Hepatotoxicidad por Frmacos

a
Unidad de Farmacia,
Gerencia de Atencin
Primaria de Albacete
(Espaa).

Correspondencia: Francisco
Tejada Cifuentes, Gerencia
de Atencin Primaria, C/
Dionisio Guardiola n 17,
02001 Albacete, Espaa.
Telf.: 967510825. Correo
electrnico: ftejada@sescam.
jccm.es
Recibido el 18 de enero de
2010.
Aceptado para su publicacin
el 30 de marzo de 2010.
Francisco Tejada Cifuentes
a
RESUMEN
El dao heptico causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentosos
(productos de herboristera, etc.) se est convirtiendo en un importante problema de salud
pblica que afecta a los pacientes, mdicos, industria farmacutica y agencias reguladoras.
El dao heptico inducido por drogas es la causa ms comn de muerte por fallo heptico
agudo y representa alrededor del 10% de casos de fallo heptico agudo a nivel mundial.
La hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reaccin adversa implicada en el
abandono del desarrollo de futuros medicamentos en la fase preclnica o clnica, denegacin
de registros por parte de las agencias reguladoras, y retirada del mercado o restricciones
de uso despus de ser registrado. La mayor parte de la informacin se obtiene de los datos
referidos a las agencias reguladoras a travs del sistema de notifcacin voluntaria (tarjeta
amarilla) y por la informacin aparecida en las revistas mdicas, pero esto probablemente
es slo la punta del iceberg. El reconocimiento y diagnstico de la hepatotoxicidad es a
menudo difcil y largo en el tiempo, debido a la necesidad de excluir numerosas causas
alternativas de dao heptico.
Palabras clave. Toxicidad de Medicamentos, Hepatopatas, Enfermedad Heptica Inducida
por Drogas.
ABSTRACT
Drug-induced hepatotoxicity
Liver injury caused by medicines, recreational drugs, or non-standardized medical remedies
(such as herbal products) is becoming a serious public health problem that affects patients,
physicians, the pharmaceutical industry, and government regulators. Drug induced liver injury
is the most common cause of death from acute liver failure and accounts for approximately
10% of cases of acute liver failure worldwide. Hepatotoxicity is the most frequent adverse
drug event leading to abandonment of otherwise promising new drug candidates during the
preclinical or clinical development stage, failure of drugs to obtain marketing authorisation
approval by the regulatory agencies, and recall or restriction of prescription drugs after
initial approval. The bulk of information is derived from the cases reported to the regulatory
agencies by the spontaneous reporting system (yellow card) and those published in medical
journals, but this is very probably only the tip of the iceberg. The recognition and diagnosis
of hepatotoxicity are often diffcult and delayed due to the need to exclude more common
competing causes of liver injury.
Key words. Drug Toxicity, Liver Diseases, Drug-Induced Liver Injury.
INTRODUCCIN
El hgado es un rgano que se afecta en numerosos procesos infamatorios
como infecciones vricas, toxicidad por frmacos y sus metabolitos, metabo-
lopatas, procesos autoinmunes y distintos defectos genticos. En los lti-
mos aos numerosas publicaciones sugieren que las reacciones adversas
a frmacos son responsables de una mayor proporcin de casos de lesin
heptica de lo que inicialmente se pensaba, constituyendo un desafo para el
mdico de atencin primaria, al que acuden con frecuencia pacientes trata-
dos con varios frmacos que presentan, muchas veces en el curso de revi-
siones rutinarias, una alteracin en la analtica heptica.
La hepatotoxicidad (HTX) se defne como la lesin o dao heptico causa-
do por la exposicin a un medicamento u otros agentes no farmacolgicos.
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Con el trmino reaccin medicamentosa adversa
se designa a la aparicin de efectos deletreos
no intencionales que se producen con dosis far-
macolgicas utilizadas con fnes proflcticos y te-
raputicos
1
. Estas reacciones adversas que afectan
al hgado son ms difciles de defnir, por lo que di-
cho concepto ha sido establecido por reuniones de
consenso e incluye, al menos, una de las siguientes
alteraciones de los anlisis bioqumicos hepticos:
1) aumento de alanino aminotransferasa superior a
dos veces el lmite alto de la normalidad, 2) aumen-
to de la concentracin de bilirrubina directa srica
ms de dos veces el lmite alto de la normalidad,
3) aumento de aspartato aminotransferasa (AST),
fosfatasa alcalina (FA) y la concentracin total de
bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de
dos veces el lmite alto de la normalidad
2
.
