Gentica mdica

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Gentica mdica

Cuarta edicin
Lynn B. Jorde, PhD
Profesora
H. A. y Edna Benning Presidential Chair
Departamento de Gentica Humana
University de Utah Health Sciences Center
Salt Lake City, Utah

John C. Carey, MD, MPH

Profesor
Divisin de Gentica Mdica
Departamento de Pediatra
University of Utah Health Sciences Center
Salt Lake City, Utah

Michael J. Bamshad, MD
Profesor
Divisin de Medicina Gentica
Departamento de Pediatra
University of Washington School of Medicine
Seattle Childrens Hospital
Seattle, Washington

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Edicin en espaol de la cuarta edicin de la obra original en ingls Medical genetics.

Copyright MMX by Mosby, Inc., an imprint of Elsevier Inc.

Traduccin
Estela Gutirrez Torres
Revisin cientfica
Dr. Rafael Oliva Virgili
Profesor Titular, Coordinador Unidad Gentica, Departamento de Ciencias Fisiolgicas I, Facultad de Medicina,
Universitat de Barcelona; Consultor, Servicio de Bioqumica y Gentica Molecular, Hospital Clnic, Barcelona.

2011 Elsevier Espaa, S.L.

Travessera de Grcia, 17-21 08021 Barcelona (Espaa)

Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.)

Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes,
correctores, impresores, editores). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su
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Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la no
existencia de nuevas ediciones. Adems, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.
Este libro est legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de
los lmites establecidos por la legislacin vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en
particular a la reproduccin, fotocopia, traduccin, grabacin o cualquier otro sistema de recuperacin de
almacenaje de informacin.
ISBN edicin original: 978-0-323-05373-0
ISBN edicin espaola: 978-84-8086-715-3
Composicin y compaginacin: Fotoletra, S.A.

Advertencia
La medicina es un rea en constante evolucin. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad
estndar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigacin bsica y clnica habr
que introducir cambios en los tratamientos y en los frmacos. En consecuencia, se recomienda a los
lectores que analicen los ltimos datos aportados por los fabricantes sobre cada frmaco para comprobar
la dosis recomendada, la va y duracin de la administracin y las contraindicaciones. Es responsabilidad
ineludible del mdico determinar las dosis y el tratamiento ms indicado para cada paciente, en funcin
de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen
responsabilidad alguna por los daos que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia
del contenido de esta obra.
El editor

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A nuestras familias
Debra, Eileen y Alton Jorde
Leslie, Patrick y Andrew Carey
Jerry y Joanne Bamshad

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PRLOGO

J. B. S. Haldane titul una antologa de algunos de sus textos

ms disppticos Todo tiene una historia, algo que es claramente
aplicable al campo de la gentica mdica. Hace ms de doscientos aos, cientficos como Buffon, Lamarck, Goethe y
Kielmeyer reflexionaron sobre el modo en que la historia del
desarrollo de cada organismo estaba relacionada con la historia de la vida en la Tierra. Fundamentndose en estas ideas,
la disciplina de la biologa naci en el siglo XVIII en Europa,
disfrut de la adolescencia como morfologa y anatoma comparativa en el siglo XIX y lleg a la etapa adulta en el siglo XX en
el campo de la gentica. Sin embargo, la definicin del siglo
XIX de gentica (hereditaria) como la ciencia de la variacin (y
sus causas) sigue siendo vlida. As, la gentica humana es la
ciencia de la variacin humana; la gentica mdica, la ciencia
de la variacin humana anormal, y la gentica clnica, la rama
de la medicina que se ocupa del tratamiento o cuidado de los
individuos y familias con una variacin anormal de la estructura y funcin.
A finales del siglo XIX y principios del XX, la unidad de la
ciencia basada en la morfologa fue reemplazada gradualmente por una visin pluralista de la biologa que dividi el campo
en numerosas disciplinas diferentes, con frecuencia enfrentadas entre s. No obstante, gracias a la aplicacin de novedosos
mtodos biolgicos moleculares al anlisis del desarrollo y a
la comprensin de los materiales de la herencia (esto es, los
genes), las diversas ramas de la biologa se estn volviendo a
unir. Esta nueva disciplina, denominada morfologa molecular, puede definirse como el estudio de la forma, la formacin,
la transformacin y la malformacin de los organismos vivos.
En realidad, por ignorantes que puedan ser de los mtodos
tradicionales de la historiografa, los genetistas han elaborado
sus propios mtodos, brillantes y de gran eficacia. En consecuencia, han logrado una perspectiva notablemente ms larga
y mejor documentada que la de los historiadores. Esta perspectiva de casi 4.000 millones de aos une a los organismos
vivos en una nica red de vida relacionndolos entre s en una
descendencia ininterrumpida hasta un ancestro comn. Esto
hace que las perspectivas filognicas (esto es, las relaciones
genticas de diferentes especies entre s) y ontognicas (esto
es, la base gentica para el desarrollo de los organismos individuales) del desarrollo sean no slo complementarias, sino
inseparables. As, ahora es posible explorar eficazmente una

