Validacin

Marzo 2008

Plan
Validacin
Propsito
Origen
Objetivos
Definiciones
Marco regulatorio

El Principal Objetivo de la
Validacin es proteger al
PACIENTE

Pero hay otros beneficios

Un proceso validado es un proceso robusto
y capaz, que incrementa la calidad, reduce
desperdicios y en consecuencia reduce
costos.

Origenes
Establecimiento de las cGMPs (Actuales Practicas
de Fabricacin) por parte de la FDA (1963)

La aplicacin de la validacin en la industra

farmacutica inici a mediados de los 70s

No adquiri carcter obligatorio hasta principios de

los 80s
Inici enfocada en los procesos ms crticos
(Parenterales) y fue extendiendose a todos los
aspectos relativos a la calidad del producto
(Software y certificacin de proveedores)
5

Origenes
En 1987 emite la Gua de Principios Generales para
la Validacin de Procesos
En 1998 la Secretara de Salud emite la NOM-059SSA1-1993 Buenas prcticas de fabricacin para
establecimientos de la industria qumico farmacutica
dedicados a la fabricacin de medicamentos.
En Octubre de 2005 se emite el Proyecto de Norma
NOM-059-SSA1-2004, la cual establece (Seccin
1.1) los requerimientos mnimos necesarios para el
proceso de los medicamentos
6

i
c
a

d
i
l
Va

i
ac

c
i
f
i
l
a
C
s?

Calificacin
Definiciones:
Calificacin, a la evaluacin de las caractersticas de los elementos
del proceso.
Calificacin del diseo, la evidencia documentada de que el diseo
propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para
el propsito proyectado
Calificacin de la instalacin, la evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipo se han instalado de acuerdo a las
especificaciones de diseopreviamente establecidas
Calificacin operacional, la evidencia documentada de que el
equipo, las instalaciones y los sistemas operan consistentemente de
acuerdo a las especificaciones de diseo establecidas.
Calificacin de la ejecucin o desempeo, la evidencia
documentada de que las instalaciones, sistemas y equipo, se
desempean cumpliendo los criterios de aceptacin previamente
establecidos

Validacin (Definiciones):
VALIDACIN: Es la evidencia documentada que demuestra
que a travs de un proceso especfico se obtiene un producto
que cumple consistentemente con las especificaciones de
calidad establecidos. (NOM 059)
Plan Maestro de Validacin, documento que especifica la
informacin para la validacin de la compaa, donde se
definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validacin a realizar. Las responsabilidades relacionadas con
dicho plan deben ser establecidas.
Validacin Retrospectiva: Aplica a sistemas que han sido
utilizados por muchos aos y que cuentan con gran cantidad de
evidencia de que funcionan adecuadamente. Solo aplicable
cuando el proceso ha sido robusto estadisticamente.
DESCARTADA

Calificacin vs Validacin
Calificacin
Orientada a verificar y recabar evidencia
documental de que un equipo funciona conforme
a lo establecido

Validacin
Verifica y recaba evidencia de que un SISTEMA o
PROCESO funciona conforme a lo establecido
Calificacin

Validacin

Pero no a la inversa

10

e
b
e
d
e
u
?
Q
e
s
r
a
d
i
l
va

11

Que debe validarse?

Mtodos Analticos
?

Sstemas de
informacin
?
12

Que debe validarse?

Sistemas Crticos
?
Limpiezas
?

13

Que debe validarse?

Procesos
?
Instalaciones
?

14

Que debe validarse?

Equipo
?
Personal?

15

Como validar /calificar todo?

Plan
Unidades
Pruebas
Resultados
Revisin
Reporte.

16

Costos de Validacin
Por tiempo invertido en:

Documentacin
Elaboracin de protocolos
Elaboracin de PNOs
Trabajo en campo
Coleccin de datos
Anlisis de la informacin
Etc.

17

Marco Regulatorio
Normas Oficales Mexicanas
NOM-059-SSA1-1993, Buenas prcticas de fabricacin
para establecimientos de la industria qumico
farmacutica dedicada a la fabricacin de medicamentos.
PROY-NOM-059-SSA1-2004. Buenas prcticas de
fabricacin para establecimientos de la industria qumico
farmacutica dedicados a la fabricacin de medicamentos
NOM-164-SSA1-1998, Buenas prcticas de fabricacin
para frmacos

Internacionales
Normas ISO
Agencias regulatorias nacionales (FDA, INVIMA,
ANVISA, etc.)
OMS

18

Validacin de Procesos
NO Aspticos

Marzo 2008

19

NOM 059-SSA1-2006
Validacin
3.82 Validacin, a la evidencia documentada que
demuestra que a travs de un proceso especfico se
obtiene un producto que cumple consistentemente
con las especificaciones de calidad establecidas
(NOM 059)

