules son las mutaciones inducidas por la radia- cin UVB y clsicamente conocidas como mutacio- nes secundarias a luz ultravioleta? a) mutaciones puntuales en aminocidos como va- lina y glicina b) mutaciones que implican bases pirimidnicas CCTT o CT c) mutaciones de bases purnicas AAGG d) mutaciones en ARNm y ARNt en la traduccin proteica e) mutaciones de la ADN-polimerasa 2. Cul es una de las acciones principales de la radia- cin UVA que modifca la infamacin local epidr- mica y el control del crecimiento celular? a) induccin de especies reactivas de oxgeno b) produccin de interfern gamma y TNF-alfa c) inhibicin de la reparacin del ADN d) estimulacin de produccin de fosfolipasa A y lipofosfolipasa e) activacin de la va ligando FAS-caspasas 3. Accin principal de la protena p53 en respuesta al estrs celular: a) activacin de la va carcinognica a travs de una respuesta acelerada de la replicacin celular b) inhibicin de la diferenciacin queratinocitaria con destruccin de clulas alteradas por medio de clulas NK c) estimulacin de la produccin de especies reac- tivas de oxgeno que destruyan las clulas alte- radas d) bloqueo de la va de la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias de las clulas alteradas e) suspensin del ciclo celular antes de la replica- cin del ADN e induccin de apoptosis de clu- las daadas 4. Cul es la consecuencia fundamental de las muta- ciones en la familia de protooncogenes RAS a nivel celular? a) promocin de la carcinognesis a travs de cam- bios en la bomba de sodio-potasio ATP-asa b) supervivencia celular alterada y detencin de la cascada de apoptosis por medio de GTP-asas c) induccin de una reparacin celular acelera- da por medio de produccin de polimerasas de ADN y ARN d) fomento de la replicacin del ADN por medio de activacin de helicasas y girasas de ADN e) sntesis acelerada de protenas anmalas a nivel ribosmico por medio de induccin de la traduc- cin proteica 5. Cul es uno de los mecanismos ms importantes de la carcinognesis mediada por infeccin por VPH? a) activacin de oncoprotenas E6/E7, con degra- dacin de la funcin de la protena p53 nativa b) promocin de la carcinognesis por integracin del ADN viral al ADN humano con formacin de mutaciones proteicas c) la oncoprotena E6 promueve la menor toleran- cia a la accin de la radiacin ultravioleta B d) el VPH induce un estado de inmunosupresin prolongada con arresto de la replicacin del ADN e) inactivacin de la va de las caspasas y del factor de necrosis tumoral tipo alfa 125 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Fisiopatologa del carcinoma epidermoide 6. Cul es el mecanismo postulado para la susceptibi- lidad a la carcinognesis en los queratinocitos crni- camente infectados por VPH? a) interaccin con los fotoproductos y dmeros de ciclobutano a nivel nuclear b) induccin de la degradacin acelerada del ADN a nivel nuclear c) inactivacin del control del la fase G1 del ciclo celular por las protena E6 y E7 del VPH d) degradacin progresiva de la protena p53 y sus- pensin de su accin antitumoral e) intervencin en el ciclo de replicacin del ADN y de las fases tempranas de la mitosis 7. Mecanismo propuesto para la carcinognesis en los trastornos infamatorios y de cicatrizacin crnica: a) alteracin de la diferenciacin queratinocitaria se- cundaria a molculas infamatorias y factores de crecimiento implicados en la remodelacin tisular b) focos de displasia queratinocitaria secundarios a traumatismo crnico y tratamientos agresivos c) mutaciones de las bases pirimidnicas del ADN originadas por la cascada crnica de molculas de la infamacin d) hiperplasia pseudoepiteliomatosa estimulada cr- nicamente por el infltrado linfoplasmocitario e) alteracin del equilibrio local del infltrado de CD4+/CD8+en las zonas cicatriciales 8. Lmite de crecimiento de los tumores antes del inicio de la angiognesis tumoral a) 1 a 2 cm 2 b) 5 mm 2 c) 3 a 4 mm 3 d) 1 a 2 mm 3 e) 2 a 4 cm 2 9. Mencione dos molculas inductoras de la angiogne- sis adems del VEFG a) trombospondina y factor transformador de creci- miento beta b) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y endotelina 1 (ET-1) c) Interleucina 8 y angiotrofna d) Factor inducible por hipoxia 1 y factor de necro- sis tumoral alfa e) Eritropoyetina y factores de remodelacin tisular 10. Cul es el estado normal de la angiognesis en la vida adulta? a) siempre est activa y se acelera con la remodela- cin secundaria a heridas o traumatismos b) existe un equilibrio positivo hacia la remodela- cin frecuente de los vasos rotos y de los tejidos que sufren necrosis c) tiene periodos de actividad cuando los epitelios sufren recambio y en la remodelacin sea es continua d) tiene periodos de inactividad debido a regula- cin negativa por parte de los fbroblastos y se activa en caso de estados infamatorios e) existe un estado permanente de no-angiognesis, que se interrumpe slo en caso de estmulo de reparacin tisular 11. En la angiognesis tumoral, la formacin de estructu- ras vasculares se distingue por: a) formacin de yemas vasculares bien organizadas con pericitos perifricos. b) diferenciacin de clulas endoteliales en varios focos que confuyen originando vasos nuevos c) diferenciacin anrquica con vasos tortuosos e hiperplasia de pericitos d) clulas endoteliales anaplsicas