La eficacia de los antidepresivos y las benzodiazepinas en la depresin menor:

revisin sistemtica y meta-anlisis

CorradoBarbui, Andrea Cipriani, Vikram Patel, Jose L. Ayuso-Mateos and Mark van Ommeren
Antecedentes

Resultados

La depresin es una condicin comn que ha

sido frecuentemente tratada con psicotrpicos.

Seis estudios cumplieron los criterios de inclusin. Tres

estudios compararon paroxetina con el placebo; fluoxetina,
amitriptilinayisocarboxacidafueron estudiados en un estudio
cada uno. No hay estudios que comparen benzodiacepinas
con placebos.

Objetivos
Revisar sistemticamente la evidencia de la
eficacia y aceptabilidad de los antidepresivos y
las benzodiacepinas tratamientos para los
pacientes con depresin menor.
Metodo
Una revisin sistemtica y meta-anlisis de
doble ciego ensayos controlados aleatorios que
compararon
los
antidepresivos
o
benzodiazepinas v placebo en adultos con
depresin menor.
Los datos se obtuvieron a partir de MEDLINE,
CINAHL,
EMBASE,
PsycInfo,
Cochrane
ControlledTrialsRegister y sitios web de las
compaas farmacuticas. Riesgo de sesgo fue
evaluado para la generacin de la secuencia de
asignacin, ocultamiento de la asignacin, el
enmascaramiento, los datos de resultado
incompletos, y el sesgo de patrocinio.

En cuanto a las fallas de responder al tratamiento (6

estudios, 234 pacientes tratados con antidepresivos y 234
con placebo) no significativas se encontr diferencia entre
los antidepresivos y el placebo (riesgo relativo (RR) 0,94, IC
del 95% 0,81 a 1,08). En trminos de
aceptacin, los datos extrados de dos estudios (93
pacientes tratados con antidepresivos y 93 con placebo)
mostr ninguna diferencia estadsticamente significativa
entre los antidepresivos y el placebo (RR = 1,06, IC 95%
0,65-1,73). No hubo estadsticamente significativa
heterogeneidad entre los estudios para cualquiera del
anlisis informado.

Conclusiones
Haya pruebas de que no es probable que sea una clnica
ventaja importante de los antidepresivos sobre el placebo en
personas con depresin menor. Para las benzodiazepinas,
si se dispone de evidencia, y por lo tanto no es posible
determinar su potencial papel teraputico en esta condicin.

La mayora de los pacientes con sntomas depresivos no llegan a los criterios mnimos de diagnstico para la
depresin mayor, y estn descrito como menor o subsndrome o subumbral depresin.1 Para la depresin
subumbral, diferentes definiciones basado en el nmero de los sntomas depresivos, la duracin de sntomas, los
criterios de exclusin y asociados funcional deterioro han sido proposed. Judd y colegas definidas la categora de
depresin sintomtica subsndrome como "cualquiera de los dos o ms sntomas simultneos de la depresin,
para presentar ms o todo el tiempo, al menos dos semanas de duracin, asociado con evidencia de disfuncin
social, que se producen en los individuos que hacen no cumplen los criterios para el diagnstico de depresin
mayor y / o distimia.
La importancia para la salud pblica de la depresin menor ha sido resaltada, con tasas reportadas varan de
acuerdo con el definicin utilizada: 2.5 a 9.9% en muestras de la comunidad o de 5 a 16% en atencin primaria
pacientes. La depresin menor se asocia con sufrimiento psicolgico, decrementos significativos en la salud,
deterioro significativo en las actividades de la vida diaria y con un considerable impacto en la calidad de la