20

Procesos
Proceso: Mtodo, sistema adoptado para llegar a
un determinado fin (Pequeo Larrouse Ilustrado)
Proceso NO Asptico
Aquel que no requiere de condiciones que involucren
esterilidad, ejemplos:
Sintesis de activos
Fabricacin Tabletas
Fabricacin Cpsulas
Fabricacin Suspensiones y Jarabes
Fabricacin Cremas y Tpicos
Acondicionamiento Primario
Acondicionamiento Secundario

21

Validacin de procesos
Objetivo
Cumplir expectativas del cliente
Cumplir marco regulatorio
Asegurar calidad de producto
Reducir costo

Mtodo
Controlar las fases del proceso que son
significativas para la calidad del producto o
servicio
Parte de un programa de calidad

22

NOM 059-SSA1-2006
Evidencia documentada?
Da un alto grado de aseguramiento
La validacin NO es absoluta, un proceso
validado tiene cierta posibilidad de falla
Hay que definir cual es el grado aceptable de
certidumbre

23

NOM 059-SSA1-2006
Protocolos

Calificacin de Diseo
(DQ)
Calificacin de Instalacin (IQ)
Calificacin de Operacin (OQ)
Calificacin de Funcionamiento (PQ)
Validacin de Procesos

Aspectos a considerar al elaborar protocolo:

Personal
reas
Materias primas
Equipo
Sistemas generales

24

ESPECIFICACIONES
DE REQUERIMIENTOS
DE USUARIO

ESPECIFICACIONES
FUNCIONALES

CALIFICACIN DE
FUNCIONAMIENTO

Relacionado con

CALIFICACIN DE
OPERACIN

Relacionado con

ESPECIFICACIONES
DE DISEO

INGENIERA BSICA/
DETALLE

CALIFICACIN DE
INSTALACIN

Relacionado con

Relacionado
con

CALIFICACIN DE
DISEO

CONSTRUCCIN
DEL SISTEMA

25

Especificaciones de Requerimientos
de Usuario

Tips para elaborarlos

Cada requerimiento enunciado, deber ser nicamente
referenciado y no ms largo de 250 palabras.
Los requerimientos no debern repetirse o contradecirse
Las ERU debern expresar requerimientos y no soluciones de
diseo

Cada requerimiento deber ser susceptible de probarse.

Deber distinguirse entre requerimientos
mandatorios/regulatorios y caractersticas deseadas.
Revisin conjunta entre proveedor y usuario para verificar la
correcta interpretacin de los requerimientos

26

Epecificaciones de
Requerimientos de Usuario
Tips para elaborarlos
Evite ambigedades o lenguaje coloquial.
No deben repetirse o contradecirse
Las ERU debern expresar requerimientos y
no soluciones de diseo
Cada requerimiento deber ser susceptible de
probarse.

27

Protocolos

Objetivo
Alcance
Antecedentes
Documentos de referencia
Procedimiento
Criterio de aceptacin.
Responsabilidades
Planeacin de la validacin
Anexos
28

Protocolo de Validacin
Se basa en un conocimiento claro y
profundo del proceso a validar
Debe indicar un nmero suficiente de lotes
o corridas para demostrar la
reproducibilidad
Se debe cubrir un anlisis de riesgo que
permita afrontar los retos reales al sistema
o proceso

29

Planeacin y anlisis del

proceso de la validacin
Entrada - Proceso - Salida (EPS)
Plan de validacin.

30

Calificacin de diseo

Objetivo
Asegurar que existe evidencia documental que se
cubre con los criterios de calidad en el diseo del
equipo o sistema
Establecer que sea apropiado para lograr los
resultados requeridos de forma segura, confiable
y robusta
Adicionalmente es una forma de registrar los
conocimientos adquiridos por el equipo de
proyecto y el usuario final
Debe contar con la revisin del equipo definido
en el PMV
31

Calificacin de diseo
Esta calificacin se aplicar en equipos/
sistemas/ procesos nuevos o modificados
y consistir en contrastar el documento de
ingeniera bsica o las especificaciones
tcnicas del equipo/ sistema /proceso
contra dos aspectos:
Requerimientos de usuarios
Mtodos de clculo
BPXs y cdigos de observancia para cada
empresa
32

Calificacin de diseo
Requerimientos
Cualquier necesidad o expectacin de un sistema
debe estar detallados y reflejar como se usar el
sistema y donde estar localizado
Punto de partida tanto para la validacin, como
para la verificacin.
Los requerimientos reflejan las necesidades
establecidas o implcitas del cliente.
Tipos de requerimientos: de diseo, funcionales,
de implementacin, de desempeo o fsicos

33

Calificacin de diseo
El desarrollo de los requerimientos incluye la
identificacin, anlisis, y documentacin de la
informacin acerca del dispositivo y su uso
propuesto.
Considerar: distribucin de las funciones del
sistema,
condiciones
de
operacin,
caractersticas del usuario, riesgos potenciales, y
tareas anticipadas.
Especificar lo siguiente:
Todas el rango de entradas al proceso
Todas los requerimientos de salidas del sistema
Todas las funciones que el sistema desarrollar.