Los avances cientfcos y tecnolgicos conllevan la
mejora del diagnstico y tratamiento de muchas
patologas, pero tambin estn aumentando la in-
cidencia de enfermedades yatrognicas. Dado que
el hgado es el principal rgano implicado en el me-
tabolismo de nutrientes, frmacos y otros xenobiti-
cos potencialmente txicos que deben atravesarlo
antes de alcanzar el torrente sanguneo y otros teji-
dos, lo hace particularmente susceptible a los fen-
menos de toxicidad qumica. Es ms, el nmero
de sustancias ajenas al organismo con actividad
biolgica capaces de inducir enfermedad heptica
es muy amplio, habiendo sido incriminados en la
actualidad ms de 1.100 frmacos en episodios
de hepatotoxicidad, excluyendo drogas de abuso y
remedios de herboristera
3
. Aunque las reacciones
adversas hepticas (RAH) se consideren relativa-
mente raras en el conjunto de las reacciones ad-
versas (4-10%), tienen una especial trascendencia
clnica debido a su potencial gravedad (hasta un
5% de mortalidad segn las series)
4
. La hepatotoxi-
cidad representa un problema sanitario de primer
orden en aumento en las ltimas dcadas, dado
que es una de las principales causas de muerte
secundaria a medicamentos y supone la principal
causa de retirada, suspensin de comercializacin
y restriccin de las indicaciones de productos far-
macolgicos del mercado farmacutico en Europa
y en Estados Unidos
5
. Un ejemplo reciente de la im-
portancia de las reacciones adversas hepticas es
el caso de la troglitazona, nuevo antidiabtico oral
que fue retirado del mercado a los tres aos de su
comercializacin debido a casos de lesin heptica
severa con resultado de transplante heptico e in-
cluso muerte en algunos pacientes. Otros ejemplos
de frmacos retirados recientemente del mercado
por su potencial hepatotxico son ebrotidina, tolca-
pona, nefazodona, tetrabamato, nimesulida, trova-
foxacino y lumiracoxib.
EPIDEMIOLOGA
A pesar de que la informacin epidemiolgica so-
bre el efecto txico de los frmacos en el hgado
es escasa y fragmentaria, se sabe que la inciden-
cia de HTX est aumentando de forma paralela a
la introduccin de nuevos agentes en el mercado,
al aumento de la esperanza de vida, la polimedi-
cacin y al uso cada vez ms extendido de produc-
tos herbales. El desconocimiento de la incidencia
real de esta patologa es debido a varias causas
6
.
En primer lugar, la mayora de los datos disponibles
hoy da son de naturaleza retrospectiva y derivan
de las observaciones de casos aislados o de series
publicadas en la literatura, de la comunicacin es-
pontnea de incidencias a las agencias estatales de
farmacovigilancia y de alguna informacin adicional
obtenida de programas de vigilancia postcomer-
cializacin o de monitorizacin de poblaciones es-
pecfcas. En segundo lugar, existe una infranotif-
cacin de casos por parte del personal sanitario en
probable relacin con el bajo ndice de sospecha
por parte del personal facultativo; y fnalmente hay
que tener en cuenta que, al no disponer de mar-
cadores especfcos de hepatotoxicidad, obtener
un diagnstico etiolgico de certeza puede llegar
a ser sumamente difcil. Todo lo expuesto explica
que la notifcacin de casos de HTX no supere en
la prctica el 10% de las que realmente acontecen.
Un estudio prospectivo poblacional de incidencia
de HTX publicado en los ltimos aos, realizado
en una regin francesa, analiza casos de dao he-
ptico secundario a frmacos durante un periodo de
tres aos
7
. Recoge una tasa de incidencia anual de
13,9 casos 2,4 DE de HTX por cien mil habitantes,
con una incidencia estandarizada global de 80 ca-
sos por milln de habitantes y ao, de los cuales el
12 % precisaron hospitalizacin y el 6% fallecieron.
