E 14-015

Cartlago articular normal:

anatoma, fisiologa, metabolismo
y envejecimiento
X. Chevalier, P. Richette
El cartlago articular normal es un tejido altamente especializado que se caracteriza por
sus propiedades mecnicas. Se interpone entre dos superficies seas y, por sus
propiedades de resistencia a las fuerzas de compresin y de elasticidad, permite el
deslizamiento de dichas superficies gracias a un coeficiente de friccin extremadamente
bajo. El cartlago es un tejido avascular que carece de inervacin. Se nutre a partir de
molculas del lquido sinovial que atraviesan su superficie. El cartlago normal est
formado por un solo tipo celular, los condrocitos, y por una matriz extracelular. La
renovacin de la matriz es muy lenta y los condrocitos suelen estar en reposo, apenas se
dividen. La matriz extracelular, separada de la clula, consiste en una red densa de fibras
entrelazadas de colgeno de tipo II (marcador de la diferenciacin del condrocito), cuya
disposicin vara desde la superficie hacia la profundidad. Dentro de la red de colgeno
de tipo II se encuentran macroagregados de proteoglicanos hidrfilos. stos, cargados
con molculas de agua, confieren tensin a las fibras de colgeno. Las presiones cclicas
que actan sobre el cartlago movilizan las molculas de agua dentro de la matriz. La
estabilizacin de la matriz extracelular depende de las glucoprotenas y de los
proteoglicanos pequeos, una de cuyas funciones es unir las molculas entre s. En la
periferia inmediata del condrocito hay una zona de pH cido con abundantes molculas
puente que, por un lado, se fijan a los receptores de membrana y, por el otro, a las
molculas matriciales. Entre los receptores de membrana, las integrinas actan como
mecanorreceptores indispensables para las funciones de supervivencia de la clula.
Cualquier modificacin de las integrinas y/o de la zona pericelular provoca, de entrada,
cambios metablicos y fenotpicos del condrocito. Al envejecer, el cartlago sufre algunos
cambios, entre los cuales destacan la disminucin del nmero de condrocitos, as como
modificaciones cualitativas y cuantitativas de los proteoglicanos. El cartlago senescente,
sobre todo, muestra menos resistencia a las exigencias mecnicas, lo cual constituye una
fuente potencial de artrosis. Las relaciones entre el envejecimiento del cartlago y la
enfermedad artrsica son estrechas. Hay muchas causas de disminucin de la resistencia
a las exigencias mecnicas. El aumento de la apoptosis podra obedecer a cambios
pericelulares y favorecera la artrosis. La funcin principal del cartlago articular es
facilitar el movimiento de una articulacin en cualquier circunstancia mecnica. El
cartlago reviste las epfisis seas y se puede comparar con un amortiguador de bajo
coeficiente de friccin y alta resistencia a las fuerzas de compresin.
2005 Elsevier SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Cartlago; Condrocito; Matriz; Colgeno; Proteoglicano; Glucoprotena;

Senescencia; Interleucina; Factores de crecimiento

Plan
Anatoma

Estructura
Aspecto macroscpico
Aspecto microscpico

2
2
2

Aparato locomotor

Fisiologa
Clulas: condrocitos
Matriz extracelular

2
3
3

Renovacin tisular normal

Propiedades del cartlago

Propiedades generales
Influencia de la presin en el comportamiento
de los condrocitos

6
6
7

E 14-015 Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento

Envejecimiento del cartlago

Modificaciones macroscpicas de los cartlagos
Modificaciones histolgicas de los cartlagos
Modificaciones bioqumicas de los cartlagos
Disminucin de la velocidad de recambio de la matriz
con el envejecimiento
Defecto de reparacin del cartlago senescente
Envejecimiento de los tejidos anexos al cartlago

7
7
8
8
8
8
9

Anatoma
En primer trmino, conviene distinguir los diferentes
tipos de articulaciones [1].
Sinartrosis: articulaciones sin sector de movilidad,
desprovistas de cartlago y de membrana sinovial.
Anfiartrosis: superficies articulares revestidas por
cartlago, sin membrana sinovial y unidas por ligamentos (central y perifricos). Ejemplo: snfisis pbica.
Diartrosis: son las articulaciones ms numerosas del
organismo y las que facilitan los movimientos. Las
superficies articulares estn revestidas por cartlago y la
articulacin se encuentra delimitada por una membrana
sinovial y un manguito fibroso o cpsula, que refuerza
por fuera la membrana sinovial. Estas articulaciones se
denominan sinoviales. Ligamentos laterales, y a veces
centrales (como los ligamentos cruzados de la rodilla),
hacen las veces de estabilizadores de la articulacin. Por
tanto, el cartlago se encuentra dentro de una cavidad
cerrada estril y est cubierto por un lquido que secreta
la membrana sinovial: el lquido sinovial. Algunas
articulaciones poseen fibrocartlagos interpuestos entre
las superficies cartilaginosas, cuya funcin consiste en
favorecer la congruencia de las superficies articulares [1,
2].

Estructura
El cartlago articular normal es un tejido sin inervacin ni vascularizacin. Se nutre por imbibicin a partir
del lquido sinovial y, en lo que afecta a las capas
profundas, del hueso subcondral.

Aspecto macroscpico
El cartlago articular normal del adulto (es decir, de
una persona joven al final del crecimiento) muestra una
superficie blanca, algo translcida (de donde proviene el
nombre de hialino), lisa y brillante. La aplicacin suave
de una pinza sobre su superficie muestra cierta flexibilidad y capacidad de deformacin bajo presin moderada. El grosor vara segn la articulacin. El cartlago
ms grueso es el de la articulacin femororrotuliana
(6-7 mm); en el compartimento femorotibial, el grosor
es de unos 5-6 mm [1, 2].

Aspecto microscpico
A diferencia del cartlago de crecimiento, donde el
condrocito sigue un proceso de maduracin celular
activo y complejo que conduce por ltimo a la osificacin endocondral [3, 4], el cartlago articular se distingue
por una maduracin celular extremadamente lenta. Sin
duda alguna, este hecho es secundario a la interrupcin,
a una edad no precisada an, de la incorporacin de
precondrocitos o de condrocitos jvenes, cuya consecuencia es una detencin casi completa de la maduracin celular para conservar intactas la altura y la
presencia del cartlago articular [5]. De igual modo, el
proceso de apoptosis, o etapa final de la maduracin de
los condrocitos en el cartlago de crecimiento, se halla en
gran parte ausente en el cartlago articular normal [6, 7].

Figura 1. Zonas del cartlago desde la superficie hasta la

profundidad. Se distinguen: la capa superficial (condrocitos de
forma alargada), la capa media (distribucin aleatoria de los
condrocitos), la capa profunda (disposicin de los condrocitos en
columnas pequeas), la lnea de demarcacin (tide mark) y la
capa calcificada.

Es la razn por la que no se describe el cartlago

articular como capas superpuestas, que en el cartlago de
crecimiento corresponden a etapas sucesivas de diferenciacin y maduracin. As pues, el cartlago articular se
describe como capas que difieren entre s segn criterios
bioqumicos (cantidad de proteoglicanos) y anatmicos
(disposicin de las fibras de colgeno: con luz polarizada
es posible observar la birrefringencia de la red de
colgeno, que vara desde la superficie hasta la profundidad en cantidad de clulas) [2, 8].
En la superficie del cartlago hay una zona acelular,
denominada lamina splenda, que reviste la capa superficial [2] . Es una zona importante, porque en ella se
produce el enganche de macromolculas del lquido
sinovial y, de ese modo, se convierte en una capa
protectora del cartlago (en especial contra los radicales
libres). As, el cido hialurnico, algunos fosfolpidos y
la lubricina [2] revisten dicha superficie.
En el cartlago se distinguen cuatro capas (Fig. 1).
Una capa superficial de condrocitos pequeos y planos
(aspecto fibroblstico), que podran corresponder a
precondrocitos [9, 10]. Las fibras colgenas se disponen
en sentido paralelo a la superficie y la zona contiene
fibronectina en abundancia, pero los proteoglicanos
son relativamente escasos. A raz de la disposicin de
la red de fibras de colgeno, es un rea que resiste a
las fuerzas de tensin.
Una capa intermedia (40-45% de la altura total) de
condrocitos gruesos y esfricos; la red de fibras
colgenas no sigue una direccin concreta.
Una capa profunda o radial (40-45% de la altura total)
de condrocitos ordenados en pequeas columnas a lo
largo de las gruesas trabculas de colgeno, dispuestas
a su vez en sentido perpendicular a la superficie. La
concentracin de proteoglicanos es elevada.
Esta ltima descansa sobre la llamada capa calcificada
(5-10% de la altura total) que se adosa a la lmina
sea subcondral. Es una zona pobre en proteoglicanos
y las fibras de colgeno se disponen en forma radiada,
aunque no guardan continuidad con las fibras colgenas del hueso subyacente. All la concentracin de
calcio es elevada. La capa calcificada del cartlago est
separada de la zona profunda por una lnea de demarcacin basfila y ondulada (tide-mark para los anglosajones), que forma una barrera que impide el ingreso
de los vasos del hueso subcondral, pero no de algunas
sustancias.

Fisiologa
El cartlago contiene un solo tipo celular, los condrocitos, y una matriz circundante.
Aparato locomotor

Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento E 14-015

Clulas: condrocitos
Descripcin
El cartlago hialino est formado por un solo tipo de
clulas, los condrocitos, encerradas en una matriz
extracelular (Corvol). Sin embargo, la zona circundante inmediata posee poco colgeno de tipo II y forma
con la clula un condrn.
En microscopia electrnica, el condrocito es esfrico
u ovoide y mide 30-40 m de dimetro [5]. Dentro de la
matriz cartilaginosa no hay contacto intercelular directo.
Los condrocitos ocupan el 10% del volumen total del
cartlago (1-10% del volumen seco del cartlago), pero la
densidad celular vara segn el tipo de articulacin, la
zona en que se encuentran y la edad [11, 12]. El contenido celular es mayor en la capa superficial, y el
nmero de clulas disminuye con la edad del paciente [5, 11, 12].
Los condrocitos tienen un ncleo central desarrollado, mitocondrias y vacuolas lisosmicas. Estas clulas
trabajan principalmente en anaerobiosis y forman uno
de los pocos tejidos que funcionan en hipoxia: hay un
gradiente hipxico que vara del 10% de concentracin
de oxgeno en la superficie al 1% en la profundidad. Sin
embargo, se ha observado que los condrocitos de las
capas ms superficiales podran funcionar, en parte, en
aerobiosis por difusin de los gases (O2) presentes en el
lquido sinovial. Los condrocitos no migran y se multiplican poco o nada en el cartlago normal.