34

Calificacin de diseo
Ingeniera bsica
Documentacin proveniente del proveedor
/diseador en la fase de ingeniera de detalle para
describir los detalles de cosntruccin y funcionalidad
de la maquina
Aspectos que deben presentarse en el documento:

Descripcin Funcional
Requerimientos de Servicio
Diagramas de Proceso e Instrumentacin
Plano general de ubicacin
Clave de identificacin del equipo
Especificacin de componentes Mecnicos
Lista de los lubricantes con posibilidad de contacto
incidental

35

Calificacin de diseo
Ingeniera bsica
Aspectos que deben presentarse en el documento
(cont.):

Planos elctricos y neumticos

Planos de localizacin de instrumentos
Sistemas de cmputo validados
Especificaciones funcionales de diseo
Especificaciones de diseo de sistemas de cmputo
(Hardware /Software)
Lista preliminar de partes de repuesto

36

Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Sistemas de seguridad
Proteccin de energa elcctrica almacenada que
provoque accidentes
Proteccin de superficies calientes
Dispositivos de Bloqueo
Alarmas
Vlvulas de alivio

Aspectos de BPM
De fcil limpieza
Retencin de residuos con filtros
Acabados sanitarios sin zonas donde el producto
pueda retenerse

37

Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Estndares de construccin

Soldadura
Arreglos
Servicios
Accesos
Materiales de construccin
Acabados

Requerimientos de usuario

Capacidad
Temperatura
Presin
Volumen
Visibilidad
Cualquier requerimiento adicional

38

Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Instrumentos crticos
Listado de instrumentos crticos con su
incertidumbre, tolerancia y rango de operacin
consistente

Sistema elctrico

Diagrama de cableado
Distribucin de potencia
Motores
Relevadores

39

Calificacin de diseo
Aspectos que deben revisarse en la CD:
Sistema de control
Cotrolador
Sensores de Instrumentacin

Interfase Hombre-Maquina
Pantallas de programacin (Displays)
Niveles de acceso
Alarmas

Aspectos de mantenimiento
Partes de repuesto
Diagnstico de fallas
Programa sugerido de mantenimiento

Documentacin de soporte
Manuales

40

Calificacin de Instalacin
Verificar que todos los criterios de diseo e
instalacin hallan sido concluidos
satisfactoriamente
El procedimiento consiste por regla general
por un chequeo inicial de la maquina por
parte del fabricante (en presencia del
validador) bajo sus propios esquemas de
revisin y posteriormente se ejecutan las
pruebas requeridas en el protocolo del site

41

Calificacin de Instalacin
Cada prueba a realizar debe cumplir con un
criterio de aceptacin
En caso de sistemas que se construyan en la
planta deber realizarse auditoras aplicando
los PNOs del constructor para verificar la
correcta construccin

42

Calificacin de Instalacin
Debern asimismo verificarse:
Caractersticas del material de construccin con
certificados de anlisis
Calibracin vigente y en rango de operacin
Sistemas instalados conforme a planos y diagramas
Pasivacin

Toda prueba que no obtenga calificacin

aprobatoria (No Conformidad) debe documentarse y
la calificacin no se considerar concluida hasta
que se corrija o se justifique que no afectar la
calidad del proceso

43

Ejemplo
Prue
ba
No.

1.
1

Nombre de la
Prueba

Conexiones
Elctricas

Mtodo de Prueba

Verificar la tensin en
conexin, la
frequencia, el nmero
de fase presencia de
neutral y tierra en la
maquina

Criterio de
Aceptacin

Los datos de conexin

elctrica corresponden
con los definidos en
las especificaciones,
en la placa elctrica de
la mquina y con el
manual del sistema
elctrico suministrado
Manual del Sistema
Tension 415 V;
Frequencia 50 Hz;
Fases: 3; Neutral
(Si/No) Si; Tierra
(Si/No) Si.

Aceptado

No
Aceptado

Iniciales

RMP

Fecha

22/Oct//06

44

Calificacin de Operacin
Debe describir el propsito, mtodo y
criterios de aceptacin en detalle de cada
prueba a realizar durante la fase de
Calificacin de operacin
Incluye:

Pruebas de funcionamiento de operacin

Pruebas de paros de emergencia
Sistemas de seguridad
Panel de control
Parmetros vs especificaciones
Pruebas de falta de energa (paro y
rearranque)
45

Calificacin de Operacin
Estos sistemas se retaran conforme al criterio de
peor de los casos (what if?)
Adicionalmente debern obtenerse las
condiciones de trabajo normal* (parmetros de
operacin) sobre las que se redactarn los
PNOs, incluyendo mantenimiento preventivo y
limpiezas.
Otro aspecto a retar son las capacidades
mximas y mnimas del equipo
La capacitacin de los futuros operadores del
equipo se realiza en esta etapa
* De ser posible se deberan realizar las pruebas con el
producto