Los autores del estudio extrapolaron dichos resulta-
dos al resto de la poblacin francesa, calculando
una incidencia de 8.000 casos de hepatotoxicidad
nuevos al ao, entre los cuales habra 500 falle-
cimientos por dicho motivo. Es importante sealar
que estos resultados suponan un nmero de casos
de HTX 16 veces mayor de los que se notifcan a
las autoridades sanitarias francesas, corroborando
la existencia del problema de la infranotifcacin
previamente expuesto.
En Espaa, Ibez y cols. realizaron un estudio
prospectivo en Catalua, cuyo resultado obtuvo una
incidencia de 7,4 casos de enfermedad heptica
aguda severa secundaria a frmacos por milln de
habitantes y ao, con una mortalidad de 0,8 por mi-
lln y ao
8
. A diferencia de este estudio, la incidencia
calculada por otro grupo en Mlaga fue mayor, re-
sultando una incidencia anual cruda del 34,2 10,7
casos por milln y una incidencia de enfermedad
heptica seria del 16,6 6,7 casos por milln de
habitantes y ao. La razn por la que dicha inciden-
cia sigue siendo menor que la hallada en Francia
probablemente responde a que en el estudio local
slo se incluyeron los pacientes del centro hospita-
lario, sin contar los casos estudiados y seguidos en
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atencin primaria y los pacientes peditricos. Por
ltimo, un estudio de casos y controles poblacional
retrospectivo, realizado utilizando una base de da-
tos britnica, estim una incidencia de enfermedad
heptica seria idioptica, posiblemente relacionada
con frmacos, de 2,4 casos por 100.000 habitantes
y ao
9
. Se calcula que la HTX supone entre 1/600 a
1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios y se es-
tima que los frmacos son responsables del 2-5%
de los casos de ictericia que ingresan en un hospi-
tal, de aproximadamente un 10% de los casos de
hepatitis aguda y de un 7-20% de los casos de in-
sufciencia heptica fulminante
10
.
En Espaa la hepatitis txica constituye el 14% de
los casos de lesin heptica que ingresan en un
hospital (valorada como elevacin de transamina-
sas por encima de 400 UI/dl). Otro dato importante
es que los frmacos han alcanzado el primer pues-
to como causa de fallo heptico fulminante (FHF)
tanto en Estados Unidos como en Europa
12
. Un es-
tudio prospectivo multicntrico del grupo coopera-
tivo Acute Liver Failure Study Group (ALFSG), que
valora los ingresos consecutivos de pacientes con
fracaso heptico agudo en 17 hospitales de Esta-
dos Unidos, seala los medicamentos (incluyendo
los casos de intoxicacin por paracetamol: 39%)
como la causa ms frecuente de fallo heptico agu-
do, superando incluso a las producidas por los virus
de hepatitis A y B
11
. El porcentaje de casos de fallo
heptico fulminante secundario a hepatotoxicidad
de tipo idiosincrsico vara de un 7% a un 16% se-
gn estudios realizados en distintos pases
13
. No obs-
tante, todava una proporcin sustancial de casos
de insufciencia heptica aguda grave permanecen
sin clasifcar tras una evaluacin exhaustiva. La
deteccin de aductos paracetamol-protena (mar-
cador subrogado de HTX) en un 19% de este tipo
de pacientes ha arrojado nuevas evidencias sobre
la responsabilidad de los frmacos en, al menos,
una parte de los casos de fallo heptico idioptico.
Aunque es importante tener presente que cual-
quier frmaco o sustancia ajena al organismo puede
ser susceptible de provocar lesin heptica, existe
una gran variabilidad en el potencial hepatotxico
de los distintos medicamentos. Dicho potencial
lesivo o frecuencia con la que un agente medicinal
induce toxicidad heptica es tambin desconocido
en la prctica, ya que, aunque para ciertos medica-
mentos pueda calcularse con relativa precisin el
nmero de casos de dao heptico (numerador),
es imposible determinar el total de sujetos expues-
tos (denominador). La mayora de las estimaciones
sitan la prevalencia de las reacciones adversas
hepticas idiosincrsicas entre 1/10000 a 1/100000
exposiciones para la mayora de los frmacos. En la
actualidad, los frmacos comercializados que pre-
sentan mayor prevalencia de hepatotoxicidad (alre-
dedor de un 1%) son la isoniazida, la clorpromacina
y la tacrina
14
.