cuestin clave de la biologa de los siglos XIX y XX: cul es la

relacin entre evolucin y desarrollo?
En 1945, la University of Utah cre el Laboratory for the
Study of Hereditary and Metabolic Disorders (despus llamado Laboratory of Human Genetics). Aqu, un grupo excepcional de cientficos realiz estudios pioneros sobre el labio
leporino y la fisura palatina, la distrofia muscular, el albinismo, la sordera, la poliposis del colon hereditaria (sndrome
de Gardner) y el cncer de mama familiar. Estos predecesores
estaran enormemente orgullosos de los cientficos actuales de
la University of Utah, cuyos xitos han hecho avanzar el conocimiento en todos los aspectos del campo de la gentica.
En el intento por sintetizar la historia de la gentica y sus
aplicaciones a la variabilidad humana, la salud y la enfermedad, el desarrollo y el cncer, los autores de este texto han
logrado un xito admirable. El presente libro, conciso, bien
escrito e ilustrado, editado e indexado cuidadosamente, es
muy recomendable para recin licenciados, estudiantes de
Medicina, estudiantes de Asesoramiento gentico, estudiantes
de Enfermera y estudiantes de las ciencias de la salud relacionadas. Adems, es tambin un texto maravilloso para mdicos
en ejercicio (mdicos de atencin primaria y especialistas) que
quieren una introduccin fidedigna a la base y los principios
de la gentica moderna aplicada a la salud y el desarrollo humanos. Este texto, escrito por cientficos y amigos respetados
internacionalmente y apasionados por la enseanza, es un
placer para la lectura por la manifestacin del entusiasmo y
la capacidad de asombro de estos profesionales, que, segn
Aristteles, eran el principio de todo conocimiento.
Einstein dijo una vez: Lo ms incomprensible del mundo es que es comprensible. Cuando empec a trabajar en el
campo de la gentica mdica, el gen sola considerarse incomprensible. En realidad, algunos cientficos, como Goldschmidt, arrojaron dudas sobre la misma existencia del gen, aunque el gran bilogo americano E. B. Wilson haba predicho
su naturaleza qumica ms de cien aos antes. En este texto,
los genes y su funcin en la salud y la enfermedad se hacen
comprensibles de una manera que resultar muy atractiva para
todos.
JOHN OPITZ, MD
Salt Lake City, Utah

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PREFACIO

La gentica mdica es un campo que avanza con rapidez. Ningn manual puede mantenerse actual en cuanto a su contenido
durante mucho tiempo, por lo que hemos intentado hacer hincapi en los principios centrales de la gentica y su aplicacin
clnica. En concreto, este manual integra los avances recientes
en gentica molecular y genmica con la prctica clnica.
Esta nueva edicin mantiene el formato y la presentacin que tan buena acogida recibieron en las tres ediciones
anteriores. Los principios bsicos de la biologa molecular
se introducen en la primera parte del libro para que puedan
comentarse y aplicarse en los captulos posteriores. Los captulos sobre los trastornos autosmicos y ligados al cromosoma X
incluyen descripciones actualizadas de temas como la impronta genmica, la anticipacin y las expansiones de repeticiones de trinucletidos. El captulo sobre citogentica subraya
importantes avances en esta rea, incluyendo la hibridacin
genmica comparativa y los sndromes de microdelecin descritos recientemente. El mapeo y la identificacin de genes,
que constituyen un punto de inters central de la gentica
mdica moderna, se tratan extensamente, y se describen los
recientes avances basados en la finalizacin del proyecto del
genoma humano. Se incluyen captulos sobre los campos en
rpido desarrollo de la inmunogentica y la gentica del cncer. Se habla extensamente de la gentica de enfermedades
adultas habituales como la enfermedad coronaria, la diabetes,
el ictus y la hipertensin. El libro termina con captulos sobre
el diagnstico gentico (haciendo hincapi en las aproximaciones moleculares actuales como el anlisis de micromatrices
o microarrays), la terapia gnica, la medicina personalizada, y
la gentica clnica y el asesoramiento gentico.
Como en las ediciones anteriores, hay disponible un sitio
web para acceder a la informacin en continua transformacin de gentica mdica (http://evolve.elsevier.com/Jorde/).
El sitio web incluye versiones descargables de todas las figuras
del manual, numerosas fotografas adicionales de pacientes, y
enlaces a otros sitios relevantes y un conjunto de preguntas y
respuestas de tipo test*.
El libro cuenta con las siguientes ayudas pedaggicas:
Cuadros con comentarios clnicos que tratan detalladamente las enfermedades genticas ms importantes y ofrecen
ejemplos del manejo clnico moderno.
*Todos los recursos electrnicos acompaan la edicin original, por lo que se
encuentran en lengua inglesa.