depresin vida es menor tambin es un factor de riesgo importante para la depresin mayor, que se desarrolla en
10-25% de los pacientes con depresin subumbral dentro de 1-3 aos. Adems, la depresin menor podra
aumentar el riesgo de muerte en individuos mayores.
En circunstancias normales, los pacientes con depresin sntomas, pero no la depresin mayor o distimia, han
sido con frecuencia se trata con antidepresivos y benzodiazepines. En la provincia de Alberta, Canad, por
ejemplo, ms del 67% de una muestra de la comunidad de personas que reciben antidepresivos no tenan
ningn diagnstico psiquitrico, pero se inform, la principal razones para tomar estas medicinas, sntomas
depresivos, el estrs, problemas de sueo, ansiedad o headache. En Europa, una seccin transversal estudio de
base poblacional realizado en Blgica, Francia, Alemania, Italia, Pases Bajos y Espaa encontraron que casi el
10% de individuos sin ningn episodio de depresin mayor actualidad utiliza uno o ambos antidepresivos y las
benzodiazepinas. En este estudio, la bsqueda de ayuda por problemas emocionales que pareca ser una
predictor ms importante para el uso de antidepresivos o benzodiazepinas que un diagnstico formal de
depresin mayor.
El uso de antidepresivos y benzodiacepinas en menor la depresin ha sido explorado por las revisiones
narrativas que concluyeron que los antidepresivos pueden tener un pequeo beneficio a moderada los pacientes
con esta condicin, 19,20 y que las benzodiacepinas parecen a tener algn efecto sobre la ansiedad en lugar de
depresivo. Las bsquedas bibliogrficas de estos comentarios, sin embargo, fueron los ltimos actualizada en
2001, y por lo tanto no incluy estudios publicados a partir de entonces. En esta revisin sistemtica se busc
determinar la eficacia y la aceptabilidad del tratamiento farmacolgico tratamientos para los pacientes con
depresin menor.
METODO
Los criterios para la inclusin en esta revisin
Esta revisin sistemtica incluy slo aleatorizado, doble ciego ensayos controlados comparando las siguientes
opciones de tratamiento para la depresin menor: (a) los antidepresivos con placebo v, y (b) benzodiazepinas v
placebo. Los ensayos cuasialeatorios, como los que realizaron la asignacin por das alternos de la semana,
fueron excluidos. Para los ensayos con un diseo cruzado, slo los resultados se considera el primer perodo de
asignacin al azar.
Participantes
Se incluyeron pacientes mayores de 18 aos o mayores, hombres y mujeres, de reuniones criterios para la
depresin menor / subthreshold segn el DSM, ICD, Criterios diagnsticos de investigacin o cualquier otra
estandarizada criterios. Los estudios que no excluyen la presencia de las principales no se considera la
depresin al inicio del estudio. Se incluyeron estudios en los que las personas con depresin mayor y menor
fueron reclutados o estudios en los que las personas con distimia y depresin menor fueron reclutados, si los
resultados fueron inform especficamente para las personas con depresin menor. Estudios incluyendo a las
personas con depresin menor y una grave no se considera una enfermedad mdica concomitante. Con ningn
lenguaje se aplicaron restricciones.
Intervenciones
Tratamientos farmacolgicos activos en estudio incluyen la siguiente.
(a) Antidepresivos: tricclico / heterocclico, serotonina inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina,
fluvoxamina, citalopram, paroxetina, escitalopram, sertralina), noradrenalina selectiva inhibidores de la

recaptacin de serotonina (venlafaxina, duloxetina, milnacipran, desvenlafaxina), inhibidores de

monoaminooxidasa o ms reciente agentes (mirtazapina, bupropin, reboxetina, nefazodona, trazodona).