Adems de lo expuesto, la frecuencia de los fr-
macos imputados en eventos de toxicidad heptica
cambia en el tiempo y de unos pases a otros. En
los aos 60 la causa ms frecuente de ictericia pro-
ducida por frmacos era la clorpromacina, siendo
sustituida por el halotano en la dcada de los 70-
80
10
. Estos frmacos han sido sustituidos hoy da
por otros con menor potencial hepatotxico, pero
mayor nmero de prescripciones, por lo que en la
actualidad los grupos farmacolgicos ms frecuen-
temente incriminados en la aparicin de reacciones
hepatotxicas idiosincrsicas son los anti-infeccio-
sos, incluyendo los antituberculosos, los frmacos
del sistema nervioso central y los msculoesquelti-
cos
8,11
. En cuanto a la diferencia geogrfca, el para-
cetamol es el frmaco que con mayor frecuencia es
imputado como causa de HTX en el Reino Unido y
en Estados Unidos
11,12
. En cambio, en nuestro m-
bito el frmaco que de forma independiente produce
mayor nmero de casos de HTX es el antibitico
amoxicilina-cido clavulnico (14 % de todos los
casos incluidos en un registro de hepatotoxicidad)
15
.
Por ltimo, otras sustancias que estn ganando im-
portancia en las reacciones hepatotxicas son las
drogas de abuso como la cocana, el xtasis y los
derivados anfetamnicos, los productos herbales y
los excipientes de las formulaciones de los frma-
cos.
ETIOPATOGENIA
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e
idiosincrsica. La HTX intrnseca, o dosis depen-
diente, es predecible y reproducible y ocurre con
una minora de frmacos. Mientras algunas de estas
hepatotoxinas actan directamente sobre el hepa-
tocito, otras lo hacen a travs de un compuesto t-
xico generado durante su metabolismo cuyo ejem-
plo ms caracterstico es el paracetamol. Otros
ejemplos de hepatotoxicidad intrnseca son los pro-
ducidos por el cido acetilsaliclico, la intoxicacin
por setas (amanita phaloides) y las alteraciones
hepticas producidas por productos industriales
como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosin-
crsica, en cambio, ocurre de modo impredecible,
no se relaciona con la dosis y no es reproducible
en animales de experimentacin. Esta ltima a su
vez se divide en idiosincrasia metablica e inmu-
noalrgica
16
.
El metabolismo de los frmacos en el hgado se
produce fundamentalmente en dos fases (fgura 1).
Las reacciones de fase I consisten en reacciones
de oxidacin y reduccin que modifcan o crean
nuevos grupos funcionales, as como reacciones de
hidrlisis que rompen los enlaces steres y amidas
y liberan tambin nuevos grupos funcionales. Estos
cambios se siguen de un aumento de la hidrosolu-
bilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excre-
cin biliar y urinaria. Las reacciones de fase II son
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reacciones de conjugacin en las que el frmaco o
un metabolito derivado del mismo se acoplan con
substratos endgenos como el cido glucurnico,
actico o sulfrico, que nuevamente generan me-
tabolitos ms solubles en medios hdricos facilitan-
do de esta forma su excrecin. La mayora de los
mecanismos celulares implicados en la lesin he-
ptica txica idiosincrsica siguen siendo descono-
cidos. La hiptesis ms plausible es la generacin
de metabolitos reactivos durante las reacciones de
biotransformacin heptica de fase I controladas
por el citocromo P-450 (CYP450), un conjunto de
enzimas microsomales bajo control gentico. La
ausencia de un determinado CYP o la presencia
de polimorfsmo en uno o varios CYP determinara
bien la inactivacin del compuesto original (txi-
co) o bien la formacin de metabolitos aberrantes
(idiosincrasia metablica)
17
. El resultado de ste
proceso es la presencia intracelular de radicales li-
bres o compuestos electroflicos que depleccionan
el glutation de las clulas, se unen covalentemente
a protenas, lpidos o cidos nuclicos o inducen
peroxidacin lipdica. La lesin citotxica culmina
en la muerte celular por necrosis o apoptosis. La
necrosis es consecuencia directa de la peroxidacin
de los lpidos de membrana, dando lugar a la rotura
celular y a la salida de componentes citoslicos al
espacio extracelular. La apoptosis en cambio se
caracteriza por la condensacin progresiva de la
cromatina nuclear, descrita sobre todo en relacin
con la toxicidad por cidos biliares y mediada por
un mecanismo dependiente de Fas (protena recep-
tora de la familiar de receptores del factor de necro-
sis tumoral alfa). El exceso de cidos biliares en el
citosol heptico ocasiona una traslocacin del Fas
citoslico a la membrana, unindose a su ligando
fsiolgico (FasL), lo cual desencadena la cascada
de caspasas que culmina en la apoptosis celular.