Nutricin celular
Con motivo de la ndole avascular del cartlago, los
nutrientes bsicos provienen casi exclusivamente del
lquido sinovial. En condiciones normales, ste contiene
menos de 300 elementos por mm3 y corresponde a un
filtrado plasmtico selectivo al que le faltan las protenas de alto peso molecular. El lquido sinovial acta
como lubricante articular, amortigua los golpes y evita
el contacto de los cartlagos articulares entre s. El poder
lubrificante del lquido sinovial obedece a la abundancia
de cido hialurnico de alto peso molecular (de ah su
viscosidad) y facilita la evacuacin de los residuos
procedentes del cartlago articular.
Cada nutriente difunde desde los capilares sinoviales
hacia el lquido sinovial, hasta que alcanza la matriz
extracelular del cartlago [1, 2].
Slo las molculas pequeas pueden ingresar al
cartlago por difusin simple o imbibicin por efecto de
la movilidad articular [13] . Las molculas grandes
nicamente pueden penetrar por efecto de la compresin intermitente que generan los movimientos [14]. Las
macromolculas (albmina, inmunoglobulinas o macroinhibidores del lquido sinovial [a2-macroglobulina])
no atraviesan las mallas apretadas de la superficie
cartilaginosa [2].
La entrada de las molculas a los condrocitos a travs
del espacio extracelular depende del impedimento
estrico y de la carga [15]. La glucosa es el principal
sustrato energtico del condrocito. Se metaboliza bsicamente por la va de la gluclisis anaerbica y se transforma en glucosamina para la sntesis de los proteoglicanos [16].
Cada clula posee todas las organelas necesarias para
la sntesis y la maduracin de protenas con destino
intra y extracelular: ncleo voluminoso, ribosomas,
retculo endoplasmtico, complejo de Golgi, vacuolas
lipdicas y glucognicas, y liposomas [2]. En condiciones
fisiolgicas, el condrocito mantiene un equilibrio
dinmico entre la sntesis y la degradacin de las
protenas estructurales de la matriz cartilaginosa. En esta
homeostasis intervienen muchos factores: exigencias
mecnicas [17, 18] y factores de crecimiento (factor de
crecimiento transformante b, factor de crecimiento de
Aparato locomotor

Figura 2. Esquema representativo de las integrinas (receptores

transmembranosos) presentes en la superficie de un condrocito
normal. Cada integrina se compone de una subunidad a y una
subunidad b.

los fibroblastos b y factor de crecimiento similar a la

insulina) [19]. Estos distintos factores regulan las sntesis
condrocticas de:
protenas de la matriz (colgenos, proteoglicanos,
glucoprotenas de estructura);
proteasas (metaloproteasas, agrecanasas, catepsinas);
inhibidores de proteasas (inhibidores tisulares de
metaloproteasas, activador del plasmingeno).

Matriz extracelular
La matriz extracelular est compuesta por agua (6580% del peso hmedo) y macromolculas (protenas y
glucosaminoglucanos: 20-35% del peso hmedo del
cartlago). Contiene abundantes cationes que equilibran
las cargas negativas de los proteoglicanos [17].
La matriz extracelular ms alejada de la clula se
denomina zona interterritorial; asegura la integridad
del tejido y le confiere sus propiedades biomecnicas.

Espacio pericelular
En la periferia inmediata de la clula hay acumulacin de molculas, adheridas en cierto modo a aqulla [8]. Se distinguen colgenos de tipo VI, agregados de
proteoglicanos destinados a pasar a la matriz extracelular, cido hialurnico para la adherencia de los proteoglicanos neosintetizados, y molculas no colagnicas
como ancorina y fibronectina. Cada grupo de protenas
se fija a diferentes receptores transmembranosos. Los
principales receptores son integrinas que actan como
correas de transmisin entre las protenas submembranosas ligadas al citoesqueleto y las molculas del espacio
pericelular (18 integrinas) [20] . Cada integrina est
compuesta por dos subunidades: una a y otra b. As, los
colgenos de tipo II se adhieren a las integrinas de la
membrana celular de tipo a1, a2, a10 y b1 (Fig. 2). Un
modelo de esa naturaleza se aplica tambin a los receptores de los condroitinsulfatos, y stos a los receptores
CD44 y al cido hialurnico [21]. El condrocito ajusta su
actividad metablica en funcin de las informaciones
recibidas a travs de sus integrinas. El condrocito puede
modificar su fenotipo ante cualquier cambio en el
medio circundante.
Tambin se adhieren a la superficie de la membrana
algunas enzimas: hialurnico sintetasa para la sntesis
del cido hialurnico y enzimas metaloproteinsicas
(por ejemplo, MT-MMP 2) para el enganche del TIMP-2
(inhibidor tisular).
Esta zona se caracteriza por un pH cido ms elevado,
compatible con la actividad de las enzimas lisosmicas
vertidas en el rea circundante inmediata del condrocito [22].

E 14-015 Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento

Matriz extracelular interterritorial

En esta zona el pH es neutro. La matriz tiene dos
componentes principales: fibras de colgeno de tipo II y
molculas de gran tamao, los agregados de
proteoglicanos.
Fibras de colgeno
Las fibras de colgeno de tipo II son caractersticas,
pero no especficas del cartlago, ya que tambin estn
presentes en la crnea y en el disco intervertebral.
Representan el 25% del peso seco del cartlago [23].
Forma elemental de las fibras de colgeno de tipo II.
Cada molcula de colgeno est constituida por tres
cadenas polipeptdicas a en forma de hlice triple o
superhlice derecha. Cuando la hlice triple consta de
tres cadenas a idnticas, el colgeno se denomina
homotrimrico. Por el contrario, cuando la superhlice est formada por dos o tres cadenas a diferentes,
el colgeno es heterotrimrico. Cada cadena posee
uno o varios dominios colagnicos (COL) de tamao
variable, as como dominios no colagnicos (NC) en
los extremos de la molcula o entre dos dominios
colagnicos [24] . El dominio colagnico se define
como la repeticin de un triplete de aminocidos
Glicina-X-Y, donde X e Y corresponden respectivamente a prolina e hidroxiprolina en un tercio de los
casos.
La clula secreta los colgenos en forma de procolgenos con extremos C- y N- terminales largos, llamados propptidos, que intervienen en la formacin de
la triple hlice. En algunos colgenos (I, II, III, V y
XI), la escisin de los propptidos produce fibrillas
por unin de varias molculas colagnicas cuya
estabilidad garantiza la presencia de molculas puente
o crosslinks en los extremos terminales. El colgeno
fibrilar, o forma biolgicamente activa, necesita, en
consecuencia, varias etapas de maduracin postraduccin.
Los colgenos no fibrilares se caracterizan por dominios NC terminales anchos y dominios NC cortos que
interrumpen la triple hlice. Por ltimo, existen
colgenos de tipo FACIT -fibre associated collagens with
interrupted triple helix- (IX, XII, XIV y XIX) y colgenos en forma de redes o de filamentos (IV, VI, VIII y
X). Hasta ahora se conocen 19 colgenos diferentes [24].
Colgenos del cartlago. Son los colgenos de tipo VI,
IX, X y XI [2, 21]. Salvo el tipo X, ninguno de los otros
es especfico del cartlago articular, porque tambin se
hallan en el cartlago de crecimiento, los fibrocartlagos, la crnea y el humor vtreo [25, 26]. Sin embargo,
el colgeno de tipo II, sin ser totalmente especfico
del cartlago articular del adulto, es un marcador del
condrocito normal e indica en cultivo la diferenciacin del mismo.
El colgeno de tipo II representa el 95% de los
colgenos del cartlago. Es un homotrmero a (II) del
que existen dos formas que resultan de un empalme
alternativo del exn II: la forma IIA, la ms larga y
expresada por los condrocitos en el curso del desarrollo, y la forma IIB, que no posee el exn II y se
expresa en el cartlago del adulto [27]. Es interesante
sealar que los condrocitos de la artrosis [28, 29]
expresan nuevamente el colgeno IIA. La trama
fibrilar tridimensional formada por la unin de las
molculas de colgeno II entre s, confiere al cartlago
propiedades de resistencia a la compresin y resulta
fundamental para la conservacin de su forma y
volumen (Fig. 3).
El colgeno de tipo X es un homotrmero a 1 (X)
expresado de forma especfica en el tejido cartilaginoso, sobre todo en la zona de hipertrofia tarda de
los cartlagos de crecimiento. Se encuentra tambin

Figura 3. Disposicin de los colgenos de tipo II en la capa

media del cartlago, donde encierran a los proteoglicanos (PG),
fijados a su vez a una larga molcula de cido hialurnico.
Molculas llamadas adhesinas (PG pequeos, glucoprotenas)
sirven para mantener la cohesin del conjunto colgeno-PG.

alrededor de los condrocitos de la zona mineralizada

del cartlago articular y participara en el proceso de
mineralizacin de la matriz extracelular [30, 31].
El colgeno de tipo IX es un heterotrmero. Una de
sus cadenas a2 (IX) glucosilada se convierte en un
grupo condroitinsulfato que le confiere naturaleza
proteoglicnica. Posee un dominio NC4 ancho
N-terminal en la cadena a1 (IX) y dos segmentos NC
intrahlice. En el exterior de las fibrillas se une de
modo covalente y antiparalelo con los telopptidos
del colgeno de tipo II. Podra actuar como conector
entre las diferentes fibrillas, estabilizando de ese
modo la red colagnica tridimensional [32-34].
El colgeno de tipo VI, heterotrimrico, posee dos
dominios cortos en hlice triple y un dominio globular terminal voluminoso que ocupa dos tercios de la
molcula. Se dispone en el espacio pericelular del
condrocito y no se une directamente a las fibrillas de
colgeno de tipo II, pero podra participar en la
adhesin del condrocito a la matriz extracelular [32,
33].
El colgeno de tipo XI slo representa el 2-3% del
colgeno total. Es un colgeno fibrilar heterotrimrico
localizado dentro de las fibrillas de colgeno II, de las
cuales es indisociable. Probablemente controla la
organizacin tridimensional y el dimetro de las
fibrillas [32, 33].
La importancia de los diferentes colgenos en el
mantenimiento de la integridad del cartlago se traduce
clnicamente por la descripcin de displasia o de artrosis
precoz, ms o menos acentuadas, en pacientes con
mutaciones en los genes que codifican esos
colgenos [35-37].
Proteoglicanos
En el cartlago articular se distinguen dos tipos de
proteoglicanos segn su capacidad de agregacin al
cido hialurnico:
los macroproteoglicanos de masa molar elevada,
representados en su mayora por el agrecano;
los proteoglicanos de masa molar reducida: decorina,
biglucano y fibromodulina.
Agrecanos
Estructura del monmero de agrecano. Los proteoglicanos estn formados por una protena axial (core protein)
ligada de modo covalente a una o varias cadenas de
glucosaminoglucanos (GAG). Los GAG son cadenas
polisacardicas largas formadas por la repeticin de
disacridos compuestos de azcar aminada y un
hexuronato. Cada unidad disacardica contiene por lo
menos una carga negativa en el grupo carboxilo o
sulfato, que convierte a las molculas en cadenas
aninicas largas, rechaza las molculas negativas y capta
los iones Ca 2+ y Na + que atraen a las molculas de
agua [38-40].
Aparato locomotor

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Figura 4. Proteoglicano o agrecano. Sobre la protena central

se fijan los queratansulfatos en la regin N-terminal y los condroitinsulfatos en la regin C-terminal. Hay dominios globulares
G1 y G2 (porcin N-terminal) y G3 (porcin C-terminal). El
dominio G1 se fija a una molcula de cido hialurnico; una
protena de enlace (link protein) estabiliza esa unin.