46

Calificacin de Funcionamiento /
Validacin de Proceso
Se realiza con operacin normal
Tres lotes (o ciclos de operacin) como mnimo
Requiere una definicin de las variables de
proceso crticas
Establecer intervalos de operacin de variables
de control
Realizar con muestreo de nivel alto del producto
que permita definir muestreo requerido para
contar con Control estadstico de procesos (CEP)
apropiado

47

 Qu causa variacin ?
Todo puede ser visto como el producto de un proceso.
Los factores que afectan el proceso causan variaciones en el
producto de dicho proceso.
Ruido
Ruido (Causas
(Causas
comunes
comunesde
de
Variacin)
Variacin)

Entradas
Entradas
Variables
Variablesde
de
Operacin
Operacin

Manufac.
Tabletas

Salidas
Salidas- -medidas
medidas
de
dedesempeo
desempeo

Proceso
Proceso

Variables
Variablesno
no
controlables
controlables
(Causas
(Causasespeciales
especiales
de
Variacin)
de Variacin)

48

Si no medimos,
nunca podremos
mejorar

49

Entendiendo las Variaciones

Interpretacin de Histogramas

Cambio en el Proceso
2 fuentes afectan el proceso

50

Existen dos causas de variaciones distintas

CAUSAS COMUNES
Variacin natural, inherente (causada por el diseo del sistema)
Histograma - Muestra una distribucin Normal
Run Chart - No hay tendencias - No hay patrones
Un proceso que solo tiene causas comunes de variacin se lo
denomina ESTABLE o en control estadstico, es PREDECIBLE

Run Chart

Normal Distribution
Mean = 8.5539
Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950

Histogram
10.5

10
10

9.5

Y Axis

# Observations

8.5

7.5

7
2

6.5

6
7.3 to <=
7.625

7.625 to
<= 7.95

7.95 to <=
8.275

8.275 to
<= 8.6

8.6 to <=
8.925

8.925 to
<= 9.25

9.25 to <=
9.575

9.575 to
<= 9.9

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40
X Axis

Class

51

Existen dos causas de variaciones distintas

CAUSAS ESPECIALES DE VARIACION
Variacin Anormal
Histograma - Muestra una distribucin No-normal
Run Chart - Patrones, espinas , tendencias, variaciones / cambios
abruptos
Un proceso bajo la influencia de Causas Especiales de variacin se
denomina INESTABLE, fuera de control estadstico, IMPREDECIBLE
Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
KS Test p-value = .0839

Histogram

Run Chart

16
14

14
13

12
12

11

Y Axis

# Observations

10

10

6
9

4
8

2
7

0
7.3 to <=
8.025

8.025 to
<= 8.75

8.75 to <=
9.475

9.475 to
<= 10.2
Class

10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to

10.925
<= 11.65 <= 12.375 <= 13.1

6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46
X Axis

52

Distribucin normal
Nro de
veces que
se present

130

140

150

160

Centro del Proceso:

170

y=

y
i=1

n
(y y)
n

Varianza del proceso:

Desviacin standard del proceso:

=
2

i =1

53

Distribucin Normal
Ancho natural del proceso o
tolerancias naturales: + 3 sigma
1 sigma 68 %

Por qu medir
la calidad
en sigmas?

2 sigmas 95 %
3 sigmas 99.73 %

54

Capacidad de un proceso

La habilidad del proceso de generar

productos que se encuentran dentro de
los lmites de especificacin

55

Indice de capacidad del proceso

La relacin entre el ancho natural del proceso y las especificaciones del cliente
pueden expresarse en forma numeral llamada Indice de Capacidad de Proceso
(Cp). Este ndice puede calcularse de la siguiente manera:
Medida de Especificacin
Cp =
Medida del Proceso

Cp =

LS - LI
6

Donde:
LS =

Lmite superior

LI =

Lmite inferior

Desviacin estndar

LI

+3

-3

LS

de los puntos individuales

10

del proceso

14

16 18 20 22 24
Rango del Proceso

26

30

Especific. Cliente

Cp =

LS - LI
6

Cp =

30 - 10
6 (2)

Cp = 20
12

Cp = 1,667

56

Qu es seis sigma?

Indice de capacidad del proceso

40

20

Cp =

20
25

= 0,8

40

20

Cp =

20
10

= 2,00

57

Normal Distribution
Mean = 8.5539
Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950

Histogram

Normal Distribution
Mean = 8.5539
Std Dev = 0.6469
KS Test p-value = .6950

10

Histogram

10

6
# Observations

# Observations

ESTABLE

Capacidad vs. Estabilidad (En control estadstico)

2
2

0
7.3 to <=
7.625

7.625 to
<= 7.95

7.95 to <=
8.275

8.275 to
<= 8.6

8.6 to <=
8.925

8.925 to
<= 9.25

9.25 to <=
9.575

9.575 to
<= 9.9

0
7.3 to <= 7.625 to 7.95 to <= 8.275 to 8.6 to <= 8.925 to 9.25 to <= 9.575 to
7.625 <= 7.95 8.275
<= 8.6 8.925 <= 9.25 9.575 <= 9.9