Sin embargo, el efecto citotxico tambin puede ser
secundario al estrs oxidativo que se genera du-
rante el metabolismo de las toxinas. En situacin de
estrs oxidativo se produce una deplecin de ATP,
la oxidacin de grupos sulfhidrilo de las protenas,
trastornos en la hemostasis inica y un aumento
sostenido en la concentracin intracelular de Ca
++
.
Todo esto conduce en ltima instancia a la prdida
de la integridad celular
18
. En una minora de casos
el metabolito reactivo presumiblemente forma aduc-
tos con protenas o con el propio enzima micro-
somal que lo ha generado, comportndose como
un neoantageno. Estos neoantgenos, formados a
nivel del citosol, migran hacia la membrana celular
bien va vesicular o unindose a molculas HLA de
membrana, desde donde estimulan la respuesta
inmune celular y humoral dirigida contra las clu-
las hepticas originando as las reacciones idiosin-
crsicas inmunoalrgicas o por hipersensibilidad
18
.
En raras ocasiones la hepatotoxicidad idiosincrsi-
ca sobreviene por un fallo genticamente condicio-
nado en los sistemas enzimticos de detoxifcacin
(reacciones de fase II) encargados de neutralizar
los metabolitos reactivos, los cuales pueden dar lu-
gar a determinados sndromes como la colestasis,
al inhibir transportadores especfcos de la bilis, o
a la esteatosis microvesicular y esteatohepatitis al
alterar la -oxidacin mitocondrial. En resumen, los
mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necro-
sis celular por peroxidacin lipdica, la apoptosis, el
estrs oxidativo, la formacin de metabolitos reac-
tivos que pueden llevar a reacciones inmunolgicas
o autoinmunes, y las alteraciones de la funcin mi-
tocondrial (fgura 2).
FACTORES DE RIESGO
La susceptibilidad individual al dao heptico far-
macolgico depende de factores tanto genticos
como adquiridos. Dichos factores actuaran presu-
miblemente mediante la induccin o inhibicin del
CYP, o mediante la interferencia con los sistemas
enzimticos detoxifcadores. Los factores de ries-
go comnmente relacionados con las reacciones
adversas hepticas son los factores genticos, la
edad, el sexo, los factores metablicos y hormona-
les, el consumo de alcohol, el uso concomitante de
otros medicamentos y la presencia de determina-
das enfermedades subyacentes.
Factores genticos. La variabilidad gentica es
posiblemente el factor de riesgo ms importante en
hepatotoxicidad, ya que el polimorfsmo gentico
tiene una fuerte infuencia en el metabolismo de los
medicamentos y sustancias ajenas al organismo
19
.
Los factores genticos determinan no slo la acti-
vidad de las vas de metabolizacin de frmacos
y otras sustancias xenobiticas, sino tambin la
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Figura 1. Metabolismo de frmacos en el hgado.