El monmero de agrecano est formado por una

protena axial de 237-248 kDa, sobre la cual se fijan
unas cien cadenas de condroitinsulfato y unas treinta
cadenas de queratansulfato (Fig. 4). Un solo gen de
16 exones [41, 42] codifica esta protena transportadora.
La regin N-terminal de la protena es la que se une de
modo no covalente a una molcula de cido hialurnico. Una glucoprotena pequea o protena de enlace
(link protein) estabiliza esta unin. Una molcula de
cido hialurnico puede contener ms de 300 molculas
de agrecanos que, de ese modo, forman superagregados
de un peso molecular muy elevado (5 107-5 108 Da).
En la protena axial se distinguen varias regiones con
funciones diferentes [43]. Desde el extremo N-terminal
hasta el extremo C-terminal se hallan los siguientes
dominios (Fig. 4).
El dominio globular G1 se localiza en el extremo
N-terminal del agrecano. Est compuesto por
335 aminocidos; es el dominio que une la protena
de enlace y permite la adherencia a la molcula de
cido hialurnico y la estabilizacin del agregado
formado de esta manera.
El dominio interglobular E1 se compone de 130 aminocidos y separa los dominios G1 y G2. Posee dos
cadenas de queratansulfato y desempea una funcin
especialmente importante desde el punto de vista
patolgico, pues contiene dos sitios de escisin para
las agrecanasas (Glu373-Ala374) [44]y las metaloproteasas (Asn341-Fen342]) [45] respectivamente.
El dominio globular G2 tiene una estructura parecida
a la del dominio G1. Est formado por 200 aminocidos que pueden enlazar varias cadenas de queratansulfato. Su funcin se conoce poco.
El dominio interglobular E2 es la regin rica en GAG:
la primera parte une unas treinta cadenas de queratansulfato, mientras que la segunda, la ms importante, une un centenar de cadenas de condroitinsulfato.
Por ltimo, el dominio G3, ubicado en el extremo
C-terminal, est emparentado con la familia LECCAMS (lectin, EGF, complement-regulatory-cell-adhesionmolecules), es decir, que su estructura es idntica a la
de la lectina heptica y parecida a la del factor de
crecimiento epidrmico o epidermal growth factor y al
complemento de tipo C3. Esta regin, rica en lectina,
sera indispensable para el paso del dominio G1 del
retculo endoplasmtico hacia el complejo de
Golgi [46].
Los agrecanos representan alrededor del 90% de los
proteoglicanos del cartlago. Los proteoglicanos grandes
no agregados representan algo menos del 10% y los
Aparato locomotor

Figura 5. Sntesis y secrecin de los proteoglicanos. En su

parte proteica, los proteoglicanos son transcritos en cidos ribonucleicos (ARN) mensajeros y despus traducidos en protenas.
Adyacentes a la membrana y al complejo de Golgi, se ubican las
enzimas submembranosas (transferasas, epimerasas) que aseguran la sntesis de los glucosaminoglicanos, que a continuacin
son tendidos por uniones covalentes por encima de la protena
central. Despus, las molculas pasan al exterior, donde se fijan a
una molcula larga de cido hialurnico (AH) para formar macroagregados de agrecanos. RER: retculo endoplasmtico rugoso.

proteoglicanos pequeos alrededor del 3%. Los proteoglicanos se encuentran en las mallas formadas por la red
de colgeno. El tamao elevado de los agregados de
proteoglicanos garantiza su permanencia dentro de las
fibras de colgeno II. Por sus propiedades biofsicas
(cargas negativas que atraen las molculas de H2O), los
GAG crean una presin osmtica elevada que asegura la
hidratacin del cartlago y pone en tensin la red de
colgeno, participando de ese modo en las propiedades
biomecnicas del cartlago [47]. Los macroagregados de
proteoglicanos se comparan con esponjas aprisionadas
en una red de mallas apretadas: las fibras de colgeno de
tipo II. As se explica que una alteracin de la red de las
fibras de colgeno pueda desorganizar la estructura del
cartlago y que modificaciones cuantitativas o cualitativas de los proteoglicanos influyan en el poder hidrfilo
del mismo.
Sntesis de los agrecanos. Los agrecanos se sintetizan y
secretan en forma permanente, y pasan por los procesos
intracelulares habituales de sntesis de las protenas de
secrecin secundaria. La traduccin de los cidos ribonucleicos (ARN) mensajeros se lleva a cabo en el retculo
endoplasmtico. A continuacin se produce una translocacin en el complejo de Golgi, donde se lleva a cabo
la sntesis y la fijacin de los GAG a la protena central [48, 49]. La glucoprotena terminal no se almacena
dentro de la clula.
La sntesis de las cadenas lineales sulfatadas (GAG)
exige la accin coordinada y concertada de enzimas
especficas (transferasas, epimerasas, sulfotransferasas)
perimembranosas, adyacentes al retculo endoplasmtico
y al complejo de Golgi [46] (Fig. 5). La primera etapa de
la sntesis consiste en un aadido sucesivo de dos
osas activadas: uridindifosfato (UDP)-galactosamina
N-acetilada y UDP-cido glucurnico para los condroitines y dermatansulfatos, y UDP-glucosamina N-acetilada
y UDP-galactosa para los queratansulfatos [50]. Despus,
reacciones bioqumicas sucesivas (N-desacetilacin, N- y
O-sulfataciones, epimerizacin) modifican las dos osas
constitutivas del motivo de base en forma heterognea
a lo largo de la cadena [48, 49]. De ello resulta una gran
diversidad estructural en un mismo GAG. Por ejemplo,
en un GAG determinado pueden variar el nmero y la
posicin de las O-sulfataciones, as como la relacin
N-sulfato/O-sulfato [38].
Una vez sintetizados, los GAG se fijan por covalencia
a la protena central (core protein) durante el proceso
postraduccin en el complejo de Golgi, antes de la
etapa de secrecin [48, 49]. Durante esa etapa (aadido de
los GAG), el proteoglicano adquiere su doble naturaleza

E 14-015 Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento

Figura 6. Esquema de un proteoglicano pequeo: el biglucano. El biglucano comparte con la fibromodulina y la decorina
la misma protena transportadora central (core protein); slo se
diferencian por la calidad y la cantidad de los glucosaminoglicanos (GAG). Esas molculas pertenecen a la familia de las protenas ricas en leucina.

bioqumica y se sulfata. En todas las etapas hay un

control de calidad permanente de los agrecanos neosintetizados gracias a una red compleja de enzimas acompaantes, algunas de las cuales ya fueron identificadas
(protena del shock trmico 25, calnexina, calreticulina) [51, 52]. Los agrecanos neosintetizados rechazados por
el control de calidad se destruyen en el proteasoma
citoslico [53, 54].
Secrecin de los agrecanos.
Los agrecanos se secretan a continuacin en el medio
extracelular. El enlace con el cido hialurnico se
produce en la cara externa de la membrana citoplsmica
de los condrocitos, sobre los cuales se fijan las molculas
de cido hialurnico mediante una molcula de adhesin, el CD44 [40](Fig. 5). El cido hialurnico tiene una
estructura de GAG no sulfatado.
Proteoglicanos pequeos. La decorina, el biglucano
y la fibromodulina tienen en comn una misma protena transportadora central (core protein) y slo se
diferencian por la calidad y cantidad de sus GAG
(Fig. 6). Esas molculas pertenecen a la familia de las
protenas ricas en leucina. La decorina posee una sola
cadena de condroitinsulfato (o dermatansulfato) y el
biglucano dos, mientras que la fibromodulina y el
lumicano constan de cuatro cadenas de queratansulfato.
La decorina y el biglucano tienen un peso molecular de
70 y 100 kDa respectivamente [55]. Estos dos pequeos
proteoglicanos presentan la peculiaridad de poder unir
muchas molculas de la matriz extracelular, igual que
los colgenos II [56, 57]y VI [31], la fibronectina [58] y
algunos factores de crecimiento [59-61].
La fibromodulina tiene un peso molecular de 59 kDa
y tambin puede unir el colgeno de tipo II. Al igual
que la decorina y el biglucano, es muy probable que
participe en la fibrilognesis del colgeno II [62, 63].
Considerando la carga reducida de sulfato de los
proteoglicanos pequeos, es importante sealar que las
tcnicas de incorporacin de sulfato para demostrar la
produccin de proteoglicanos -in Vitro o in vivo- por
los condrocitos reflejan bsicamente la produccin de
agrecanos, que representan alrededor del 95% de los
proteoglicanos azufrados. Aunque los proteoglicanos
pequeos slo representan aproximadamente el 3% de
la masa de los proteoglicanos totales del cartlago, la
cantidad de sus molculas es idntica a la de los proteoglicanos grandes.
Glucoprotenas
Adems de los diferentes colgenos y de los proteoglicanos mencionados, la matriz extracelular incluye
otras protenas que se agrupan bajo la denominacin de
glucoprotenas y protenas no colagnicas. Su funcin
en el cartlago se conoce mal, pero es muy probable que
la mayora intervenga en la estructura y la conservacin

tridimensional de la matriz extracelular. Para definir el

conjunto de esas molculas se habl de liga intercolagnica, que permitira la adhesin de las molculas
entre s: colgeno II entre s, enlace proteoglicanos-colgeno.
La condroadherina (CAD) pertenece a la familia de las
protenas ricas en leucina, como la decorina, el biglucano y la fibromodulina. Intervendra sobre todo en los
procesos de interaccin celular con la integrina a2b1 [64].
Recientemente se ha demostrado que esta protena
tambin poda interactuar con el colgeno de tipo II [65].
La fibromodulina sera una molcula clave para la
unin de las fibras de colgeno entre s. La fractura o
el ataque enzimtico de esta glucoprotena de enlace
podra ser de suma importancia en la fisiopatogenia de
la artrosis [66].
La fibronectina es una glucoprotena de 220 kDa
dimerizada, presente de sobra en la mayora de los
tejidos conectivos. Se han identificado diferentes dominios funcionales: sitios de uniones a las integrinas y
sitios de interaccin con distintos colgenos o el cido
hialurnico. Hay diferentes isoformas de la molcula,
entre ellas una forma cartilaginosa resultante de empalmes alternativos. Esta glucoprotena se estudia en
especial [67] porque algunos de los fragmentos pueden
aumentar las sntesis de diferentes metaloproteasas,
sobre todo MMP13 [68] , por medio de enlace a las
integrinas a5b1 [69, 70].
La tenascina se expresa especialmente en la artrosis,
pero su funcin sera importante en la modulacin de
la fijacin del condrocito a la fibronectina [71].
Hay otras glucoprotenas que no se describirn aqu
en detalle. Se mencionan la osteonectina, las matrilinas
cartilaginosas, las trombospondinas y, en especial, la
protena de la matriz oligomrica del cartlago
(COMP) [72].