Class

Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
KS Test p-value = .0839

Histogram
Normal Distribution
Mean = 9.7779
Std Dev = 1.5198
KS Test p-value = .0839

16

14

16

12

14

Histogram

12

10
10
# Observations

# Observations

INESTABLE

Class

4
4

7.3 to <=
8.025

8.025 to
<= 8.75

8.75 to <=
9.475

9.475 to
<= 10.2

10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to

10.925
<= 11.65 <= 12.375 <= 13.1

Class

Mala capacidad

7.3 to <= 8.025 to 8.75 to <= 9.475 to 10.2 to <= 10.925 to 11.65 to 12.375 to
8.025 <= 8.75 9.475 <= 10.2 10.925 <= 11.65 <= 12.375 <= 13.1
Class

Buena capacidad
58

Validacin de Formas Slidas

Marzo 2008

59

Prerrequisitos

Primero que nada las instalaciones y equipos deben estar

calificados , de modo que aseguremos
que todo el
equipo y los sistemas de control estan propiamente
instalados y funcionan conforme al diseo para soportar
cualquier proceso a validar

Una vez cubierto este aspecto, cada proceso a desarrollar

en esa instalacin deber validarse para asegurar que
manufactura entregar producto consistentemente

Finalmente es necesario realizar , especialmente en este

caso donde se presentan dificultades adicionales, una
validacin de la limpieza y sanitizacin que permita
asegurar la eliminacin de trazas de activo

60

Aspectos a cubrir en instalaciones

Servicios

Requerimiento

Agua Purificada

Sistema validado con instrumentos calibrados,

programa de monitoreo microbiolgico
/Fisicoqmico. Pruebas de integridad en flitros de
venteo

Agua potable

Con sistema de cloracin y monitoreo

microbiolgico

Aire Acondicionado
/Cuarto

Sistema validado y conforme a la clase E del

proyecto NOM 059, programa de monitoreo
microbiolgico /Fisicoqmico. Pruebas de integridad
de filtros terminales

Aire comprimido

Sistema validado con al menos la misma calidad y

con los mismos requerimientos que el aire del
cuarto. Pruebas de integridad de filtros terminales

61

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto

Requerimiento

Dispensado

Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos

del rea confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
reas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados.

Granulacin
lquida

Tamao del lote, tipo de mezclador, incluyendo posicin de

cuchillas, mamparas y desmunuzador, velocidad de impulsor y
granulador. Temperatura, cantidad forma y velocidad de adicin
de la solucin aglutinante. Secuencia de carga de materias
primas. Mtodo de determinacin de fin de granulacin: Mtodo
de descarga, incluyendo el raspado. Verficacin de
homogeneidad

Secado

Tamao de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la

entrada y en la salida. Temperatura final del producto, tiempo de
secado, frecuencia de agitacin y contenido de humedad del
grnulo

62

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto

Requerimiento

Cribado y
molienda del
grnulo

Tamao de malla, tipo de molino, velocidad y direccin de la

rotacin, velocidad de alimentacin. Sistema de transferencia al
mezclador. Determinacin de la distribucin del tamao de
partcula

Mezclador

Tamao del mezclador, forma, velocidad de rotacin. Tamao del

lote, mtodos de carga y descarga. Procedimiento de
premezclado, cuando aplique. Verificacin de uniformidad de
contenido en varios puntos. Rendimiento

Compresin /
Tableteadora

Verificar uniformidad de contenido, de peso, dureza, espesor,

friabilidad y desintegracin. Muestrear estratificadamente para
detectar demezclado. Verificacin de fase final de contenido de
activos
Velocidad de la maquina, forma de alimentacin, parmetros de
precompresin y compresin. Punzones y matrices
Sistemas de rechazo con base en monitoreo de fuerzas
compactacin.
Detector de metales funcional
Rendimiento

63

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto

Requerimiento

Recubrimiento

Tamao de lote, volumen, temperatura y humedad del aire a la

entrada y en la salida. Temperatura del producto en las diferentes
etapas, velocidad de alimentacin de las suspensin, presin de
aire de atomizacin, tipo y nmeros de las pistolas, verificacin de
estado de boquillas. Velocidad de rotacin del bombo. Duracin
de las etapas. Verificacin de apariencia, peso, desintegracin y
disolucin

Blister

Mtodo y velocidad de alimentacin

Velocidad de la mquina, temperatura y presin de sellado.
Integridad del empaque (hermeticidad).
Detectores de cdigo de barras, deteccin de fallas en llenado.
Sensores de paro.
Equipo para deteccin de pinholes

64

Validacin de Formas
Semislidas

Marzo 2008

65

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto

Requerimiento

Dispensado

Biombos instalados, balanzas calibradas/ verificadas, monitoreos

del rea confrome al programa. Procedimientos de limpieza de
reas, accesorios y recipientes de almacenamiento. Condiciones
y materiales de recipientes verificados. Manejo de parafina
caliente (chaqueta de calentamiento verificada)