la

(b) Las benzodiazepinas: ansiolticos, hipnticos y sedantes. Las medidas de resultado Las medidas de resultado
fueron los siguientes. Grupo puntuaciones medias al final del ensayo, o grupo significan cambiar desde el inicio
hasta el punto final, en la Hamilton Rating Escala para Depresin (HRSD), Montgomery-A sberg Depresin
Scale (MADRS) o Impresin Clnica Global (CGI) escala de calificacin. Cuando los ensayos informaron los
resultados de ms de una escala de calificacin, se utilizaron los resultados HRSD o, en su defecto, el MADRS
resultados. . La falta de respuesta al tratamiento: proporcin de pacientes que no han demostrado una reduccin
de al menos el 50% en el HRSD o MADRS, o que no anotaron "mucho mejor" o "muy mucho mejor "en el CGI, o
la proporcin de pacientes que fallado en responder utilizando cualquier otro criterio previamente especificado.
Proporcin de pacientes an con trastorno depresivo mayor en estudiar el punto final, segn lo establecido con la
ayuda de un sistema normalizado entrevista de diagnstico. Proporcin de pacientes que abandonaron el estudio
temprano por cualquier razn - tasa de abandono total.
Mtodos de bsqueda para la identificacin de los estudios
Literaturas Bsquedas (ltima actualizacin: mayo de 2009) se realizaron en las siguientes bases de datos e
ndices de artculos: MEDLINE, CINAHL, EMBASE, PsycINFO y Cochrane Controlled Trials Register.
Vocabulario controlado se utiliz dnde estaban las condiciones apropiadas disponible, se complementaron con
bsquedas de palabras clave para garantizar la exactitud de y los resultados exhaustivos. Resultados de la
bsqueda se limitan a al azar ensayos controlados o ensayos clnicos (fase III). Lengua o ao de publicacin
lmites no se aplican a ninguna bsqueda (online Apndice DS1).
Como complemento de las bsquedas de investigaciones publicadas, Internet Tambin se utiliz para localizar
los ensayos clnicos adicionales, no publicado la investigacin y / o de la literatura gris. Webs de productos
farmacuticos empresas, ensayos clnicos, y los organismos de control mdicos eran buscado con un enfoque
especfico en los registros de ensayos clnicos. Resultados de la bsqueda sitios web incluyen: ClinicalTrials.gov,
Eli Lilly, Lundbeck, Organon, Solvay, Pfizer, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb, Pierre Fabre, Wyeth, EE.UU.
Food and Drug Administration, de Europa Agencia Europea de Medicamentos, productos farmacuticos y la
Agencia de Dispositivos Mdicos (Japn), y la Administracin de Productos Teraputicos (Australia).
Recopilacin y anlisis de datos
Se recogieron los estudios incluidos y excluidos despus de la seleccin de los ensayos Los productos preferidos
de Informacin para la revisin sistemtica y meta-anlisis (PRISMA, en lnea apndice DS2). Se examinaron
todos ttulos y resmenes y textos completos obtenidos de potencialmente relevantes documentos. Trabajando
de forma independiente y por duplicado, dos revisores leer los peridicos y se determin si cumplan con
inclusin criterios. Atencin considerable fue llevado a excluir duplicados publicaciones.
Evaluacin del riesgo de sesgo en los estudios incluidos Se utiliz la herramienta de riesgo de sesgo Cochrane
(Cochrane Collaboration, Oxford, Inglaterra). Este instrumento consta de seis artculos. Dos artculos a evaluar la
solidez del proceso de asignacin al azar en prevenir el sesgo de seleccin en la asignacin de los participantes
a intervenciones: adecuacin de la generacin de la secuencia y asignacin ocultamiento. El tercer elemento
(enmascaramiento) evala la influencia de sesgo de realizacin en los resultados del estudio. El cuarto punto
evala la probabilidad de los datos de resultado incompletos, lo que plantea la posibilidad de sesgo en las
estimaciones del efecto. El quinto punto evala informe selectivo, la tendencia a informar preferentemente
resultados estadsticamente significativos. Este artculo exige una comparacin de los datos publicados con
protocolos de ensayos, cuando tal estn disponibles.

El ltimo punto se refiere a otras fuentes de sesgo que son relevantes en determinadas circunstancias, como el
sesgo de patrocinio. Extraccin de los datos Dos revisores (CB y CA) extrajeron de forma independiente los
datos sobre caractersticas de los participantes, los detalles de la intervencin y Las medidas de resultado. Los
desacuerdos se resolvieron mediante discusin y el consenso con un tercer miembro del equipo.
Para los resultados continuos, el cambio medio desde el inicio de punto final, las puntuaciones medias en el
punto final, la desviacin estndar o el error estndar de estos valores, y el nmero de pacientes incluido en
estos anlisis se extrajeron datos prefiriendo el HRSD de 17 tems (sobre cualquier otra versin de la EHD) y
ms de la MADRS y CGI.
Para los resultados dicotmicos, el nmero de pacientes sometidos al procedimiento de asignacin al azar, el
nmero de pacientes calificaron como respondedores y el nmero de pacientes que abandonaron el estudio
temprano se registraron.
Anlisis de los datos
Se emple un procedimiento de doble entrada. Los datos fueron inicialmente entr y se analizaron mediante la
Colaboracin de Cochrane Revisin versin del software Manager 5 para Windows (Cochrane Collaboration,
Oxford, Inglaterra), y posteriormente entr en una hoja de clculo y volver a analizar con el comando 'metan' de
STATA 9.0 para Windows (Stata Corporation, College Station, Texas, EE.UU.). Las salidas se cotejaron su
coherencia interna.
Los datos continuos se analizaron mediante diferencias de medias o las diferencias de medias estandarizadas
(cuando los resultados de diferentes escalas de resultado se resumieron) mediante el modelo de efectos
aleatorios
(Con intervalos de confianza del 95%, IC), ya que tiene en cuenta cualquier diferencias entre los estudios,
aunque no hay estadsticamente hetorgeneidad. significativas a falta de respuesta al tratamiento se calcul sobre
una por intencin de tratar: las personas que abandonaron fueron siempre incluido en este anlisis. Cuando hubo
datos sobre los participantes llevado adelante y se incluye en la evaluacin de la eficacia (el ltimo observacin
realizada), fueron analizados de acuerdo con los estudios primarios, cuando fueron excluidos de cualquier
evaluacin en los estudios primarios, se les considera como drogas fracasos. Para los resultados dicotmicos, el
riesgo relativo (RR) fue calculado con base en el modelo de efectos aleatorios (con IC del 95%).
Cuando no se informaron los datos de los resultados, los autores del ensayo fueron pidi a suministrar los datos.
Para los resultados continuos, cuando slo se inform del error estndar, que se convirti en estndar desviacin
segn Altman. Cuando la desviacin estndar y los errores no se informaron en el punto final, el valor medio de
la conocida desviaciones estndar se calcularon a partir del grupo de incluido estudios de acuerdo a Furukawa et
al. Para los resultados dicotmicos, en caso de no respuesta de los autores del estudio, se estim el nmero de
pacientes que respondieron al tratamiento utilizando una validado imputacin.
La inspeccin visual de los grficos se utiliz para investigar la posibilidad de heterogeneidad estadstica. Esto se
complement utilizando I2. Esto proporciona una estimacin del porcentaje de variabilidad debido a la
heterogeneidad en lugar del azar solamente. Cuando el I2 estimacin es mayor que o igual a 50%, se interpret
como una indicando la presencia de altos niveles de heterogeneity. Los resultados se resumen en una tabla
segn la metodologa descrita por el grado de trabajo.
RESULTADOS
Caractersticas de los estudios incluidos