Renovacin tisular normal

La renovacin de la matriz extracelular es extremadamente lenta, la de los colgenos casi nula y la de los
proteoglicanos de varios cientos de das [2]. Existe un
recambio (turnover) pericelular normal reducido del
colgeno en el cartlago de personas jvenes, que
aumenta en el cartlago de personas mayores con
marcacin ms acentuada y ms difusa de colgenos
desnaturalizados y degradados, cuyo aspecto se asemeja
al de las lesiones artrsicas incipientes (con fibrillas en
la superficie) [73].
Adems, la actividad metablica y la respuesta al
estrs mecnico varan de una articulacin a otra. En
concreto, en cartlagos de la rodilla se ha demostrado
una concentracin elevada de inhibidores de las enzimas de la matriz que podra explicar la bajsima prevalencia de artrosis en esa localizacin [74].

Propiedades del cartlago

Propiedades generales
El cartlago articular facilita el deslizamiento de las
superficies seas gracias a un coeficiente de friccin
extremadamente bajo. El cartlago es resistente, elstico
y est lubrificado. En cierto modo, acta como amortiguador y as absorbe las presiones que recibe. La base
sea sobre la que se apoya (hueso subcondral) desempea tambin un papel importante en las funciones de
resistencia y deformabilidad.
La composicin y la estructura del cartlago explican
sus propiedades biomecnicas.
Se habla de un tejido elstico y resistente, lo que
explica su deformabilidad y su resistencia a la compresin. La ndole elstica se explica por la hidrofilia de los
Aparato locomotor

Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento E 14-015

Figura 7. Esquema del efecto de la presin externa de los

movimientos de vaivn de las molculas de agua en el cartlago y
del cambio de conformacin microscpica del condrocito por
efecto de la aplicacin de esa presin.

proteoglicanos, que permite el movimiento de vaivn de

las molculas de agua ante cargas mecnicas cclicas. La
rigidez del sistema se mantiene por efecto de una red de
fibras de colgeno de tipo II (Fig. 7).
Los efectos de la carga sobre el cartlago dependen de
la magnitud y la duracin de sta.
Se han realizado estudios in vitro con condrocitos en
cultivo y ex vivo con fragmentos de cartlago o explantes aplicando fuerzas diferentes, ya sea hidrosttica,
dinmica, por compresin o incluso por estiramiento
con condrocitos en cultivo. Esos experimentos requieren
un equipamiento complejo. Algunas divergencias en las
publicaciones explican las diferencias entre las investigaciones, las tcnicas de las fuerzas aplicadas y las
formas de cultivo celular.
De forma general, una carga fisiolgica permanente
(<15 MPa) aumenta el anabolismo, al igual que las
fuerzas cclicas (es decir, una carga intermitente) [75]. Por
el contrario, una carga mecnica intensa o de velocidad
elevada, o una carga intermitente a intervalos cortos
disminuyen las sntesis, sobre todo de los proteoglicanos, y potencialmente se acompaa de fisuraciones de
la red de colgeno (en cultivos de explantes). Por
ltimo, la inmovilizacin prolongada de una articulacin es tambin deletrea para su funcionamiento [1]; la
falta del efecto de bomba que posibilita el transporte de
las macromolculas conduce a la atrofia del cartlago,
que a su vez puede ser fuente de una artropata degenerativa [1]. Adems, en esta situacin, la reduccin de la
cintica del lquido articular provoca una acidificacin
deletrea para el cartlago.

Influencia de la presin en
el comportamiento de los condrocitos
Cmo se pueden explicar las relaciones entre la
carga mecnica aplicada sobre la superficie del cartlago
y las modificaciones del comportamiento de los condrocitos a escala microscpica?
Cualquier modificacin fsica, qumica o de la zona
de la matriz del condrocito repercute en su metabolismo. Uno de los puntos clave para comprender el
funcionamiento del cartlago es considerar las relaciones
entre las clulas y la matriz. Las fuerzas fsicas aplicadas
sobre un cartlago producen modificaciones fisicoqumicas y de la estructura del espacio pericelular: modificacin del pH, apertura de algunos canales inicos,
defecto de transporte de los nutrientes, en especial de
adenosintrifosfato (ATP), y cambios en las relaciones
clula-matriz por la va de las integrinas [20, 76] . El
ltimo punto es fundamental y condiciona en parte el
comportamiento normal o anormal de la clula por
efecto del estrs mecnico. Las integrinas tambin se
Aparato locomotor

fijan, en su porcin citoplasmtica, a una red de protenas submembranosas que pueden activar el mecanismo
de transduccin celular a travs de fosforilaciones en
cascada. Cualquier modificacin de las protenas extracelulares (ya sea cuantitativa o cualitativa) y/o cualquier
cambio en la expresin de las integrinas pueden desencadenar seales de respuesta del condrocito.
En estado normal, la aplicacin de fuerzas cclicas
sobre el cartlago sirve para mantener las sntesis del
condrocito. Existe un bucle de regulacin positiva que
implica la produccin de interleucinas (IL) 4 y la
expresin de las integrinas normalmente presentes: a1,
a10, a2, b1, etc. [77, 78]. Ese mbito matricial puede ejercer
influencia sobre diferentes funciones celulares como la
supervivencia [79], la capacidad de proliferacin, el grado
de desdiferenciacin y la actividad metablica [77]. De
este modo se demostr que la extincin del gen de la
subunidad a1 de las integrinas favoreca el desarrollo
rpido de artrosis espontnea en una lnea de ratones [79]. Sobre todo, se produce aumento del nmero de
condrocitos muertos en la descendencia defectiva
debido a la accin de la integrina a1 [79]. Asimismo, la
aplicacin de fuerza a baja frecuencia, con produccin
de un estrs mecnico limitado, tiene propiedades
antiinflamatorias.
In vitro, la aplicacin de una fuerza cclica superior a
6 MPa o de una fuerza nica superior a 15 MPa produce
muerte celular. Esta induccin de la muerte del condrocito depende tambin de la velocidad de aplicacin de
las fuerzas mecnicas capaces de debilitar el cartlago
(mecanismos de los crujidos) [80] . Despus de una
agresin fsica, muchas clulas sufren condensacin
precoz de la cromatina como expresin de apoptosis [81].

Envejecimiento del cartlago

Algo peculiar en el cartlago son las estrechas relaciones entre su desgaste y la aparicin de artrosis [82]. As
pues, salvo factores predisponentes especiales, el diagnstico de artrosis antes de los 50 aos de edad es
excepcional. Parece que el cartlago que envejece puede
convertirse en origen de una verdadera artrosis. No por
ello el cartlago en proceso de envejecimiento es sinnimo de cartlago artrsico. Algunas personas nunca
desarrollan artrosis en las localizaciones ms frecuentes:
manos, rodillas o caderas, prueba de que adems de la
edad, hay otros factores que determinan la manifestacin de la enfermedad.

Modificaciones macroscpicas
de los cartlagos
El grosor del cartlago indemne de fisuras vara poco
(con variaciones inframilimtricas) globalmente, incluso
a edad avanzada [82]. Un reciente estudio in vivo con
RM 3D del grosor de los cartlagos de la rodilla en
30 pacientes asintomticos de distintas edades, mostr
disminucin del grosor de los cartlagos femoral (de -6 a
-27%) y rotuliano (de -12 a -19%), con diferencia
notable slo en el sexo femenino [83]. La deformabilidad
disminuye con el paso del tiempo y se manifiesta por
un incremento de la rigidez del cartlago [83].
Con la edad, el cartlago adquiere aspecto amarillento [82]. En especial, aumentan las lesiones macroscpicas:
las ulceraciones del cartlago de la rtula son casi
constantes y, por lo general, asintomticas despus de
los 60 aos (>80%) [82, 84]. Distinguir entre los adultos
mayores aqullos que tendran un cartlago de superficie
normal de los que tendran un cartlago fisurado es
artificial. En este sentido, en una misma persona coexisten ambos aspectos con variacin topogrfica de las
lesiones, frecuentes en la rodilla y menos habituales en
el tobillo [85]. Sin embargo, no se dispone de estudios en

E 14-015 Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento

Cuadro I.
Modificaciones de los contenidos observados en los cartlagos de
pacientes de edad avanzada aparte de las zonas de fisuras.
Componente

Aumento

Agua

Condroitinsulfatos

Queratansulfato

cido hialurnico

Colgeno tipo II
Protenas no colagnicas
(fibronectina, etc.)

Disminucin

X
X

Cuadro II.
Modificaciones cualitativas de los agrecanos con el envejecimiento tisular.
Agrecanos
Tamao

Relacin condroitina CS-6/CS-4

Queratansulfato

Cantidad de agrecanos por agregados

Fragmentacin de la protena de enlace

Fragmentos G1 libres

Dominio globular G3

CS: condroitinsulfato.

grandes grupos de personas en los que se compare

frecuencia y distribucin de las lesiones por franja de
edad.