Recipientes
Auxiliares de
grasas

Materiales de manufactura, sellos, perfiles de calentamiento/

enfriamiento (con placebo), velocidad de agitador, tiempos
definidos de fundido de grasas pesada y de las de bajo punto de
fusin. Desempeo del motor. Procedimiento de Limpieza x

Tanque de
proceso

Revisar, material de manufactura de tanque, agitador, sellos y

raspadores. Perfiles de enfriamiento/ calentamiento, incluyendo
temp. mximas y mnimas de operacin. Revisin caractersticas
de mezclador, parmetros de operacin y rangos. Aforo del
tanque (o calibrado de celdas de carga). Calibracin de
instrumentos: termmetros, manmetros, velocidad, consumo
elctrico. Materiales y operacin devlvulas. Consumo elctrico
durante el proceso. Revisin de homogeneidad de la mezcla.
Limpieza
66

Aspectos a cubrir en proceso

Aspecto

Requerimiento

Molino coloidal /
Mezclador de alta
potencia

Material del equipo, revisin de homogeneidad de

contenido, control de temperatura. Procedimiento de
limpieza

Bahas de limpieza

Pruebas de espreado, ciclos/ procesos de limpieza,

verificacin de trazas, monitoreo microbiolgico,
drenaje sanitario

Mquina llenadora

Limpieza de tubos, consistencia de llenado, detectores

de tubo vacio, lectores de cdigo de barras,
verificacin de sellado, alineacin de tubos. Calidad
del aire en punto de llenado

Tiempo de
almacenamiento

Condiciones de temperatura, almacenamiento y

tiempos mximos en los cuales pueda estar el granel
sin empacarse

67

Validacin de Sistemas Crticos

Marzo 2008

68

Cules sistemas son crticos?

Agua purificada
Agua para inyeccin
Vapor puro
Aire comprimido
Aire acondicionado

69

VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Diseo :

Bases de clculo consistentes a lo requerido

Especificaciones conforme a las guas de diseo
que se establezcan como estandar (FDA, ISO,
ISPE)
Manejo de Materiales, Cdigos, estndares,
Procedimientos de operacin y formatos para las
verificaciones del sistema
Fijar los instrumentos crticos y verificar sus
caractersticas

VALIDACIN DE SISTEMAS
CRTICOS
Procedimiento
Calificacin de Instalacin :
Planos finales del sistema y Manuales de instalacin
Auditorias en el rea con base en manuales y
procedimientos con aval del rea de Calidad
Verificacin de estado final del sistema contra los planos
Realizacin y reporte de la prueba hidrosttica

VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Operacin :

Verificacin funcional del sistema

Establecimiento de intervalos de operacin y Alarmas
Procedimientos de operacin del sistema
Pruebas de Alarmas y Paros
Filtros de venteo

VALIDACIN DE SISTEMAS CRTICOS

Procedimiento
Calificacin de Funcionamiento :

Establecimiento niveles de control

Procedimientos de operacin del sistema
Parmetros a seguir por operadores (Bitcoras) y Aseguramiento
(Programa de monitoreos)
Sistema de Agua Destilada

VALIDACIN DE SISTEMAS DE AGUA

Puntos a considerar
Verificacin de agua potable surtida a la planta
Pretratamiento de agua potable (clorado, suavizado)

Filtros de venteo (tipo, procedimiento para instalacin y

esterilizacin)
Parmetros para la regeneracin de sistemas de
tratamiento (Columnas de intercambio inico)
Contar con datos diferenciados del sistema de generacin y
del de distribucin
Instrumentos calibrados (TOC y conductmetro
especialmente)
PNOs consistentes con el reporte de Validacin
Verificar la drenabilidad del sistema

VALIDACIN DE AIRE COMPRIMIDO

Puntos a considerar

Capacidad del compresor

Cuidar que el compresor sea libre de aceite
Servicios requeridos (agua de enfriamiento)
Pruebas y periodos de cambio de filtros
Proceso de regeneracin de los secadores de aire

Monitoreos de condiciones ambientales

22. Apndice A. Zonas de fabricacin farmacutica
Clase

Ejemplos de Procesos

Partculas No Viables/m3

Condiciones
Estticas/Dinmicas1
(0,5 5 m)
A

Preparacin y Llenados
Aspticos
Llenado de soluciones
parenterales con
esterilizacin terminal
Pruebas de Esterilidad
Muestreo, pesado y surtido
de Materias Primas Estriles
Llenado de productos o
componentes biolgicos
Entorno de clase A para
productos que no llevan
esterilizacin terminal
Corredores aspticos
Exclusas a cuartos de
llenado
Cuartos vestidores para
reas Clase A
Preparacin de soluciones
para filtracin esterilizante y
para esterilizacin terminal y
componentes
Entorno de clase A para
productos que llevan
esterilizacin terminal
Almacenamiento de
accesorios despus del
lavado
pasillos a clase C
Cuartos de acceso a las
reas de aisladores
Preparacin de componentes
Cuartos incubadores