Las bsquedas originales produjeron 719 artculos potencialmente relevantes para la esta revisin (Fig. 1). De
estos, 686 fueron excluidos debido a que ni ttulos ni resmenes indicaron que los pacientes con depresin
menor fueron capturados. Los 33 estudios restantes se recuperaron para ms evaluacin detallada y 6 cumplen
la revisin inclusin criteria (online apndice 3 se enumeran los 27 estudios excluidos). La principal
caractersticas de los seis estudios se presentan en la Tabla lnea DS1. Tres estudios compararon la paroxetina
con placebo, mientras que fluoxetina, amitriptilina y isocarboxacida fueron estudiados en una estudiar cada uno.
No se encontraron estudios que compararan las benzodiazepinas con el placebo. Slo un estudio reclut a ms
de 100 pacientes, y la duracin del seguimiento vari entre 6 y 12 semanas. Dos estudios se realizaron en
personas de 60 y ms aos, y tres estudios reclutaron pacientes en entornos de atencin primaria. Los seis
estudios excluyeron a los pacientes con depresin mayor. Tres estudios no contaron con el apoyo financiero de
las empresas farmacuticas.
La calidad general de los estudios incluidos se calific como baja (Fig. 2 y Apndice lnea 4). En particular, los
datos de resultado incompletos no se abordaron en la mayora de los estudios.
La eficacia y la aceptabilidad de los antidepresivos versus placebo en cuanto a los sntomas depresivos, los
datos extrados de tres estudios (106 pacientes tratados con antidepresivos y 108 con placebo) no mostr
ninguna diferencia estadsticamente significativa entre los antidepresivos y el placebo (diferencia de medias
70,93; IC del 95% 72,27 a 0,41) (fig. 3). No hubo estadsticamente significativa heterogeneidad entre los
estudios.
En cuanto a la falta de respuesta al tratamiento, se extrajeron los datos a partir de cuatro estudios (137 pacientes
tratados con antidepresivos y 137 con placebo) mostr una diferencia estadsticamente significativa.
entre los antidepresivos y el placebo (RR = 1,01, IC 95% 0.83- 1,25) (fig. 4). Esto corresponde a un aumento del
riesgo relativo de 1,0% (de una reduccin del riesgo relativo del 17% a favor de los antidepresivos a un aumento
del riesgo relativo del 25%). El riesgo absoluto aumento es 0,6%, con un IC del 95% que van desde un riesgo
absoluto reduccin del 9,6% a un aumento del riesgo absoluto del 14,1% (ver en lnea Apndice 4 para ms
detalles). No hubo estadsticamente significativa heterogeneidad entre los estudios. Incluir en el anlisis de la
respuesta los dos estudios con datos dicotmicos imputados de continua resultados, los datos extrados de seis
estudios (234 pacientes tratados con antidepresivos y 234 con placebo) mostraron estadsticamente diferencia
significativa entre los antidepresivos y el placebo (RR = 0,94, IC del 95% 0,81 a 1,08) (Fig. 5). Esto corresponde
a una reduccin del riesgo relativo del 5,9% (de una reduccin del riesgo relativo de 19% en favor de
antidepresivos a un aumento del riesgo relativo de 8%). La reduccin del riesgo absoluto es de 3,7%, con un IC
que van del 95% de una reduccin del riesgo absoluto de 11,9% a un riesgo absoluto aumento del 5,0% (vase
el Apndice lnea DS3 para ms detalles).
No se dispone de datos en trminos de proporcin de pacientes con trastorno depresivo mayor en el
seguimiento, como se estableci con la ayuda de los una entrevista de diagnstico estandarizada. En cuanto a la
proporcin de los pacientes que abandonaron el estudio temprano, los datos extrados de dos estudios (93
pacientes tratados con antidepresivos y 93 con placebo)
No mostr diferencias estadsticamente significativas entre los antidepresivos y el placebo (RR = 1,06, IC del
95%: 0,65 a 1,73) (online Apndice DS4). No hubo heterogeneidad estadsticamente significativa entre los
estudios.
DISCUSION
La presente revisin sistemtica encontr evidencia que sugiere que es poco probable que haya una diferencia
clnicamente importante entre antidepresivos y el placebo en pacientes con depresin menor.