Modificaciones histolgicas
de los cartlagos
Los primeros estudios acerca del cartlago en proceso
de envejecimiento y con superficie normal muestran un
aspecto irregular de la organizacin de las fibras de
colgeno, adelgazamiento de la capa calcificada e
irregularidades de la zona de demarcacin entre la capa
calcificada y la capa profunda, adems de, como hecho
principal, disminucin del nmero de condrocitos,
sobre todo en la capa superficial [82].
Las lesiones focales del cartlago en proceso de envejecimiento no se distinguen, en el aspecto histolgico,
de las lesiones incipientes de artrosis: predominan en la
superficie y se irradian hacia la profundidad, se acompaan de disminucin de las afinidades tintreas para
los proteoglicanos en la capa superficial del cartlago y
de proliferacin clonal de condrocitos alrededor de las
lesiones. En el cartlago senescente con fisuras se
observa correlacin entre la puntuacin histolgica de
Mankin y la edad [82].

Modificaciones bioqumicas
de los cartlagos
Proteoglicanos y cido hialurnico
La tasa de sntesis de los proteoglicanos suele disminuir durante el envejecimiento, sobre todo en el varn,
aunque se observan algunos resultados contradictorios
segn las especies y el modo de cultivo de los condrocitos [87]. Las anomalas cuantitativas de los proteoglicanos se acompaan de cambios cualitativos que se
resumen en los Cuadros I y II [88, 89] . Con la edad,
aumenta la concentracin de cido hialurnico y disminuye la longitud de su filamento, con sitios de enlace
ocupados por fragmentos G1 libres y, por tanto, no
funcionales [90].

Esas anomalas cualitativas y cuantitativas de los

proteoglicanos tienen varias consecuencias:
el condrocito est rodeado por agrecanos distintos, lo
que puede afectar finalmente a su metabolismo y su
fenotipo;
el defecto de fijacin al cido hialurnico favorece la
protelisis de los agrecanos;
se observa heterogeneidad de las poblaciones de
agrecanos e inestabilidad de los agregados, lo que
puede explicar una menor resistencia a los estmulos
mecnicos, en especial por disminucin de la hidrofilia de los proteoglicanos [91]. Es as que, in vitro, la
deplecin artificial en GAG de fragmentos de cartlago se acompaa de cambios en las propiedades
viscoelsticas del tejido [92].

Colgenos
La red de colgeno tambin experimenta considerables cambios con la edad, en un primer momento
posiblemente estructurales. En las articulaciones de
sostn normales macroscpicamente (rodilla), no se
observ correlacin entre el contenido de colgeno, la
concentracin de colgeno desnaturalizado y la
edad [86]. Sin embargo, la sntesis de los colgenos II y
XI disminuira con la edad en el ratn artrtico [73, 93].

Disminucin de la velocidad
de recambio de la matriz
con el envejecimiento
Las modificaciones de los componentes de la matriz
indicaran un cambio en su renovacin durante el
envejecimiento articular.
La velocidad de recambio disminuye sobre todo en las
zonas anormales, desde el punto de vista macroscpico,
del cartlago senescente. En un estudio reciente de
dichas lesiones, se observa que el contenido de proteoglicanos y de colgeno de tipo II disminuye a la vez que
aumenta el catabolismo, y que el aumento proporcional
de la reaccin de sntesis es menos acentuado y perfectamente compatible en todos sus aspectos con la enfermedad artrsica. Una observacin interesante es que en
el cartlago cercano a las lesiones tambin se produce
aceleracin del recambio de la matriz, lo que demuestra,
al igual que en la artrosis, la extensin por contigidad
de las lesiones. Por el contrario, en las zonas de cartlago
sano en el aspecto macroscpico, habra un recambio
casi normal de la matriz [84]. Esto indica una relacin
entre senescencia del cartlago y artrosis incipiente.

Defecto de reparacin del cartlago

senescente
La reparacin del cartlago senescente
es menor que la del cartlago de un adulto
joven
El defecto de reparacin con la edad y la posibilidad
de evolucin artrgena se manifiestan en dos situaciones clnicas:
en caso de fractura articular, el riesgo de evolucin
hacia una autntica artrosis se multiplica por 3 o
4 despus de los 50 aos, lo que demuestra el bajo
poder de reparacin del cartlago en curso de envejecimiento [94];
la condrlisis rpida independiente de una artrosis, en
especial de la cadera, es otro ejemplo de defecto de
reparacin. Excepcionalmente, se produce a edad
temprana (<60 aos) en una articulacin normal
desde el punto de vista radiolgico, con altura inicial
normal del espacio articular. A menudo la desencadena una gran exigencia mecnica (sobrecarga articular y obesidad) [95].
Aparato locomotor

Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento E 14-015

Figura 8. Factores que rigen la disminucin de la resistencia al estrs mecnico en un cartlago senescente. NO:
xido ntrico; PG: prostaglandina; MMP:
metaloproteasas; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; TGF: factor
de crecimiento transformante.

Defecto de respuesta del cartlago

senescente al estrs mecnico

Resistencia del condrocito que envejece a los factores

de crecimiento

En comparacin con las personas jvenes, la capacidad de sntesis de los GAG como respuesta al estrs
mecnico in vitro se muestra menos activa en los
cartlagos de personas mayores de 50 aos [96] . La
birrefringencia de la red de colgeno aumenta en
ratones jvenes sometidos a ejercicios reiterados y
disminuye en los ms viejos, lo que indicara una
reorganizacin de la estructura de la red colagnica y/o
disminucin del nmero de fibras de colgeno [97].
Uno de los puntos clave podra ser un defecto de
produccin, con el paso de los aos, de factores intracelulares beneficiosos para la clula e independientes de
los factores sricos. De este modo, adems de sus
propiedades antiapoptticas, Bc12 puede estimular la
expresin de Sox-9, un factor de transcripcin indispensable para la produccin del colgeno de tipo II y el
agrecano [98].
El defecto de respuesta al estrs mecnico podra
tener varias causas (Fig. 8).

Se observa disminucin de la respuesta a los factores

de crecimiento, sobre todo TGFb e IGF-I del condrocito
humano segn la edad del donante en trminos de
proliferacin celular, de neosntesis de los agrecanos y
de potencialidad para contrarrestar los efectos deletreos
de IL1b [107-110].
Los mecanismos que rigen dicha resistencia son
complejos, multifactoriales y variables para cada factor
de crecimiento: descenso de produccin, interferencia
con las protenas transportadoras en lo que se refiere a
la accesibilidad a los receptores, efecto propio de las
protenas transportadoras (como la protena transportadora 3 [IGFBP-3] del IGF-I que ejerce efecto inhibidor de
la sntesis de los proteoglicanos del condrocito) [111],
defecto de almacenamiento en la matriz extracelular,
como en el caso del TGFb por disminucin de la decorina, toxicidad del NO y toxicidad de los peroxinitritos
sobre la transduccin de la seal inducida por los
factores de crecimiento por nitrosilacin de las
tirosincinasas [112-114].

Anomalas propias de la matriz que causan

alteraciones biomecnicas
En el transcurso del envejecimiento se crean puentes
anormales de azcares entre las protenas (en especial
entre las partes terminales de las molculas de colgeno)
por un mecanismo de glucosilacin no enzimtica
(GNE) [99] . Esta reaccin se parece a una forma de
caramelizacin tisular, especialmente pronunciada en el
cartlago a raz de la vida media prolongada de las
molculas all presentes [100]. Se ha demostrado que ese
proceso repercuta en el recambio de la matriz (incremento de la resistencia a las enzimas y descenso de las
sntesis) y en las propiedades biomecnicas del cartlago,
con aumento de su rigidez intrnseca [101, 102].
Al envejecer, la matriz tambin se mineraliza con
depsitos de cristales de pirofosfato y de hidroxiapatita [103]. Ese proceso sumamente complejo est ntimamente ligado a la aceleracin del proceso de maduracin del condrocito, que lo lleva desde el estado
hipertrfico hasta la apoptosis [103]. In vitro, los microcristales de fosfato de calcio bsico (FCB) y de pirofosfato pueden estimular la produccin de enzimas por las
clulas sinoviales y los condrocitos [104]. Al liberarse en
el lquido sinovial, podran favorecer la sinovitis.
Incremento de la sensibilidad a las citocinas
proinflamatorias del condrocito que envejece
Las citocinas proinflamatorias son ms activas para
estimular la produccin de metaloproteasas a partir de
condrocitos ms viejos [105, 106].
Aparato locomotor

Envejecimiento de los tejidos anexos

al cartlago
El envejecimiento del cartlago es uno de los aspectos
del envejecimiento de la articulacin. Con la edad
tambin pueden influir en la alteracin del cartlago la
desaferentacin neurolgica, la prdida del trofismo
muscular, las modificaciones bioqumicas (sobre todo de
los ligamentos cruzados), la calcificacin de los meniscos y, en especial, las modificaciones de las propiedades
biomecnicas y la densidad del hueso subcondral [115-117].

Apoptosis de los condrocitos

Incremento real de la muerte celular durante
el envejecimiento del cartlago
En muchos trabajos se ha demostrado una disminucin de la celularidad con la edad [11]. Adems, estudios
de larga data muestran una correlacin entre la disminucin del nmero de condrocitos y la aparicin de
fibrilaciones del cartlago [12]; el deterioro de la funcin
anabolizante celular precede a la muerte de la clula.
Proceso de la muerte de los condrocitos
De forma esquemtica, la muerte de los condrocitos
puede derivar de un hecho fisiolgico (senescencia
fisiolgica) o de una muerte acelerada por diferentes
estmulos (estrs oxidativo, etc.).