3 500/ 3 500

3 500/
350 000

350 000/
3 500 000

3 500 000/
A definir2

Partculas Viables

Velocidad y
Cambios de Aire

Retencin
de
partculas
>0,5 m

Frecuencia
de
Monitoreo

(UFCs)

Frecuencia de
monitoreo

C/ 6
MESES

3
1/m y
1/placa# y
1/huella##

Diaria/Turno

0/2 000

C/ 6
MESES

3
10/m y
5/placa#
5/huella##

Diaria/Turno

n.a./
20/h

Filtros
terminales
99.997%
eficiencia

2 000 /
20 000

C/ 6
MESES

3
100/m y
50/placa#

Semanalmente

n.a./
20/h

Filtros
terminales
99.997%
eficiencia

20 000 /
A
definir2

C/ 6
MESES

3
200/m o mensualmente
100/placa#

n.a.
10/h

95%

> 5 m
0

Flujo vertical
laminar 0,3 m/s**
Flujo horizontal
laminar 0,45 m/s
+ 20%

Filtros
terminales
99.997%
eficiencia

Presin
Diferencial,
Flujo de Aire,
Temperatura y
humedad

Vestimenta

15Pa con
respecto a Zonas
no Aspticas,
aplicando un
concepto de
cascada
18 a 25C
30 a 65% HR

Uniforme para
Area Asptica
Estril, cofia,
Cubrebocas,
Cubrezapatos
guantes y
gogles.

Igual que en
15Pa con
respecto a Zonas zona A
no Aspticas,
aplicando un
concepto de
cascada
18 a 25C
30 a 65% HR

10 Pa
18 a 25C
30 a 65% HR

Igual que en
Zona A/B, no
es necesario
utilizar Gogles

Uniforme de
Planta limpio,
cabello y
barba/bigote
cubierto

76

Monitoreos de condiciones ambientales

Clase

Ejemplos de Procesos

Partculas No Viables/m3

Partculas Viables

(UFCs)

Frecuencia de
monitoreo
Mensualmente,

Velocidad y
Cambios de Aire

A definir2

3
200/m o
100/placa#

Empaque Secundario
Areas Tcnicas dentro de
Produccin

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.
10/h

Almacn
Laboratorio de Control de
Calidad

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.
6/h

Preparacin de formas
farmacuticas No Estriles.
Envasado primario de formas
orales
Muestreo, Pesado y Surtido de
materias primas no estriles
Preparacin y llenado de formas
tpicas (rectales, vaginales) No
Estriles

n.a.
10/h

Retencin de
partculas
>0,5 m

Presin
Diferencial, Flujo
de Aire,
Temperatura y
humedad

Vestimenta

Presin negativa
95% eficiencia donde se generan
polvos
contaminantes de
activos con
respecto a los
cuartos adyacentes
18C a 25C, de
acuerdo al
producto
procesado
30 a 60% HR
Presin negativa
85% eficiencia donde se generan
partculas con
respecto a los
cuartos adyacentes
n.a.
n.a.
Presin negativa
respecto a las reas
de produccin y
empaque primario
y Presin positiva
respecto al medio
ambiente externo

Uniforme de
Planta limpio,
cabello y
barba/bigote
cubierto,
cubrebocas y
guantes

Uniforme de
Planta Limpio,
cabello cubierto

Ropa de
seguridad

NOTAS:
1. El conteo de partculas puede ser realizado durante la operacin, sin embargo, es recomendable realizarlo en condiciones
estticas de acuerdo a la clasificacin establecida en ISO
2. El requisito y lmite depender de la naturaleza de las operaciones que se realicen en ella.
*
O menor cuando las caractersticas del producto lo requiera.
** O mayor cuando las caractersticas del producto, proceso o rea lo requiera.
#
Placa de sedimentacin, 90 mm/4 h o placa de contacto, 55 mm.
## Huella de 5 dedos a placa de contacto.
n/a: No aplica.

77

Condiciones Ambientales
y Calificacin de reas
Mantenimiento de la Validacin
Programa de Acabados Sanitarios
Programa de Monitoreo Completo
 P. Diferenciales
 Conteo de Partculas viables y no viables
 Cambios por hora
Pruebas especiales
 Pruebas de integridad
 Pruebas de Unidireccionalidad
 C. de partculas en CNO en reas estriles

78

Monitoreos de condiciones
ambientales
Acabados Sanitarios
Piso


Sin grietas

Techo
Superficie no descarapelada, sin grietas ni escamas
 Si separacin con marcos de los gabinetes, filtros y rejillas


Luminarias
Con su respectiva mica
 Micas sin roturas y bien colocadas
 Funcionando correctamente


79

Monitoreos de condiciones
ambientales
Conteo de partculas no viables
Condiciones de muestreo
 Condiciones

de descanso: sin personal pero con servicios

funcionando
 Condiciones de operacin: con personal, equipos y
servicios funcionando

80

PLAN MAESTRO DE
VALIDACIN
MARZO 2008

81

PLAN MAESTRO DE VALIDACIN

Documentos que incluye (14.2.2):
Poltica de validacin
Estuctura organizacional de las actividades de
Validacin (Recursos humanos necesarios)
Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y
procesos a validar
Formato a usarse para protocolos y reportes
Planeacin y Programacin
Control de cambios
Referencia a documentos existentes (polticas /
Normas / cdigos a aplicar)

82

Plan Maestro de Validacin

Debe indicar:
Vigencia
Objetivo
Alcance
Mantenimiento del estado validado

83

Plan Maestro de Validacin

Debe llevar:

Criterios de aceptacin
Responsabilidades
Documentacin
Programas de validacin (crtico)
Autorizacines
Revisiones.

