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Drogas Anticonvulsivantes o Antiepilepticas
Drogas Anticonvulsivantes o Antiepilepticas
La epilepsia es una enfermedad crnica originada en la sustancia gris cerebral que afecta al
0,5 - 2% de la poblacin (afecta cerca de
40.000 personas en EEUU), esta enfermedad
es ms comn en nios y an no existe una
droga ideal para el tratamiento de la misma. Es
un conjunto de trastornos neurolgicos crnicos
que tienen en comn la existencia de episodios
repentinos y transitorios de descargas anormales y sincrnicas de un punto del SNC con o
sin prdida de la conciencia. Estos fenmenos
se conocen con el nombre de crisis o comicios
y pueden ser de origen motor (convulsiones o
mioclonos), sensitivo, autonmico o psquico
(ilusiones, alucinaciones).
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hipocampo y amgdala u otras partes del sistema lmbico, aunque algunas pueden tener
origen parasagital o tambin frontal orbital.
2- Crisis generalizadas
a -Primarias o idiopticas
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Mecanismos de accin
La actividad epilptica es producida, como vimos, por una hipersincrona excesiva neuronal,
que podra ser producida por alteraciones biofsicas de la clula o por una transmisin sinptica anormal. Ambos mecanismos estaran
implicados en la gnesis del foco epileptgeno.
1- Las puntas EEG que caracterizan a la actividad epilptica se relacionan con la produccin
de descargas neuronales de potenciales de
accin de frecuencia anormalmente alta. Hay
neurona intrnsecamente hiperexcitables (epilpticas)
que desencadenan una actividad
excesiva y presentan despolarizaciones desviadas llamadas PDS (paroxysmal despolarization
shifts). Estos PDS son despolarizaciones lentas anormalmente amplias y prolongadas y
generan rfagas de potenciales de accin de
alta frecuencia, la estimulacin de receptores
de aminocidos excitatorios como el NMDA (N-
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FENITONA o difenilhidantona
(Lotoquis simple, Epamn)
ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical)
SUXINIMIDAS: Etosuximida
BENZODIACEPINAS:
Diazepam (Valium)
Clonazepam (Rivotril)
Clobazam (Karidium, Urbadan)
Nitrazepam (Mogadan)
Lorazepam (Trapax)
VIGABATRIN (Sabril)
GABAPENTINA (Neurontin)
FELBAMATO (Felbatol)
LAMOTRIGIDE (Lamictal)
Nuevos agentes antiepilpticos :
TIAGABINA
ZONISAMIDA
TOPIRAMATO (Topamac)
CARBAMAZEPINA
Es el nico anticonvulsivante qumicamente
relacionado a los antidepresivos tricclicos. La
aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue
retrasada en EEUU debido a reportes iniciales
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El conocimiento de la toxicidad de la carbamazepina est evolucionando. Es comn la leucopemia transitoria, pero la depresin de la mdula sea (incluyendo agranulocitosis fatal) es
rara.
An siendo cambiante, el rol de la carbamazepina en el tratamiento de las convulsiones contina siendo promisorio debido a su eficacia en
mltiples tipos de convulsiones, tox icidad limitada y aparente capacidad para mejorar el nimo, funcin motora y conducta. Lo ltimo es
especialmente til para pacientes institucionalizados o retardados.
La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivantes sin producir una depresin generalizada
del SNC.
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Del mismo modo que con fenobarbital, se necesitan dosis diarias de feniotona mayores y
ms frecuentes para mantener niveles teraputicos en algunos pacientes. Probablemente
por las diferencias en la composicin del cuerpo, absorcin, tamao relativo de los rganos,
distribucin y metabolismo de la droga ms
rpidos.
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variable.
Muchos efectos neuropsicolgicos
son difciles de reconocer en nios lo mismo
que otros efectos txicos, incluyendo hipertrofia
gingival, hipertricosis, metabolismo vitamnico
alterado, sangrado neonatal y posibles efectos
teratognicos o inmunognicos.
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BARBITURICOS: Fenobarbital
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por
electroshock mximo y por pentilentetrazol.
Eleva el umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del foco epileptgeno.