Breves resmenes destacados en rojo, en casi cada pgina,

para ayudar al lector a comprender y sintetizar conceptos
importantes.
Preguntas de estudio al final de cada captulo, que ayudan al
lector a revisar y comprender el tema.
Un glosario detallado al final del libro.
Palabras clave destacadas en negrita.
Bibliografa fundamental al final de cada captulo.
En la presente edicin se han incorporado muchas novedades
importantes:
Todos los captulos se han actualizado profundamente, con
especial atencin a los temas que cambian con rapidez,
como el diagnstico gentico, la terapia gnica, la gentica
del cncer y la gentica de otras enfermedades comunes.
Se ha aadido un nuevo captulo, titulado Gentica y
medicina personalizada.
Se han aadido o actualizado ms de 100 fotografas y
figuras clnicas.
Para facilitar la elaboracin de ilustraciones con propsitos
didcticos, en el sitio web pueden descargarse ahora todas
las imgenes (incluyendo los dibujos lineares del manual).
Un ndice alfabtico exhaustivo y ampliado incluye todas
las citas de todas las enfermedades recogidas el texto.
Este manual evolucion a partir de los cursos que damos a
estudiantes de Medicina, Enfermera y Asesoramiento gentico, y a licenciados y no licenciados de gentica humana. Estos
estudiantes son el pblico primario de este libro, que tambin
debe ser til para personal mdico, facultativos y otros profesionales sanitarios que deseen conocer mejor la gentica
mdica.

AGRADECIMIENTOS
Muchos de nuestros compaeros han donado generosamente su tiempo y conocimientos para leer y comentar partes de
este libro. Damos nuestras sinceras gracias a Diane Bonner,
PhD; Arthur Brothman, PhD; Peter Byers, MD; William Carroll, MD; Debbie Dubler, MS; Ruth Foltz, MS; Ron Gibson,
MD, PhD; Sandra Hasstedt, PhD; Susan Hodge, PhD; Rajendra Kumar-Singh, PhD; James Kushner, MD; Jean-Marc
Lalouel, MD, DSc; Claire Leonard, MD; Mark Leppert, PhD;
William McMahon, MD; James Metherall, PhD; Dan Miller,
MD, PhD; Sampath Prahalad, MD; Shige Sakonju, PhD;
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x / PREFACIO

Gary Schoenwolf, PhD; Sarah South, PhD; Carl Thummel,

PhD; Thrse Tuohy, PhD; Scott Watkins, MS; John Weis,
PhD; H. Joseph Yost, PhD; Maxine J. Sutcliffe, PhD; Leslie R.
Schover, PhD, y Craig Smith, estudiante de Medicina. Adems, varios compaeros han aportado fotos; se lo agradecemos individualmente en las leyendas de las figuras. Asimismo,
queremos dar gracias a Peeches Cedarholm, RN; Karin Dent,
MS; Bridget Kramer, RN, y Ann Rutherford, BS, por su ayuda
en la obtencin y organizacin de las fotografas. Los cariotipos del captulo 6 fueron facilitados por Arthur Brothman,
PhD, y Bonnie Issa, BS.

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Nuestros editores de Elsevier, Kate Dimock y Andrew Hall,

nos ofrecieron su generoso apoyo y su comprensin.
Por ltimo, deseamos dar gracias a los miles de estudiantes
con quienes hemos interactuado durante los tres ltimos decenios. Ensear implica una comunicacin en ambas direcciones, y sin duda hemos aprendido tanto de nuestros estudiantes
como ellos de nosotros.
LYNN B. JORDE
JOHN C. CAREY
MICHAEL J. BAMSHAD

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NDICE DE CAPTULOS

ANTECEDENTES E HISTORIA ................................. 1

INMUNOGENTICA .............................................. 176

BIOLOGA CELULAR BSICA:

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LOS
GENES Y CROMOSOMAS ........................................ 5

10

GENTICA DEL DESARROLLO ......................... 193

11

GENTICA DEL CNCER .................................... 212

VARIACIN GENTICA:
SU ORIGEN Y DETECCIN .................................... 26

12

HERENCIA MULTIFACTORIAL Y
ENFERMEDADES COMUNES ............................ 231

HERENCIA AUTOSMICA
DOMINANTE Y RECESIVA ..................................... 56

13

PRUEBAS GENTICAS Y TERAPIA

GNICA.................................................................... 258

MODOS DE HERENCIA LIGADOS AL

SEXO Y NO CLSICOS............................................ 76

14

GENTICA Y MEDICINA PERSONALIZADA ... 284

15

GENTICA CLNICA Y ASESORAMIENTO

GENTICO............................................................... 292

CITOGENTICA CLNICA: LA BASE

CROMOSMICA DE LA ENFERMEDAD
HUMANA .................................................................. 100

GLOSARIO ...................................................................... 311

GENTICA BIOQUMICA: TRASTORNOS

DEL METABOLISMO .............................................. 128

RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS

DE ESTUDIO .................................................................. 328

MAPEO E IDENTIFICACIN DE GENES ............ 150

NDICE ALFABTICO ................................................... 339

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