Aunque slo seis estudios y menos de 500 pacientes fueron incluido, observamos que los intervalos de confianza
de las estimaciones del tratamiento no eran muy amplia. Para las puntuaciones continuas, sin evidencia de la
investigacin o el consenso est disponible sobre lo que constituye un cuadro clnico diferencia significativa en
las puntuaciones HRSD; sin embargo, el Nacional Instituto para la Salud y la Excelencia Clnica requiere una
diferencia de al menos tres puntos como el criterio clnico para importance.
Aunque reconocemos que este criterio es ms bien arbitraria, la intervalo de confianza inferior calculado en la
presente revisin, una media diferencia de -2,27 puntos en las puntuaciones HRSD, no cruza la umbral. Del
mismo modo, para los resultados dicotmicos, el grado grupo de trabajo sugiri una reduccin del riesgo relativo
del 25% en el umbral de significacin clnica, y en nuestro anlisis de la menor intervalo de confianza de la
reduccin del riesgo relativo fue del 19%. Nosotros por lo tanto, la conclusin de que hay pruebas que
demuestran que no hay poco probable que sea una ventaja clnicamente importante para los antidepresivos en
las personas con depresin menor.
Los sntomas depresivos clnicamente relevantes en menor la depresin puede ser considerado como un
continuo entre la no sntomas en un extremo y la depresin mayor severa en el other.
Esta conceptualizacin implicara que no hay cualitativa diferencias entre la depresin mayor y la depresin
menor, pero esto ha sido questioned.49 Nuestros resultados pueden reforzar el concepto de un continuo que en
los individuos con depresin mayor re-anlisis de los datos de los ensayos clnicos mostraron que la diferencia
de drogas placebo aumenta como una funcin de la gravedad inicial, pasando de prcticamente ningn
diferencia en la depresin leve a una diferencia relativamente pequea para adultos con depresin moderada y
una diferencia media en severa depresion.
Limitaciones
Las limitaciones de este anlisis son los de la incluido estudios primarios. Tres ensayos incluyeron menos de 50
pacientes, y los seis estudios presentaron a corto plazo de seguimiento. datos incompletos el informe fue un
tema importante: la proporcin de pacientes que depresin mayor desarrollo durante el seguimiento no se
inform, se registraron valores medios de estudio de punto final sin la desviaciones estndar en dos estudios y
dos estudios no informaron la proporcin de pacientes mejoradas. An ms importante, de la cuatro estudios que
incluan pacientes con depresin menor y depresin mayor o distimia (Tabla lnea DS1), slo en dos fue la
asignacin al azar se estratific por subtipo de diagnstico.
Implicaciones clnicas
A pesar de estas limitaciones, implicaciones clnicas y de poltica pueden ser dibujado. En la actualidad existe
una clara indicacin de que psicolgica tratamientos para la depresin leve tienen un efecto significativo en
sntomas depresivos, al menos en el corto term. Esta indicacin, junto con los resultados de la presente revisin
sistemtica, puede sugieren que los antidepresivos no deben ser considerados para la tratamiento inicial de las
personas con depresin menor. Para benzodiacepinas, a pesar de informes anteriores arrojaron contraste
resultados, no se incluyeron estudios en esta revisin y por lo que es no es posible determinar su potencial papel
teraputico en menor la depresin. Tomamos nota de que en la prctica clnica son las benzodiacepinas
frecuentemente prescritos para el tratamiento de pacientes con depresin sntomas; sin embargo, el riesgo de
uso indebido de drogas, la drogodependencia y sntomas de abstinencia podran superar los beneficios
potenciales relacionada con su rpido efecto ansioltico.
Teniendo en cuenta el amplio uso de las drogas para emocional quejas en ausencia de un diagnstico de
depresin mayor, 14 pasando de las drogas a las intervenciones psicolgicas requerira la inversin en recursos
humanos, capacitacin y supervisin, as como tiempo adicional para que los proveedores de salud para ofrecer
las intervenciones.