E 14-015 Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento

Envejecimiento celular fisiolgico

Datos generales. Cualquier clula oscila entre dos
estados: evolucin hacia la muerte celular o supervivencia (que incluye etapas de reposo, de proliferacin y de
divisin).
Las clulas, con mitosis frecuentes, pasan por un
proceso de senescencia llamada replicativa. La proteccin contra la muerte celular reside sobre todo en el
hecho de que los telmeros se acortan con el tiempo, de
manera singular, en las clulas carentes de telomerasa
(la gran mayora de ellas) [118] . Por el contrario, la
clulas que expresan la telomerasa (clulas germinales,
clulas fuente y linfocitos proliferativos) tienen una vida
ms prolongada y mayor riesgo de acumular mutaciones
(especialmente en caso de fallo funcional, por ejemplo
de p53) [118].
El condrocito es una clula aparte. La falta de
vascularizacin, la ausencia de proliferacin de los
linfocitos a edad adulta y la lentsima renovacin de la
matriz con vida media prolongada de sus componentes
principales (colgeno de tipo II y agrecanos) podran
otorgar al cartlago una especie de proteccin contra el
envejecimiento. Despus de una fase de crecimiento y
osificacin endocondral, caracterizada por un proceso de
maduracin celular que lleva al condrocito a la hipertrofia y a la muerte por apoptosis, algunos condrocitos
sobreviven en el cartlago articular adulto [5] . Se
encuentran en un estado de disminucin drstica de la
velocidad del proceso, que se caracteriza por mitosis
escasa o nula [5]. En el cartlago normal del adulto an
joven, las clulas estn en fase G0 no replicativa [5, 119].
Al dividirse slo un poco, el condrocito est a salvo de
la senescencia replicativa. En esas condiciones, la
apoptosis (muerte programada natural) pierde mucha
velocidad, en parte por inhibicin de las caspazas,
responsables de la desnaturalizacin del cido desoxirribonucleico (ADN) [7].
Adems, es conveniente recordar que el condrocito
adulto deriva de un proceso complejo de diferenciacin,
ampliamente regulado por diferentes factores de crecimiento (FGFb, TGFb, Ihh). El condrocito adulto se
encuentra, en cierto modo, bloqueado en una etapa
preproliferativa. Ahora bien, la concentracin de esos
factores de crecimiento en el cartlago adulto no se
conoce con precisin. Un desequilibrio de los factores
podra desencadenar el proceso de maduracin del
condrocito hacia la proliferacin y la muerte por
apoptosis.
Sin embargo, la proteccin contra la apoptosis natural
podra disminuir de manera espontnea con el envejecimiento. En un estudio reciente a partir de 27 donantes
de edades diferentes (1-87 aos), se comprob in vitro
que con el envejecimiento se reduce la actividad mittica y la longitud del telmero (que brinda proteccin
contra la accin de las enzimas sobre el cromosoma) y
que aumenta la expresin de la b-galactosidasa como
indicio de la senescencia de la clula [120].
Senescencia inducida o prematura. La senescencia
de cualquier clula puede ser producto de otros factores
que, incluso en las clulas telomerasa-positivas, son
responsables de un proceso de senescencia prematura o
inducida. Dichos factores provocan alteraciones del
ADN que desencadenan la activacin de molculas
especializadas en la reparacin del genoma p53 y
p16 [120].
Aceleracin del proceso apopttico con la edad
como respuesta al estrs mecnico. Una alta carga
mecnica aplicada in vitro sobre explantes de cartlago
humano produce ms de un 30% de clulas en apoptosis y se acompaa de deplecin concomitante de GAG
(por liberacin de las enzimas de los cuerpos apoptticos?) [81]. En el cartlago senescente, y en virtud de la

10

claudicacin de la matriz que envejece, fuerzas mecnicas incluso normales podran manifestarse por microfracturas (inframacroscpicas) de la red colgena
articular y/o del hueso subcondral [121]. Esos golpes
impulsan al condrocito a un proceso de reparacin, pero
a raz de una modificacin de la matriz que circunda al
condrocito, ste muestra tendencia a desdiferenciarse o
a acelerar su maduracin, tras lo cual pasa por una
etapa proliferativa y avanza hacia la muerte por
apoptosis [122].
Del estrs mecnico a la muerte del condrocito:
cules son los factores proapoptticos? Es preciso
insistir en la accin de dos agentes deletreos: el NO y
el estrs oxidativo, que probablemente actan en conjunto. El NO (xido ntrico) aparece como el factor
proapopttico principal y tambin como inhibidor de
las sntesis, sintetizado por NO sintetasas bajo la
influencia de IL1 [122-124]. Sin embargo, el NO tiene una
vida media muy corta y acta parcialmente en conjunto
con los radicales libres, con objeto de formar peroxinitritos txicos para el metabolismo celular. El condrocito
puede morir por necrosis (accin predominante de los
radicales libres) o por apoptosis (accin predominante
del NO). El estrs oxidativo, que se expresa como una
produccin aberrante de derivados oxigenados, se
desencadena apenas se produce la lesin molecular de la
matriz. La tensin de oxgeno no es nula, sobre todo en
las capas superficiales del cartlago. Los radicales libres,
entre otros, podran inhibir la produccin de Hif 1a, un
factor anablico que hace posible la secrecin de enzimas de la gliclisis y de otros factores metablicos de la
clula. Por el contrario, la accin de factores de crecimiento podra proteger la clula del estrs oxidativo. Es
lo que se sugiere en un artculo reciente acerca del
receptor del IGF-I [125]. En resumen, el equilibrio entre
supervivencia y muerte del condrocito responde sin
duda a procesos complejos que determinan la cantidad
de factores de supervivencia y de factores proapoptsicos.

Bibliografa
[1]

[2]
[3]
[4]
[5]
[6]

[7]

[8]

[9]

Glimet T. Les effets de la pression sur les proprits du

cartilage normal et physiologique et pathologique. In: de
Sze S, Ryckewaert A, Kahn MF, editors. Actualits
rhumatologiques. Paris: Expansion Scientifique Francaise;
1993. p. 229-38.
Chevalier X. Physiopathology of arthrosis. The normal
cartilage. Presse Med 1998;27:75-80.
Kronenberg HM. Developmental regulation of the growth
plate. Nature 2003;423:332-6.
Olsen BR, Reginato AM, Wang W. Bone development. Annu
Rev Cell Dev Biol 2000;16:191-220.
Corvol MT. The chondrocyte: from cell aging to
osteoarthritis. Joint Bone Spine 2000;67:557-60.
Lee YJ, Lee EB, Kwon YE, Lee JJ, Cho WS, Kim HA, et al.
Effect of estrogen on the expression of matrix metalloproteinase (MMP)-1, MMP-3, and MMP-13 and tissue
inhibitor of metalloproteinase-1 in osteoarthritis
chondrocytes. Rheumatol Int 2003;23:282-8.
Nuttall ME, Nadeau DP, Fisher PW, Wang F, Keller PM,
DeWolf Jr. WE, et al. Inhibition of caspase-3-like activity
prevents apoptosis while retaining functionality of human
chondrocytes in vitro. J Orthop Res 2000;18:356-63.
Thonar MA, Masuda K, Manicourt DH, Kuettner KE.
Structure and function of normal adult articular cartilage. In:
Reginster JY, Pelletier JP, Martel-pelletier J, Henrotin Y,
editors. Osteoarthritis: clinical and experimental aspects.
Berlin: Springer Verlag; 1999. p. 1-9.
Dowthwaite GP, Bishop JC, Redman SN, Khan IM, Rooney P,
Evans DJ, Haughton L, Bayram Z, Boyer S, Thomson B,
Wolfe MS, Archer CW. The surface of articular cartilage
contains a progenitor cell population. J Cell Sci 2004;29:
889-97.
Aparato locomotor

Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento E 14-015

[10] Hayes AJ, Dowthwaite GP, Webster SV, Archer CW. The
distribution of Notch receptors and their ligands during articular cartilage development. J Anat 2003;202:495-502.
[11] Mitrovic D, Quintero M, Starkovic A, Ryckeweart A. Cell
density of adult human femoral condylar articular surface in
joints with normal and fibrillated surfaces. Lab Invest 1983;
49:309-16.
[12] Vignon E, Arlot M, Paricot L, Vignon G. The cell density of
human femoral head cartilage. Clin Orthop 1986;121:303-8.
[13] Allan DA. Structure and physiology of joints and their
relationship to repetitive strain injuries. Clin Ortho 1998;351:
32-8.
[14] Vignon E, Arlot M, Hartman D, Noyer D. tude
microdilumtrique et biochimique du cartilage articulaire
humain. Comparaison de diverses jointures. Rev Rhum Mal
Osteoartic 1980;47:715-8.
[15] Levick JR. Microvascular architecture and exchange in
synovial joints. Microcirculation 1995;2:217-33.
[16] Mobasheri A, Vannucci SJ, Bondy CA, Carter SD, Innes JF,
Arteaga MF, et al. Glucose transport and metabolism in
chondrocytes: a key to understanding chondrogenesis,
skeletal development and cartilage degradation in
osteoarthritis. Histol Histopathol 2002;17:1239-67.
[17] Urban JP. Present perspectives on cartilage and chondrocyte
mechanobiology. Biorheology 2000;37:185-90.
[18] Lee D, Long SA, Adams JL, Chan G, Vaidya KS, Francis TA,
et al. Potent and selective nonpeptide inhibitors of caspases 3
and 7 inhibit apoptosis and maintain cell functionality. J Biol
Chem 2000;275:16007-14.
[19] Van den Berg WB, Van den Kraan PM. Van beuningen HM.
Role of growth factors and cartilage repair. In: Reginster JY,
Pelletier JP, Martel-pelletier J, Henrotin Y, editors.
Osteoarthritis: clinical and experimental aspects. Berlin:
Springer Verlag; 1999. p. 188-209.
[20] Salter DM, Hughes DE, Simpson R, Gardner DL. Integrin
expression by human articular chondrocytes. Br J Rheumatol
1992;31:231-4.
[21] Knudson W,Aguiar DJ, Hua Q, Knudson CB. CD44-anchored
hyaluronan-rich pericellular matrices: an ultrastructural and
biochemical analysis. Exp Cell Res 1996;228:216-28.
[22] Muir H, Hardingham TE. Cartilage matrix biochemistry. In:
Scott JT Copermns, editor. Textbook of Rheumatic disease.
Edinburgh: Churchill, Livingstone; 1986. p. 177-98.
[23] Berenbaum F. Anatomopathologie et pathognie de
larthrose. Rev Rhum Mal Osteoartic 2000;67(suppl3):
119-25.
[24] Ottani V, Raspanti M, Ruggeri A. Collagen structure and
functional implications. Micron 2001;32:251-60.
[25] Thomas JT, Ayad S, Grant ME. Cartilage collagens: strategies
for the study of their organisation and expression in the
extracellular matrix. Ann Rheum Dis 1994;53:488-96.
[26] Bruckner P, Van der Rest M. Structure and function of
cartilage collagens. Microsc Res Tech 1994;28:378-84.
[27] Ryan MC, Sandell LJ. Differential expression of a cysteinerich domain in the amino-terminal propeptide of type II
(cartilage) procollagen by alternative splicing of mRNA.
J Biol Chem 1990;265:10334-9.
[28] Aigner T, Zhu Y, Chansky HH, Matsen 3rd FA, Maloney WJ,
Sandell LJ. Reexpression of type IIA procollagen by adult
articular chondrocytes in osteoarthritic cartilage. Arthritis
Rheum 1999;42:1443-50.
[29] Salminen H, Vuorio E, Saamanen AM. Expression of Sox9
and type IIA procollagen during attempted repair of articular
cartilage damage in a transgenic mouse model of
osteoarthritis. Arthritis Rheum 2001;44:947-55.
[30] Sutmuller M, Bruijn JA, de Heer E. Collagen types VIII and
X, two non-fibrillar, short-chain collagens. Structure
homologies, functions and involvement in pathology. Histol
Histopathol 1997;12:557-66.
[31] Kirsch T, Harrison G, Golub EE, Nah HD. The roles of
annexins and types II and X collagen in matrix vesiclemediated mineralization of growth plate cartilage. J Biol
Chem 2000;275:35577-83.
[32] Eyre DR, Wu JJ, Fernandes RJ, Pietka TA, Weis MA. Recent
developments in cartilage research: matrix biology of the
collagen II/IX/XI heterofibril network. Biochem Soc Trans
2002;30:893-9.
Aparato locomotor