Puede producir autoinduccin o induccin enzimtica para otras drogas. An en nios pequeos el fenobarbital se elimina tan lentamente que una sola dosis diaria es normalmente
adecuada, salvo en el caso raro del nio que
presenta respuestas farmacolgicas indeseables (sedacin o hiperactividad).
El fenobarbital es una droga muy til. Es segura, barata, y efectiva. Su uso en nios est
limitado por la aparicin relativamente comn de
alteraciones en la conducta o funcin cognocitiva, y excitacin "paradjica" del SNC.
Tambin puede producir depresin. Su larga
vida media permite una sola toma diaria, y
usando dosis de ataque de (10-20mg/kg) se
adquiere rpidamente un estado estable siguiendose luego con dosis mucho menores (26mg/kg/da) de mantenimiento. Sin dosis de
ataque en dos semanas se alcanza el estado
estable.
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Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico en la mayora de los
tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis de ausencia, pero tambin
es til para las convulsiones tnico-clnicas
generalizadas, simples parciales y complejas
parciales, mioclnicas menores y acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la
produccin de metabolitos hepatotxicos depende de la dosis o de la concentracin.
La absorcin es rpida pero se retarda por la
comida. La droga se distribuye en el agua corporal, y el 85-95% se une a protenas plasmticas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado
y luego se excreta en la orina. Se recupera muy
poca droga sin cambios. Los metabolitos que
han sido descriptos incluyen al dicido (cido 2propi glutrico), y un metabolito cetona que
causa una reaccin de cetona falso positiva en
orina.
Otro efecto colateral importante de los barbituricos es su capacidad inductora del metabolismo
de frmacos, incluyendo a los mismos barbituricos. Este efecto debe ser considerado cuando
se ajusta la dosis de una droga que se administra conjuntamente, especialmente al comenzar
o terminar con el tratamiento con barbituricos
en un paciente ya estabilizado.
Se han descripto efectos adversos como sedacin, hipersalivacin, prdida del cabello, aumento de peso, edema perifrico, pancreatitis,
alteraciones en la funcin plaquetaria, edema
perifrico, somnolencia, hiperamoniemia, aumento de transaminasas y hepatitis fulminante.
En animales hay efectos teratognicos relacionados a la dosis as como toxic idad testicular.
Ha sido documentada la teratogenicidad en
humanos (defectos en el tbo neural, espina
bfida).
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prdida de cabello, rash cutneo, edema perifrico y sntomas no especficos gastrointestinales, urinarios, musculoesquelticos, hemtopoyticos y hepticos.
Clobazam
Es un agente benzodiacepnico ansioltico que
fue introducido en 1975 y mucho tiempo despus se reconocieron sus propiedades antiepilpticas. Est disponible como coadyuvante
antiepilptico en ms de 50 pases, incluso
Inglaterra y Canad, excepto EEUU. Tiene estructura qumica diferente al diazepam y clonazepam, es menos probable que cause sedacin
y debilidad psicomotora. Sus efectos anticonvulsivantes se deben en parte a la potenciacin
de la transmisin gabargica.
Varios ensayos clnicos doble ciego controlados han demostrado que el clobazam puede ser
efectivo en epilepsias refractarias. Los estudios
abiertos han indicado que esta droga es til en
crisis parciales, aunque se vio que la droga es
til en pacientes con crisis de ausencia tpicas
y atpicas, en aquellas con convu lsiones mioclnicas y crisis tnico-clnicas secundariamente generalizadas ; en crisis atnicas y en
aquellas con sndrome de Lenox -Gastaud. El
clobazam ha sido usado como monoterapia en
un ensayo clnico, en el cual 11 de 24 nios
estuvieron libres de crisis.
El clobazam puede administrarse intermitentemente, como profilaxis de la epilepsia catamenial, en dosis de 30 mg/d antes de la menstruacin y por 5-7 das despus. Una dosis de
30-60 mg/d puede ser efectiva en pacientes
predispuestos a sufrir de clusters convulsivos
en un solo da. Cloabazam, es un agente seguro, barato y efectivo como coadyuvante antiepilptico, con escasos efectos adversos.
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Los efectos colaterales ms comunes son eosinofilia (10%), nauseas, vmitos, ataxia, y
somnolencia. Pueden ocurrir alteraciones serias
de la mdula sea, hepticas, renales, disquinesias neurolgicas y alteraciones psiquitricas. Se recomiendan recuentos sanguneos y
tests de funcin renal y heptic a a repeticin.