En los sistemas sin o bajos recursos mdicos todava debe alejarse de la intervencin de la droga ya que los
recursos pueden ser mejor gastado en el sistema de salud en otros lugares. Existe una clara necesidad de
desarrollar enfoques alternativos para ampliar y mejorar la atencin a las personas con este condicion.

Desactivacin de las benzodiacepinas del prosencfalo basal y la amgdala en los seres humanos
normales durante el sueo: Controlado con placebo [15O] H2O Estudio PET
Objetivo:

Resultados:

El objetivo de los autores fue identificar las diferencias

regionales en la actividad cerebral entre fisiolgica y
benzodiazepina- sueo inducido por aclarar las
estructuras cerebrales implicadas en efecto hipntico
de la droga.
Mtodo:

El flujo sanguneo en el cerebro anterior basal y la

amgdala complejos fue menor durante el sueo noREM, cuando los sujetos fueron triazolam dado que
cuando se les dio placebo.

El uso de la tomografa por emisin de positrones,

compararon el flujo sanguneo cerebral regional
durante el sueo no-REM en nueve voluntarios
tratados con placebo o triazolam, una benzodiacepina
de accin corta, en un diseo cruzado de doble ciego.

El efecto hipntico de las benzodiazepinas pueden

estar mediada principalmente por la desactivacin
del control del cerebro anterior sistema para la vigilia
y tambin por el efecto ansioltico inducida por la
desactivacin del centro emocional.

Conclusiones:

Hipnticos de benzodiazepina, que se han utilizado ampliamente desde la dcada de 1960, se sabe que actan
por agonstica modulacin de cido -aminobutrico Un receptor (GABA) subtipos. Sin embargo, las acciones
farmacolgicas mediadas por los subtipos de receptores GABAA son todava una cuestin de disputa (1). Por lo
tanto, muchas preguntas con respecto a la especfica acciones de drogas de los hipnticos benzodiacepnicos
permanecen sin respuesta, incluida la cuestin de que neuroanatomical sitios se ven afectados por estos
frmacos.
Tomografa por emisin de positrones (PET) se ha utilizado eficazmente para visualizar la neuroanatoma
funcional de humanos sueo, y el oxgeno-15 agua ([15O] H2O) PET, que es muy adecuado para la investigacin
de los estados de sueo de los relativamente corta duracin, se ha puesto de manifiesto los cambios en la
cerebral regional flujo sanguneo (rCBF) asociado con humanos no-REM y Sueo REM (2). Los efectos sobre el
sueo humano de hipnticos que acta sobre el receptor GABAA, incluyendo el recientemente desarrollado
nonbenzodiazepines, tambin se han explorado mediante el uso PET (3). Desafortunadamente, los estudios
anteriores no pudieron detectar sitios neuroanatmicos especficos para las acciones de estos hipnticos durante
el sueo, posiblemente debido metodolgica problemas. Por lo tanto, se realiz un estudio doble ciego, estudio
cruzado de [15O] H2O PET con estadstica paramtrica mapeo de comparar rCBF durante no-REM humana
dormir despus de la administracin de triazolam o placebo.
METODO
Quince aos, estudiantes universitarios varones diestros sanos (media edad media = 21,3 aos, SD = 1.0, rango
= 20-23) sirvi como sujetos de estudio. Todo dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar
en el estudio, que fue aprobado por el Consejo de Investigacin Intramural del Nacional Centro de Neurologa y
Psiquiatra.
Un mximo de ocho inyecciones intravenosas de [15O] H2O fueron dado a cada sujeto durante los perodos de
vigilia y de la luz y el sueo no-REM bajo monitorizacin poligrfica continua en cada noche experimental de la
administracin triazolam o placebo.Los experimentos fueron separados por un intervalo de 1 semana y no
incluan la privacin del sueo. En la noche de la prueba, electrodos se unen para la poligrafa, y cada objeto
sentar boca arriba en un sof escner, con la cabeza estabilizada por un individualmente mascarilla
termoplstico moldeado fijado a un plstico headholder. El headholder se fij en el extremo del escner sof de