[33] Eyre DR. Collagen of articular cartilage. Arthritis Res 2002;

4:30-5.
[34] Olsen BR. Collagen IX. Int J Biochem Cell Biol 1997;29:
555-8.
[35] Reginato AM, Olsen BR. The role of structural genes in the
pathogenesis of osteoarthritic disorders. Arthritis Res 2002;
4:337-45.
[36] Kuivaniemi H, Tromp G, Prockop DJ. Mutations in fibrillar
collagens (types I, II, III, and XI), fibril-associated collagen
(type IX), and network-forming collagen (type X) cause a
spectrum of diseases of bone, cartilage, and blood vessels.
Hum Mutat 1997;9:300-15.
[37] Williams CJ, Jimenez SA. Heritable diseases of cartilage
caused by mutations in collagen genes. J Rheumatol 1995;
43(suppl):28-33.
[38] Praillet C, Grimaud JA, Lortat-Jacob H. Les protoglycanes,
molcules aux multiples fonctions, futures molcules
thrapeutiques. Med Sci (Paris) 1998;14:412-20.
[39] Kjelln L, Lindahl U. Proteoglycans: structures and
interactions. Annu Rev Biochem 1991;60:443-75.
[40] Knudson CB, Knudson W. Cartilage proteoglycans. Semin
Cell Dev Biol 2001;12:69-78.
[41] Doege KJ, Sasaki M, Kimura T, Yamada Y. Complete coding
sequence and deduced primary structure of the human
cartilage large aggregating proteoglycan, aggrecan. Humanspecific repeats, and additional alternatively spliced forms.
J Biol Chem 1991;266:894-902.
[42] Schwartz NB, Pirok 3rd EW, Mensch Jr. JR, Domowicz MS.
Domain organization, genomic structure, evolution, and
regulation of expression of the aggrecan gene family. Prog
Nucleic Acid Res Mol Biol 1999;62:177-225.
[43] Kiani C, Chen L, Wu YJ, Yee AJ, Yang BB. Structure and
function of aggrecan. Cell Res 2002;12:19-32.
[44] Sandy JD, Flannery CR, Neame PJ, Lohmander LS. The
structure of aggrecan fragments in human synovial fluid.
Evidence for the involvement in osteoarthritis of a novel
proteinase which cleaves the Glu 373-Ala 374 bond of the
interglobular domain. J Clin Invest 1992;89:1512-6.
[45] Flannery CR, Lark MW, Sandy JD. Identification of a
stromelysin cleavage site within the interglobular domain of
human aggrecan. Evidence for proteolysis at this site in vivo
in human articular cartilage. J Biol Chem 1992;267:1008-14.
[46] Luo W, Guo C, Zheng J, Chen TL, Wang PY, Vertel BM, et al.
Aggrecan from start to finish. J Bone Miner Metab 2000;18:
51-6.
[47] Roughley PJ, Lee ER. Cartilage proteoglycans: structure and
potential functions. Microsc Res Tech 1994;28:385-97.
[48] Silbert JE, Sugumaran G. Intracellular membranes in the
synthesis, transport, and metabolism of proteoglycans.
Biochim Biophys Acta 1995;1241:371-84.
[49] Vertel BM. The ins and outs of aggrecan. Trends Cell Biol
1995;5:458-64.
[50] Schwartz NB. Xylosylation: the first step in synthesis of
proteoglycan. Trends Glycosci Glycotechnol 1995;7:429-45.
[51] Herrmann JM, Malkus P, Schekman man R. Out of the
ER-outfitters, escorts and guides. Trends Cell Biol 1999;9:
5-7.
[52] Trombetta ES, Helenius A. Lectins as chaperones in glycoprotein folding. Curr Opin Struct Biol 1998;8:587-92.
[53] Bonifacino JS, Weissman AM. Ubiquitin and the control of
protein fate in the secretory and endocytic pathways. Annu
Rev Cell Dev Biol 1998;14:19-57.
[54] Rivett AJ. Intracellular distribution of proteasomes. Curr
Opin Immunol 1998;10:110-4.
[55] Fisher LW, Termine JD, Young MF. Deduced protein
sequence of bone small proteoglycan I (biglycan) shows
homology with proteoglycan II (decorin) and several
nonconnective tissue proteins in a variety of species. J Biol
Chem 1989;264:4571-6.
[56] Vynios DH, Papageorgakopoulou N, Sazakli H, Tsiganos CP.
The interactions of cartilage proteoglycans with collagens are
determined by their structures. Biochimie 2001;83:899-906.
[57] Hedbom E, Heinegard D. Binding of fibromodulin and
decorin to separate sites on fibrillar collagens. J Biol Chem
1993;268:27307-12.

11

E 14-015 Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento

[58] Gendelman R, Burton-Wurster NI, MacLeod JN, Lust G. The

cartilage-specific fibronectin isoform has a high affinity
binding site for the small proteoglycan decorin. J Biol Chem
2003;278:11175-81.
[59] Kuettner KE, Thonar EJ. Cartilage integrity and homeostasis.
In: Dieppe P, Klippel J, editors. Rheumatology. London:
Mosby-Wolfe; 1998.
[60] Santra M, Reed CC, Iozzo RV. Decorin binds to a narrow
region of the epidermal growth factor (EGF) receptor,
partially overlapping but distinct from the EGF-binding
epitope. J Biol Chem 2002;277:35671-81.
[61] Hildebrand A, Romaris M, Rasmussen LM, Heinegard D,
Twardzik DR, Border WA, et al. Interaction of the small
interstitial proteoglycans biglycan, decorin and fibromodulin
with transforming growth factor beta. Biochem J 1994;302:
527-34.
[62] Iozzo RV. The biology of the small leucine-rich proteoglycans
Functional network of interactive proteins. J Biol Chem 1999;
274:18843-6.
[63] Redini F. Structure and regulation of articular cartilage
proteoglycan expression. Pathol Biol 2001;49:364-75.
[64] Camper L, Heinegard D, Lundgren-Akerlund E. Integrin
alpha2beta1 is a receptor for the cartilage matrix protein
chondroadherin. J Cell Biol 1997;138:1159-67.
[65] Mansson B, Wenglen C, Morgelin M, Saxne T, Heinegard D.
Association of chondroadherin with collagen type II. J Biol
Chem 2001;276:32883-8.
[66] Heathfield TF, Onnerfjord P, Dahlberg L, Heinegard D.
Cleavage of fibromodulin in cartilage explants involves
removal of the N-terminal tyrosine sulfate-rich region by
proteolysis at a site that is sensitive to matrix metalloproteinase-13. J Biol Chem 2004;279:6286-95.
[67] Homandberg GA. Potential regulation of cartilage
metabolism in osteoarthritis by fibronectin fragments. Front
Biosci 1999;4:D713-D730.
[68] Stanton H, Ung L, Fosang AJ. The 45 kDa collagen-binding
fragment of fibronectin induces matrix metalloproteinase-13
synthesis by chondrocytes and aggrecan degradation by
aggrecanases. Biochem J 2002;364:181-90.
[69] Yasuda T, Poole AR, Shimizu M, Nakagawa T, Julovi SM,
Tamamura H, et al. Involvement of CD44 in induction of
matrix metalloproteinases by a COOH-terminal heparinbinding fragment of fibronectin in human articular cartilage in
culture. Arthritis Rheum 2003;48:1271-80.
[70] Loeser RF, Forsyth CB, Samarel AM, Im HJ. Fibronectin
fragment activation of proline-rich tyrosine kinase PYK2
mediates integrin signals regulating collagenase-3 expression
by human chondrocytes through a protein kinase C-dependent
pathway. J Biol Chem 2003;278:24577-85.
[71] Chevalier X, Groult N, Larget-Piet B, Zardi L, Hornebeck W.
Tenascin distribution in articular cartilage from normal
subjects and from patients with osteoarthritis and rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:1013-22.
[72] Dickinson SC, Vankemmelbeke MN, Buttle DJ, Rosenberg K,
Heinegard D, Hollander AP. Cleavage of cartilage oligomeric
matrix protein (thrombospondin-5) by matrix metalloproteinases and a disintegrin and metalloproteinase with
thrombospondin motifs. Matrix Biol 2003;22:267-78.
[73] Wu W, Billinghurst RC, Pidoux I, Antoniou J, Zukor D,
Tanzer M, et al. Sites of collagenase cleavage and
denaturation of type II collagen in aging and osteoarthritic
articular cartilage and their relationship to the distribution of
matrix metalloproteinase 1 and matrix metalloproteinase 13.
Arthritis Rheum 2002;46:2087-94.
[74] Cole AA, Margulis A, Kuettner KE. Distinguishing ankle and
knee articular cartilage. Foot Ankle Clin 2003;8:305-16.
[75] Quinn TM, Allen RG, Schalet BJ, Perumbuli P,
Hunzinker EB. Matrix and cell injury due to sub impact
loading of adult bovine articular cartilage explants: effects of
strain rate and peak stress. J Orthop Res 2001;19:242-9.
[76] Millward-Sadler SJ, Wright MO, Davies LW, Nuki G,
Salter DM. Mechanotrasduction via integrins and
interleukin-4 results in altered agrecan and matrix
metalloproteinase-3 gene expression in normal but not in
osteoarthritic human articular chondrocytes. Arthritis Rheum
2000;43:2091-9.