francas con bro- tes de yemas arborescentes e) pericitos con ncleos pleomrfcos e hipercro- mticos y mltiples hendiduras vasculares atpi- cas 12. Cul es la accin de p53 con respecto al control de la angiognesis en la normalidad? a) reprime la expresin de protenas como VEFG-A y metaloproteinasa 1 de matriz extracelular b) favorece la liberacin de ciclooxigenasa 2 y fac- tor inducible por hipoxia c) promueve la modulacin vascular a travs de inhibicin de la apoptosis de clulas endoteliales d) promueve la sntesis controlada de endotelinas y molculas de adhesin intercelular e) inhibe la remodelacin extracelular del estroma y bloquea la acumulacin de glucosaminogluca- nos 126 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Mercadillo Prez P y Moreno Lpez LM 13. Cul es la relacin entre la expresin de VEFG y el carcinoma epidermoide? a) si existe disminucin de la expresin de VEFG, el carcinoma epidermoide tiene un comporta- miento agresivo b) hay una relacin directamente proporcional en- tre la agresividad y la expresin de VEFG c) relacin inversamente proporcional entre expre- sin incrementada de VEFG y menor grado de diferenciacin d) se encuentra en fase de hiptesis, no se ha corro- borado la relacin entre VEFG y el grado histo- lgico del carcinoma e) no existe asociacin estadsticamente signifca- tiva 14. A qu familia pertenece el receptor para el factor de crecimiento epidrmico? a) es un receptor transmembrana perteneciente a la familia ErbB de las tirosincinasas b) es un receptor de superfcie perteneciente a la familia de las molculas de adhesin tipo ICAM c) es una protena transmembrana relacionada con la familia de las quimiocinas d) es una protena de superfcie relacionada con el GMP-cclico e) es un receptor nuclear perteneciente a la familia de las endotelinas 15. Porcentaje reportado en la bibliografa de sobreex- presin de EGFR en carcinoma epidermoide: a) ms de 90% de todos los tumores b) 30% de los casos de carcinoma invasor c) 40 a 80% de los casos d) menos de 20% e) slo es positivo en carcinomas agresivos 16. Existe un fenmeno en la gnesis del carcinoma epi- dermoide que implica la acumulacin de las mutacio- nes diversas y cambios genticos en una zona anat- mica perifrica al tumor denominada: a) zona de mutaciones puntuales b) campo de cancerizacin c) zona de fotodao crnico d) campo de alteraciones genotpicas e) displasia multifocal 17. En el campo de cancerizacin existen modifcaciones genotpicas y fenotpicas que pueden favorecer dos fenmenos: a) la recidiva pronta del tumor pese al tratamiento adecuado y tumores perifricos de la misma es- tirpe b) menor grado de diferenciacin de los tumores con un porcentaje ms alto de metstasis a dis- tancia c) tumores altamente agresivos y poco diferencia- dos, con poca capacidad metastsica d) metstasis locorregionales al mismo tiempo que se forma el tumor e) varias estirpes histopatolgicas y un tumor pri- mario ms agresivo 18. Cul es la funcin principal del gen p53 (TP53)? a) codifca una red de protenas inductoras de muerte celular en los tumores y en las clulas infectadas por virus b) produce una protena que en realidad es un factor de transcripcin: p53, la cual est im- plicada en la reproduccin y muerte celular normal c) coordina la transcripcin de protenas bcl-2 y p63 que controlan la capacidad tumoral en un husped inmunodeprimido d) produce una cascada de activacin que se desen- cadena por las caspasas en la apoptosis e) induce la produccin de protenas derivadas de las cadenas oxidativas que producen muerte y lisis tumoral 19. Qu ocurre cuando no existe una accin adecuada del control de p53? a) las clulas con dao al ADN son incapaces de repararlo y de realizar una adecuada replicacin, acumulando el dao que las llevar a su transfor- macin neoplsica b) hay una sobreproduccin de cambios ligados a la apoptosis que llevan a los epitelios y tejidos implicados a sufrir lisis progresiva y mal control tumoral c) los queratinocitos tienen mayor estimulacin en su ciclo celular y ocurre hiperproliferacin ace- lerada de capa espinosa y basal 127 Dermatol Rev Mex Volumen 57, Nm. 2, marzo-abril, 2013 Fisiopatologa del carcinoma epidermoide d) existe reparacin acelerada del ADN y roturas espontneas, lo que conduce a mayor cantidad de mutaciones puntuales e) hay una disminucin en la transcripcin proteica y acumulacin de molculas anormales en el n- cleo celular 20. Qu implica que un tumor induzca la produccin de enzimas de modifcacin de la matriz extracelu- lar? a) que puede ser fcilmente eliminado por la capa- cidad ltica de las mismas b) que tiene mayor capacidad metastsica y de ex- tensin locorregional c) que puede ser blanco de teraputica dirigida an- tienzimtica d) que tiene capacidad de generar angiotropismo y neurotropismo e) que es posible delimitarlo con quimioterpicos locales El Consejo Mexicano de Dermatologa, A.C. otorgar dos puntos con validez para la recertifcacin a quienes enven correctamente contestadas las evaluaciones que aparecen en cada nmero de Dermatologa Revista Mexicana. El lector deber enviar todas las evaluaciones de 2013, una por una o todas juntas, a la siguiente direccin: Dermatologa Revista Mexicana J os Mart 55, colonia Escandn, CP 11800, Mxico, DF. Fecha lmite de recepcin de evaluaciones: 31 de enero de 2014.