modo que la cabeza sobresala plenamente en el campo del escner de vista, la cabeza inclinada para que
cantomeatal de cada sujeto lnea era paralelo a los planos axiales del escner PET.
Despus de obtener dos exploraciones de PET para la vigilia en el eyeclosed condicin, el sujeto tom una
cpsula que contiene ya sea 0,25 mg de triazolam o placebo a las 10:00 pm Las luces se a cabo a las 10:30
horas, y tres exploraciones de sueo no-REM luz (etapa 2 del sueo) y tres para el sueo no-REM (fases 3 y 4
del sueo, se llevaron a cabo el sueo de onda lenta) 23:00-2:00 am, cuando los polygrams mostraron patrones
tpicos para estos sueo etapas.
EEG se registraron a partir de electrodos de disco colocados en F3, F4, C3, C4, Fz y Cz; adems A1 A2 se
utilizaron como referencia. Monopolar electro-oculograms se registraron tanto de cantos y bipolar
electromyograms se registraron a partir de la barbilla. Los detalles de la metodologa poligrfico son los mismos
que en nuestro estudio anterior (4). Etapa de puntuacin del sueo se llev a cabo de acuerdo con el
estandarizada Manual de Rechtschaffen y Kales (5) dormir. Evaluacin final de la puntuacin etapa de sueo
para cada perodo de 90 segundos durante el PET exploracin se confirm posteriormente mediante grabacin
en C3.
Datos de PET fueron adquiridas con el uso de un Siemens ECAT EXACT HR 961 en el modo de escner
tridimensional. La cmara, habiendo un campo axial de vista de 150 mm, los datos adquiridos simultneamente
de 47 planos axiales consecutivos, que cubren la totalidad cerebro, incluyendo el cerebro, el cerebelo, tronco
cerebral y. A espacial resolucin de 3,8 3,8 4,7 mm de ancho completo en la mitad del mximo se obtuvo
despus de retroproyeccin y el filtrado. La reconstruida la imagen se muestra en una matriz 128 47-voxel
128 (Voxel tamao = 1,732 1,732 3,125 mm). Exploracin de transmisin fue llevado a cabo antes de la
adquisicin de los datos de emisin mediante el uso de un retrctil, giratoria fuente 68Ga/68Ge con tres varillas.
Para cada estudio de PET, un bolo intravenoso de 7-mCi de [15O] H2O se vaca automticamente en 15
segundos. Se inici de escaneado manualmente 1 segundo despus del aumento inicial en el recuento de
cabeza y fue continu durante 90 segundos. Se tomaron muestras de sangre arterial de forma automtica
durante todo el perodo de exploracin con un flujo a travs de la radiactividad detector. Absoluto CBF se
cuantific mediante el uso de la autorradiografa tcnica (6, 7). Los detalles del anlisis de datos de PET son el
mismo que en nuestro estudio anterior (8).
Despus de que se especifica la matriz de diseo adecuado, las estimaciones de el sujeto y las condiciones se
determinaron de acuerdo a un general modelo lineal en todas y cada voxel. Estimaciones de los parmetros
fueron en comparacin con contrastes lineales. El contraste de inters en este artculo fue el principal efecto del
frmaco durante el sueo no REM.
Estos anlisis generaron mapas estadsticos paramtricos que eran posteriormente transformado a la
distribucin normal de la unidad. La nivel exacto de la importancia de los volmenes de la diferencia entre las
condiciones se caracteriz por la amplitud de pico. Las agrupaciones de voxels que tenan una puntuacin pico z
mayor que 3,09 (umbral de p <0,001) eran considerado para mostrar diferencias significativas. Un valor de p
corregida 0.05 se utiliz como umbral de clster estadstica.
RESULTADOS
Se analizaron los datos de PET de nueve de los 15 sujetos, que nos proporcion con juegos completos de datos
durante perodos de vigilia y la luz y el sueo no-REM en el noches de administracin triazolam y placebo. El
anlisis de varianza mostr ninguna diferencia significativa en los valores absolutos para el mundial CBF durante
ligera o profunda sueo no REM entre el placebo y condiciones triazolam.