Los efectos colaterales menos comunes incluyen alteraciones dermatolgicas, neuropsiquitricas y urinarias. Algunos de los efectos en la
conducta son difciles de distinguir.
VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha demostrado poseer eficacia en el control de las crisis
parciales, simples y complejas logr reducir un
50% de las crisis a ms de un 50% de pacientes con epilepsia parcial simple o compleja
refractaria a otras drogas.
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Como la vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 hs se relaciona poco con la duracin de su accin farm acolgica. La accin de vigabatrina parece ser
mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de
los pacientes y luego de 3 das de suspendida
la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida.
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante
o como monoterapia en adultos con crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de LenoxGastaud.
Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de accin anticonvulsivante es desconocido, pero podra unirse a los sitios de enlace
de glicina en el receptor de N-metil -D-aspartato
(NMDA). En animales antagoniza convulsiones
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100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adversos serios que previamente no haban sido
descriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes,
10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500
a 1 en 5000) y serios efectos hepatotxicos en
19 pacientes, 5 de los cuales murieron (incidencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA
recomienda que solo se prescriba felbamato a
pacientes con crisis refractarias a otras medicaciones. Se deben hacer test hematolgicos y
hepticos cuando se prescribe este agente.
Lamotrigina es bien tolerada, sus efectos adversos son leves y autolimitados. Es un agente
nuevo y podra ser de utilidad en crisis parciales. Es efectiva como monoterapia, recientemente se analiz un ensayo clnico doble ciego
cruzado que comparaba lamotrigina con carbamazepina en pacientes con diagnstico reciente de crisis parciales o crisis tnico-clnicas
generalizadas, la eficacia de las dos drogas fue
similar. Fue efectiva en chicos con mltiples
tipos de epilepsia, incluso en sndrome de Lenox -Gastaud.
LAMOTRIGINA (Lamictal)
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La gabapentina agregada al tratamiento antiepilptico como fenitona reduce un tercio la frecuencia de ataques parciales o generalizados
secundarios, mal controlados con la terapia
normal. Al parecer es tan eficaz como otros
antiepilpticos coadyuvantes o secundarios
como lamotrigina y vigabatrina, aunque podra
producir menos efectos secundarios. Las dosis
se pueden aumentar rpidamente sin necesidad
de medir concentraciones plasmaticas. Es
temprano para determinar si este agente es til
como monoterapia para pacientes con crisis
parciales o generales secundarias.
TIAGABINA
Este agente fue diseado especficamente para
bloquear la captacin del GABA, prolongando
su accin despus de su liberacin. Tiagabina
puede aumentar ciertas formas de inhibicin,
pero los efectos presinpticos sobre receptores
de GABA son variables dependiendo de que
liberacin de neurotransmisor sea inhibida.
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Hasta la fecha aproximadamente 1808 pacientes fueron expuestos a topiramato, principlamente pacientes con epilepsia parcial. De estos
pacientes 665 fueron tratados por ms de un
ao, 177 por ms de 3 aos y 67 por ms de 5
aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5
ensayos clnicos controlados, doble ciego, con
placebo, en los cuales 360 pacientes reciban
dosis que oscilaban entre 200 y 1000 mg/da,
los efectos adversos ms com unes se relaci onaban con SNC y en dosis superiores a 600
mg. El 1.5 de los pacientes present nefroliti asis, que no requiri ciruga para su tratamiento,
tambin se asoci a topiramato una prdida de
peso leve.
ZONISAMIDA
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su
espectro de actividad parece ser similar a carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de
accin no se conoce bien, aunque se vio que
puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han mostrado
que la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o secundariamente generalizadas.
En estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en un
50% la frecuencia de crisis en pacientes con
crisis parciales incontrolables. Se est evaluando en este momento en EEUU y en Europa
para el tratamiento de crisis parciales.
TOPIRAMATO (Topamac)
Entre los efectos producidos por el uso crnico
de estas drogas, uno de los ms importantes
son las alteraciones cognoscitivas. Estas son
ms frecuentes con el fenobarbital y las benzodiacepinas. Su incidencia aumenta en los pacientes tratados con politerapia.