12

[77] Millward-Sadler SJ, Salter DM. Integrin-dependent signal

cascades in chondrocyte mechanotransduction. Ann Biomed
Eng 2004;32:435-46.
[78] Kurtis M, Schmidt TA, Bugbee WD, Loeser RF, Sah RL.
Integrin-mediated adhesion of human articular chondrocytes
to cartilage. Arthritis Rheum 2003;48:110-8.
[79] Michihisa Z, Meharra EJ, Khn K, Creighton-Achermann L,
Lotz M. Accelerated aging dependent development of
osteoarthritis in alpha 1 deficient mice. Arthritis Rheum 2003;
48:2873-80.
[80] Treppo S, Berenblit SI, Bombard DL, Frank EH,
Grodzinsky AF. Physical diagnosis of cartilage degradation.
In: Advances of osteoarthritis. Tokyo: Springer-Verlag; 1999.
p. 59-73.
[81] DLima DD, Hashimoto S, Chen PC, Colwell Jr. CW,
Lotz MK. Human chondrocytes apoptosis in response to
mechanical injury. Osteoarthritis Cartilage 2001;9:712-9.
[82] Mitrovic D. In: Arthrose : perspectives et ralits. Paris:
Masson; 1987. p. 110-7.
[83] Hudelmaier M, Glaser C, Hohe J, Englmeier KH, Reiser M,
Putz R, et al. Age related changes in the morphology and
deformational behavior of knee joint cartilage. Arthritis
Rheum 2001;44:2556-61.
[84] Squirres GR, Okouneff S, Ionescu M, Poole AR. The
pathobiology of focal lesion development in aging human
cartilage and molecular matrix changes characteristics of
osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003;48:1261-70.
[85] Aurich M, Poole AR, Reiner A, Mollehauer C, Margulis A,
Kuettner KE, et al. Matrix homeostasis in aging normal
human ankle cartilage. Arthritis Rheum 2002;46:2903-10.
[86] Hollander AP, Pidoux I, Reiner A, Rorabeck C, Bourne R,
Poole AR. Damage to type II collagen in aging and
osteoarthritis starts at the articular surface, originates around
the chondrocytes, and extends into the cartilage with
progressive degeneration. J Clin Invest 1995;96:2859-69.
[87] Verbruggen G, Cornelissen M, Almqvist KF, Wang L,
Elewaut D, Broddelez C, et al. Influence of aging on the
synthesis and morphology of the aggrecans synthesized by
differentiated human articular chondrocytes. Osteoarthritis
Cartilage 2000;8:170-9.
[88] Buckwalter JA, Kuettner KE, Thonar E-M. Age related
changes in articular cartilage proteoglycans: electron
microscopic studies. J Orthop Res 1985;3:251-7.
[89] Wells T, Davidson C, Morgelin M, Bird JLE, Bayliss MT,
Dudhia J. Age related changes in the composition, the
molecular stoichiometry and the stability of proteoglycan
aggregates extracted from human articular cartilage. Biochem
J 2003;370:69-79.
[90] Holmes MW, Bayliss MT, Muir H. Hyaluronic acid in human
articular cartilage. Age related changes in content and size.
Biochem J 1998;250:435-41.
[91] Kuettner KE, Schleyerbach R, Peyron GJ, Hascall VC.
Proteoglycan in articular cartilage and osteoarthritis. New
York: Raven Press; 1991.
[92] Disilvestro MR, Suh JK. Biphasic poroviscoelastic
characteristics of proteoglycan-depleted articular cartilage:
simulation of degeneration. Ann Biomed Eng 2002;30:
792-800.
[93] Chambers MG, Kuffner T, Cowan SK, Cheah KS, Mason RM.
Expression of collagen and aggrecan genes in normal and
osteoarthritic murine knee joints. Osteoarthritis Cartilage
2002;10:51-61.
[94] Stevens DG, Beharry R, McKee MD, Wadell JP,
Schemitsch EH. The long-term functional outcome of
operatively treated tibial plateau fractures. J Orthop Trauma
2001;15:312-20.
[95] Lequesne M, De Sze S, Amouroux J. La coxarthrose
destructrice rapide. Rev Rhum Mal Osteoartic 1970;37:
721-33.
[96] DLima DD, Bergulla A, Lotz M, Colwell CW. Effect of age
and osteoarthritis on glycosaminoglycan synthesis. In: 4th
International Cartilage Repair Symposium, Toronto. Canada.
2002.
Aparato locomotor

Cartlago articular normal: anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento E 14-015

[97] Hyttinen MM, Arokoski JP, Parkinen JJ, Lammi MJ,

Lapvetlaine J, Mauranen K, et al. Age matters: collagen
birefringence of superficial articular cartilage is increased in
young guinea-pigs but decreased in older animals after
identical physiological type of joint loading. Osteoarthritis
Cartilage 2001;9:694-701.
[98] Kinkel MD, Horton Jr. WE. Coordinate down regulation of
cartilage matrix gene expression in Bcl2 deficient
chondrocytes is associated with decreased SOX 9 expression
and decreased mRNA stability. J Cell Biochem 2003;88:
941-53.
[99] Reiser KM. Non enzymatic glycation of collagen aging and
diabetes. Proc Soc Exp Biol Med 1998;218:23-37.
[100] Uchiyama A, Ohisshi T, Takahasshi M, Kushida K, Inoue T,
Fuji M, et al. Flurophores from aging human articular
cartilage. J Biochem (Tokyo) 1991;110:714-8.
[101] de Groot J, Verzijl N, Bank RA, Lafeber FP, Bijlsma JW,
TeKoppele JM. Age related decrease in proteoglycan
synthesis of human articular chondrocytes: the role of non
enzymatic glycation. Arthritis Rheum 1999;42:1003-9.
[102] Verzijl N, de Groot J, Ben ZC, Brau-Benjamin O,
Maroudas A, Bank RA, et al. Cross linking by advanced
glycation end products increase the stiffness of the collagen
network in human articular cartilage: a possible mechanisms
through which age is a risk factor for osteoarthritis. Arthritis
Rheum 2002;46:114-23.
[103] Terkeltaub RA. Inorganic pyrophosphate (PPi) generation
and disposition in pathophysiology. Am J Physiol Cell Physiol
2001;281:C1-C11.
[104] Terkeltaub RA. What does cartilage calcification tell us about
osteoarthritis? J Rheumatol 2002;29:411-5.
[105] Dozin B, Malpeli M, Carmardella L, Cancedda R,
Pietrangelo A. Response of young, aged and osteoarthritic
human articular chondrocytes to inflammatory cytokines:
molecular and cellular aspects. Matrix Biol 2002;21:449-59.
[106] Van Beuningen HM, Arntz OJ, Van den Berg WB. In vivo
effects of IL1 on articular cartilage. Prolongation of
proteoglycan metabolic disturbances in old mice. Arthritis
Rheum 1991;34:606-15.
[107] Guerne PA, Blanco F, Kaelin A, Degeorges M, Lotz M.
Growth factor responsiveness of human articular
chondrocytes in ageing and development. Arthritis Rheum
1995;38:960-8.
[108] Iqbal J, Dudhia J, Bird JL, Bayliss MT. Age related effects of
TGF beta on proteoglycan synthesis in equine articular
cartilage. Biochem Biophys Res Commun 2000;274:467-71.
[109] Scharstuhl A, Van Beuningen HM, Vitters EL, Van der
Kraan PM, Van den Berg WB. Loss of transforming growth
factor counteraction on IL-1 mediated effects in cartilage old
mice. Ann Rheum Dis 2002;61:1095-8.
[110] Dor S, Pelletier JP, DiBattista JA, Tardif G, Brazeau P,
Martel-Pelletier J. Human osteoarthritic chondrocytes
possess an increased number of IGF-1 binding sites but are
unresponsive to its stimulation: possible role of IGF-1 binding
proteins. Arthritis Rheum 1994;37:253-63.

[111] Loeser RF, Shanker G, Carlson CS, Gardin JF, Shelton BJ,
Sontag WE. Reduction in the chondrocyte response to insulinlike growth factor 1 in aging and osteoarthritis: studies in a
non human primate model of naturally occurring disease.
Arthritis Rheum 2000;43:2110-20.
[112] Martin JA, Buckwalter JA. The role of chondrocyte-matrix
interactions in maintaining a repairing articular cartilage.
Biorheology 2000;37:129-40.
[113] Roughley PJ, Melching LI, Recklies AD. Changes in the
expression of decorin and biglycan in human articular
cartilage with age and regulation by TGF beta. Matrix Biol
1993;14:15-59.
[114] Loeser RF, Carlson CS, Del Carlo M, Cole A. Detection of
nitrotyrosine in aging and osteoarthritic cartilage. Correlation
of oxidative damage with the presence of interleukin-1 beta
and with chondrocyte resistance to insulin growth factor 1.
Arthritis Rheum 2002;46:2349-57.
[115] Salo PT, Hogervorst T, Seerattan RA, Rucker D, Bray RC.
Selective joint denervation promotes knee osteoarthritis in the
aging rat. J Orthop Res 2002;20:1256-64.
[116] Young RD, Vaughan-Thomas A, Wardale RJ, Duance VC.
Type II collagen deposition in cruciate ligament precedes
osteoarthritis in the guinea pig knee. Osteoarthritis Cartilage
2002;10:40-8.
[117] Ding M. Age variations in the properties of human tibial
trabecular bone and cartilage. Acta Orthop Scand 2000;
292(suppl):1-45.
[118] Pelicci PG. Do tumor suppressive mechanisms contribute to
organism aging by inducing stem cell senescence. J Clin
Invest 2004;113:4-7.
[119] Kusuzaki K, Sugimoto S, Takeshita H, Murata H,
Tashiguchi S, Noz T, et al. DNA cytofluorometric analysis of
chondrocytes in human articular cartilage under aging or
arthritic conditions. Osteoarthritis Cartilage 2001;9:664-70.
[120] Martin JA, Buckwalter JA. The role of chondrocyte
senescence in the pathogenesis of osteoarthritis and in
limiting cartilage repair. J Bone Joint Surg [Am] 2003;85:
106-10.
[121] Weightman B. In vitro fatigue testing of articular cartilage.
Ann Rheum Dis 1975;34:108.
[122] Mobasheri A. Role of chondrocyte death and hypocellularity
in ageing human articular cartilage and the pathogenesis of
osteoarthritis. Med Hypoth 2002;58:193-7.
[123] Blanco FJ, Ochs RL, Schwarz H, Lotz M. Chondrocyte
apoptosis induced by nitric oxide. Am J Pathol 1995;146:
75-85.
[124] Min BH, Kim HJ, Lim H, Park CS, Park SR. Effects of ageing
and arthritis disease on nitric oxide production by human articular chondrocytes. Exp Mol Med 2001;33:299-302.
[125] Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Geloen A,
Even PC, Cervera P, LeBouc Y. IGF-I receptor regulates
lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature
2003;421:125-6.

X. Chevalier (xavier.chevalier@hmn.ap-hop-paris.fr).
Service de rhumatologie, Hpital Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France.
P. Richette.
Service de rhumatologie, Hpital Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Crteil cedex, France.
Hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75475 Paris cedex 10, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chevalier X., Richette P. Cartlago articular normal:
anatoma, fisiologa, metabolismo y envejecimiento. EMC (Elsevier SAS, Paris), Aparato locomotor, 14-015, 2005.

Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francs)

Ttulo del artculo: Cartilage articulaire normal : anatomie, physiologie, mtabolisme, vieillissement
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