La media absoluta mundial CBF durante la luz no REM dormir con placebo fue 30,4 ml/100 g por minuto (SD =
5,1), y que con el triazolam fue 28,8 ml/100 g por minuto (SD = 4,6) (F = 0,51, p = 0,49). La media absoluta
mundial CBF durante el sueo no-REM con el placebo fue de 30,6 g ml/100 por minuto (SD = 3,2), y que con el
triazolam fue de 29,4 ml / 100 g por minuto (SD = 3,1) (F = 0,64, p = 0,44).
Cuando no hay diferencias en los valores absolutos de mundial CBF, la comparacin de los valores normalizados
para regional CBF es a menudo ms sensibles para la deteccin de diferencias que la comparacin de los
valores absolutos y refleja reales cambios en FSCr . Por lo tanto, los valores normalizados rCBF obtenido para el
sueo no-REM con placebo se compararon con los obtenidos con triazolam por anlisis de covarianza para los
nueve temas que proporcionaron juegos completos de datos.
El flujo de sangre fue menor en el cerebro anterior basal, amigdalino complejos, anterior (rea de Brodmann 32,
24) y posterior (rea de Brodmann 23) cingulada circunvoluciones y el neocortical izquierda regiones, incluyendo
la circunvolucin temporal superior (rea de Brodmann 38, 22), la circunvolucin precentral (de Brodmann rea
44), la circunvolucin frontal superior (corteza prefrontal) (Brodmann de rea 10), la circunvolucin parietal
superior (rea de Brodmann 7), y el aislamiento, durante la no-REM dormir cuando triazolam se le dio placebo
que cuando era dado. No hubo un aumento significativo en rCBF de todas las regiones durante el sueo no-REM
bajo administracin triazolam en comparacin con el placebo que bajo administracin.
DISCUSIN
Uso de PET neuroanatmico funcional, se encontr que el prosencfalo basal y los complejos de amigdalino
humana sujetos mostraron desactivacin durante el sueo no-REM despus del tratamiento triazolam. Vigilia es
conocido por ser mantenido por mltiples poblaciones neuronales hacia fuera desde el metencfalo para el
diencfalo, el mesenceflico formacin reticular, posterior y posterolateral hipotlamo, y el ciclo de cerebro
anterior basal. nuestros datos demostrar que triazolam tiene su principal impacto en el plano basal cerebro ms
que en las otras estructuras promotor del despertar.
Por lo tanto, el efecto hipntico de las benzodiazepinas puede principalmente como resultado de la inhibicin del
sistema de control del cerebro anterior para la vigilia. Esto es apoyado por el hallazgo en nuestro estudio anterior
que el prosencfalo basal se desactiva durante el sueo no-REM en humanos normales, lo que sugiere que la
desactivacin del cerebro anterior basal est involucrado en las redes del sueo no-REM. Adems, nuestra
presente hallazgo que triazolam desactiva la amgdala complejos, que estn implicados en la respuesta
emocional, incluyendo la ansiedad y el miedo, durante el sueo no-REM, sugiere que el efecto ansioltico de las
benzodiazepinas tambin se asocia con su efecto hipntico.
La mayora de las benzodiazepinas, como triazolam, inducen particular, cambios en la actividad EEG y etapas
del sueo. Disminuyen la latencia del sueo y despertares nocturnos, pero, en trminos de la arquitectura del
sueo, reducen el sueo de ondas lentas y REM del sueo. Por lo tanto, las benzodiazepinas han sido misteriosa
agentes con un efecto paradjico, y el mecanismo explicar este efecto ha permanecido poco claro. La presente
hallazgo de que el triazolam desactiva el cerebro anterior basal puede cuenta para el efecto paradjico. El
cerebro anterior basal es estructuralmente y funcionalmente heterogneo. Puesto que el prosencfalo basal
contiene el tipo de neuronas que son tnicas activa especficamente en la vigilia y el tipo que estn activos
especficamente en el sueo, y desde este ltimo tipo de neuronas estn particularmente relacionados con la
induccin de la lenta sueo de ondas, la desactivacin relativamente difusa de esta regin podra facilitar el inicio
del sueo, pero inhibir la lenta sueo de ondas.
Las regiones neocorticales izquierda, incluyendo la temporal superior giro, giro precentral, la circunvolucin
frontal superior (prefrontal corteza), y la circunvolucin parietal superior, se desactivaron despus de la
administracin triazolam. Cambios asimtricos en rCBF durante el estado inducido por sedantes midazolam, un

benzodiacepina de accin corta, se han reportado: midazolam demostr que disminuye rCBF en el prefrontal
izquierda corteza de una manera dependiente de la dosis. La desactivacin de los las regiones neocorticales
izquierda de triazolam en el presente estudio es bsicamente consistente con el hallazgo del midazolam estudio,
lo que sugiere que las reas corticales de la izquierda son ms sensibles a la modulacin de las
benzodiazepinas.