84

PLAN MAESTRO DE
VALIDACIN
Prioridad de validacin *

Parenterales de alto volumen

Parenterales de bajo volumen
Oftlmicos y biolgicos
Slidos Estriles
Slidos orales de baja
dosificacin y alta potencia
Restantes tabletas y cpsulas
Lquidos orales y tpicos

Procesos
Aspticos

Procesos NO
Aspticos

* Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes. F.J. Carleton & J.P. Agalloco

85

Ciclo de Validacin
Planeacin y anlisis del proceso de
validacin
Validacin Inicial
Control de Cambios
Revisin de la Validacin (Frecuencia de
la validacin).

86

Comit de Validacin
Multifuncional

Calidad
Ingeniera
Produccin
Informtica
Logstica

Revisa y aprueba PMV, protocolos y

reportes

87

Control de Cambios

88

Control de Cambios
Es un proceso para realizar cambios que
tengan un potencial impacto en la calidad
de los materiales o productos, con el fin de
asegurar que:
La calidad del producto, no se vea afectada
adversamente por el cambio
Cumplimiento de los requerimientos legales y
regulatorios
Involucramiento de todas las reas
Seguimiento de los cambios.
89

Control de Cambios
Con el objetivo de lograr los
resultados y beneficios
esperados.

90

Control de Cambios
No deben realizarse cambios
que impacten la calidad sin tener
una revisin formal y aprobacin
por medio del procedimiento de
control de cambios.

91

Control de Cambios:
Cambios en:

Procedimientos
Registros maestros
Formulaciones
Mtodos de prueba
Especificaciones
Materiales (materia prima, materiales de
empaque)
Frecuencias de calibracin.

92

Control de Cambios:
Cambios en:
Sistemas de cmputo

Mtodos de limpieza
Mtodos analticos
Areas de manufactura
Servicios crticos
O cualquier otra cosa que pueda afectar la calidad.

93

Control de Cambios
1) Necesidad de un cambio
2) Llenar formato de solicitud
3) Envo al coordinador de control de
cambios
4) Registra y enva al comit de control de
cambios
5) Revisa y autoriza con acciones.

94

Control de Cambios
6) Envo al lder del proyecto e
involucrados
7) Realizar acciones, lder con grupo de
trabajo (protocolo, pruebas, etc.).
8) Elabora reporte
9) Aprobacin de Aseguramiento y otras
reas
10) Realizar el cambio.

95

Formato Control de Cambios

Debe llevar:

Nmero de identificacin
Tipo de cambio
Ttulo
En que consiste
Situacin actual
Justificacin
Solicitado por.

96

Buenas y Malas Prcticas de

Validacin

97

Buenas prcticas de validacin

1. Un proceso se considerar adulterado
sino se siguen las Buenas Prcticas de
Fabricacin durante su proceso, sin
importar la calidad final del mismo
2. La documentacin completa, veraz, clara
oportuna y rastreable es la nica
evidencia histrica que demuestra que el
producto se fabric conforme a las
Buenas Prcticas de Fabricacin

98

Buenas prcticas de validacin

Di

lo que haces y haz lo que

dices

El trabajo no termina hasta que

termina la documentacin
Si no esta documentado es
solo un rumor
99

Buenas prcticas de validacin

3. Cada empresa establece sus propios
procedimientos y controles de acuerdo a
la naturaleza de sus productos
4. La calidad de los productos debe estar
basada en programas que apoyen la
operacin de manufactura

100

Malas prcticas de validacin

No se da capacitacin correcta y
documentada al personal
Investigaciones superficiales y no bien
documentadas
Servicios que no cumplen con los
requerimientos operacionales del equipo
Cableado sin identificar

101

Malas prcticas de validacin

Equipos con capacidad insuficiente
Documentacin incompleta al momento de
compra de equipos o servicios
Falta de evaluacin de las bases de
diseo
Establecer polticas de validacin que no
podemos cumplir
Mala planeacin de actividades. Solo
realizar una actividad a la vez

102

Malas prcticas de validacin

Dar poca importancia a las desviaciones
No documentar cambios
Parmetros funcionales fuera de lmites
Alarmas que no funcionan
Mala seleccin de tecnologa
Fallas en muestreo:
No hay toma de muestra
Muestras insuficientes / daadas

103