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por va i.v., si esto no es posible, una alternativa es la administracin de diazepam o paraaldehdo por va rectal.
En general se comienza con una benzodiaz epina, la droga de eleccin es el diazepam (0,2
mg/kg de peso), el diazepam entra rpido al
cerebro y detiene las convulsiones, pero se
redistribuye con excesiva rapidez en tejidos
grasos y su efecto desaparece en 15-60 minutos, pudiendo hacer una recurrencia las convulsiones. En algunos pases se comenz a preferir el lorazepam (0,1 mg/kg de peso) que tiene
un efecto ms prolongado; puede administrarse
por va sublingual y posee buena absorcin por
va i.m.. Luego de la benzodiacepina suele
administrarse fenitona, para prevenir las recurrencias. En caso de fallar cualquiera de las
anteriores se administra fenobarbital i.v.(20
mg/kg de peso) o fenitona i.v. (15 a 20 mg/kg
de peso). Debe instaurarse adems un tratamiento general de apoyo (oxgeno, monitorizacin cardaca, valores inicos plasmticos,
etc.).
TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA EN EL
EMBARAZO
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-Barbitricos: La exposicin perinatal a fenobarbital o primidona, puede producir disfunciones neurolgicas que incluyen comportamiento
sexual subnormal, dficit en el aprendizaje y
memoria relacionados con daos del SNC. Se
ha demostrado que la exposicin prenatal al
fenobarbital puede producir disfunciones reproductivas con un retardo en la aparicin de la
pubertad, ciclos menstruales irregulares y reducida fertilidad. Estos cambios biolgicos se
asocian con alteraciones sricas en los niveles
de hormona luteinizante, estradiol y progesterona, as como receptores de estrgeno. En el
sexo masculino puede causar retardo en el
descenso testicular por una disminucin de la
secrecin de testosterona y gonadotrofinas, y
en la vida adulta pueden asociarse a infertilidad.
Estas disfunciones sexuales reproductivas expresadas en el adulto pueden ser el resultado
de interferencia teratognica en diferenciacin
sexual normal del cerebro perinatal.
Sndrome
carbama zepina
fetal
TRATAMIENTO
FEBRILES
Microcefalia
Pliegue epicanto
Fisura palpebral inclinada
hacia arriba
Nariz corta
Dedos hipoplsicos
Philtrum largo
Retardo en el desarrollo
DE
LAS
Droga
Fenitona
Valproato
Carbamazepina
Fenobarbital
Fenobarbital
Fenitona
Primidona
CONVULSIONES
Anomalias craneofaciales
Pliegue epicanto inferior
Puente nasal plano
Nariz pequea antevertida
Boca cada y plegada
Labio superior grueso
Philtrum poco profundo
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prevenir las recidivas se debe hacer individualizado, en general se emplea fenobarbital, valproato o diazepam. El fenobarbital es el agente
ms ampliamente prescripto para prevenir las
convulsiones febriles, actualmente se tienen
muy en cuenta sus efectos adversos sobre el
rea cognoscitiva .
Es por ello la tendencia actual de administrar
diazepam solo durante los episodios febriles
como agente seguro y efectivo para prevenir las
recurrencias de convulsiones febriles.
En conclusin:
La terapia con anticonvulsivantes est cambiando. Se estn procesando a travs de investigacin clnica y preclnica una variedad de
compuestos qumicamente nicos y algunos
relacionados, en la bsqueda de anticonvulsivantes menos txicos. Debido a los efectos adversos y las interacciones que producen
los frm acos es preferible la monoterapia .
Cuando se usan en nios conviene evitar frmacos que produzcan alteraciones en la capacidad cognoscitiva y retraso del aprendizaje (fenitona, fenobarbital, etc).
Los nios que no tienen factores de riesgo pueden desarrollar epilepsia alrededor de un 1%.
Los que tienen un factor de riesgo solo tienen
epilepsia posterior el 2% y los que tienen 2 o
ms factores de riesgo el 10% de probabilidades de desarrollar epilepsia posterior
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cia de dao neurolgico, antecedentes negativos de dao del SNC, desarrollo psicomotor
normal, crisis poco frecuentes, control de las
mismas despus del tratamiento, etc. La convulsiones febriles deben distinguirse de la epi-
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