efectividad de los factores protectores del husped
como los antioxidantes y la regulacin de la res-
puesta inmunolgica. Los ejemplos documentados
de HTX relacionados con una predisposicin fami-
liar son escasos e involucran al halotano y la fenito-
ina
20
. Adems, las alteraciones mitocondriales he-
reditarias representan un factor de riesgo para las
RAH debidas a cido valproico
21
. La existencia de
polimorfsmos genticos del complejo enzimtico
citocromo P-450 y de otras enzimas hepticas pro-
voca una variabilidad individual en el metabolismo
de los medicamentos que puede favorecer o produ-
cir reacciones de hepatotoxicidad. El ejemplo ms
caracterstico es la asociacin entre el dfcit de
CYP2D6 y la HTX secundaria a perhexilina. Tam-
bin se ha observado una asociacin entre el dfcit
de CYP2C19 con la HTX secundaria al tetrabama-
to, combinacin de febarbamato, difebarbamato y
fenobarbital, y la producida por la troglitazona o el
polimorfsmo del CYP2E1 y la HTX por frmacos
antituberculosos. La disminucin de la capacidad
de acetilacin debido a la reduccin del N-acetil
transferasa tipo 2 (NAT2) o acetiladores lentos se
ha incriminado en la toxicidad por sulfonamidas, hi-
dralacina o isoniazida. Por ltimo, se ha relaciona-
do la reduccin de la capacidad de glucuronizacin
en pacientes con sndrome de Gilbert y la toxicidad
por irinotecan
22
. Actualmente existe controversia
respecto a si variaciones genticas en molculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA
II) determinaran cierta predisposicin a las RAH
debido al papel que desempean en la respuesta
inmunolgica. Sin embargo, s se ha observado
una infuencia gentica del HLA II en la expresin
bioqumica de la lesin heptica colestsica o mix-
ta (relacin directa con los alelos HLA-DRB1*15 y
HLA DQB1*06 e inversa con la expresin de los
alelos DRB1*07 y DQB1*02), lo cual explicara la
posibilidad de producir distintos tipos de lesin por
un mismo frmaco. Adems, dichos hallazgos su-
gieren que una parte importante de casos de HTX
de tipo colestsico/mixto podra tener un origen
inmunoalrgico determinado genticamente. Final-
mente, parece existir una mayor predisposicin de
RAH en los individuos con antecedentes familiares
de hepatotoxicidad inmunoalrgica y en pacientes
con antecedentes personales de atopia, aunque
dichas afrmaciones estn pendientes de compro-
bacin.
Edad. La afrmacin sobre el aumento de la inci-
dencia de HTX con la edad est siendo cuestiona-
da en los ltimos aos. Esta predisposicin parece
ms evidente para frmacos como la isoniazida, el
halotano o la nitrofurantona y parece ser debido a
un conjunto de eventos como una capacidad me-
tablica reducida, cambios en el fujo sanguneo
heptico y en la respuesta inmune tisular, la dismi-
nucin del aclaramiento renal y la polimedicacin a
la que estn expuestos. Sin embargo, la toxicidad
heptica inducida por aspirina (sndrome de Reye)
y el cido valprico son ms frecuentes en la edad
infantil
23
. Por otro lado, la edad no solo infuye en
la incidencia de reacciones adversas sino tambin
en el pronstico de las mismas, como ocurre en el
caso de la intoxicacin por paracetamol en la que
la edad mayor de 40 aos se ha identifcado como
factor de riesgo independiente para el desarrollo de
fallo heptico fulminante y mortalidad.
Sexo. Clsicamente se ha atribuido un mayor ries-
go de hepatotoxicidad en el sexo femenino, funda-
mentalmente en algunas variedades como la hepa-
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Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
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Figura 2. Esquema de los principales mecanismos patognicos
implicados en el desarrollo de alteraciones hepatotxicas.
Figura 3. Algoritmo diagnstico en la valoracin paso a paso
de los casos de enfermedad heptica con sospecha de hepato-
toxicidad (Andrade et al).
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Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
titis crnica o la toxicidad producida por determina-
dos frmacos como el halotano, la alfa-metildopa,
la tetraciclina, la nitrofurantona y el diclofenaco.
En cambio, la hepatotoxicidad por azatioprina pa-
rece ser ms frecuente en el sexo masculino
11
. Sin
embargo, una publicacin reciente no demuestra
diferencias signifcativas en la incidencia de hepa-
totoxicidad entre ambos sexos, exceptuando un
predominio del sexo masculino en edades avanza-
das y una mayor frecuencia del sexo femenino en
pacientes con fallo heptico fulminante
24
.
Factores metablicos y hormonales. Algunos
factores metablicos y hormonales como la obesi-
dad, la desnutricin, la gestacin y el hipertiroidis-
mo incrementan el riesgo de toxicidad heptica por
algunos frmacos
2
. Ejemplo de lo expuesto es el
aumento del riesgo de HTX secundaria a halotano
y metotrexato en pacientes obesos y/o con otros
factores relacionados con la patogenia de la estea-
tohepatitis no alcohlica. En cambio, la malnutricin
aumenta el riesgo de intoxicacin por paracetamol
en probable relacin con la deplecin de glutatin.
Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el po-
tencial hepatotxico de medicamentos como el me-
trotexato, la isoniazida, el halotano, la cocana y el
paracetamol, El mecanismo es complejo y podra
combinar la induccin de la isoforma CYP2E1, in-
volucrada en el metabolismo de estas sustancias,
el agotamiento intracelular de glutatin (resultado
de la inhibicin directa de su sntesis) y la malnutri-
cin que suele acompaar al alcoholismo crnico.
Frmacos. Las interacciones entre frmacos pue-
den predisponer a la hepatotoxicidad, tanto por
induccin de determinados isoenzimas del CYP,
aumentando as la tasa de produccin de metabo-
litos reactivos, como por inhibicin del mismo. Este
hecho est bien ilustrado por el mayor potencial
hepatotxico de la asociacin de isoniazida con ri-
fampicina que el de isoniazida sola. A la inversa, la
inhibicin microsomal del metabolismo estrognico
puede precipitar la aparicin de colestasis. Es ms,
un estudio poblacional de casos-control demostr
que la combinacin de dos o ms frmacos con po-
tencial hepatotxico aumentaba el riesgo de hepa-
totoxicidad por un factor de 6
9
.
Enfermedades asociadas. La presencia de deter-
minadas enfermedades asociadas puede aumentar
el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por
ejemplo, los pacientes con infeccin por virus de la
inmunodefciencia humana (VIH) son ms suscepti-
bles al efecto txico del timetroprim-sulfametoxazol
y las sulfonamidas. De igual modo, los pacientes
con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor
de toxicidad heptica por cido acetilsaliclico y
estn ms predispuestos a la hepatotoxicidad con
salazopirina que los aquejados de enfermedad in-
famatoria intestinal
25
. En general, la presencia de
enfermedad heptica subyacente no parece ser un
factor de riesgo de HTX, excepto para determina-
das situaciones especfcas como el metrotexato en
la hepatopata alcohlica, el tratamiento con anti-
rretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH
coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, la
administracin de rifampicina como tratamiento
del prurito en la cirrosis biliar primaria (resultados
contradictorios en los ltimos estudios realizados),
el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crni-
ca C o el mayor riesgo de desarrollar una enfer-
medad venooclusiva heptica secundaria al trata-
miento mieloablativo en estos mismos pacientes
26
.
Independientemente de las situaciones concretas
descritas, el uso de frmacos con potencial hepa-
totxico y la posibilidad de un mayor riesgo de HTX
en pacientes con enfermedad heptica subyacente
sigue siendo un tema controvertido. En cualquier
caso, un episodio de hepatotoxicidad ser de ma-
yor gravedad en un paciente con enfermedad hep-
tica de base, fundamentalmente cuando existe una
disminucin de la reserva funcional heptica.
Dosis. Algunos frmacos producen hepatotoxici-
dad dependiendo de la dosis administrada. En es-
tos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el
riesgo de sufrir hepatotoxicidad. El paracetamol es
un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en dosis
suprateraputicas o en pacientes susceptibles. En
este tipo de frmacos el efecto hepatotxico es do-
sis dependiente y, por tanto, se puede plantear una
reduccin de la dosis del frmaco sin suspenderlo
totalmente. En la tabla 1 se indican algunos de es-
tos frmacos en los que la aparicin de una lesin
heptica se ha asociado a la dosis administrada.
TIPOS DE LESIN HEPATOTXICA
Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del
efecto txico de los medicamentos sobre el hgado
y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de
presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad
(90% de los casos), cualquier clula parenquimato-
sa o no parenquimatosa del hgado puede resultar
daada de forma aislada o combinada, pudiendo
simular cualquier tipo de enfermedad heptica co-
nocida. Por lo tanto, el tipo de lesin va a depender
fundamentalmente de la clula heptica predomi-
nantemente afectada
6
:
La lesin de los - hepatocitos puede producir
hepatitis aguda o crnica, esteatosis, hepatitis
colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o
tumores.
El dao de los - colangiocitos desembocara en la
aparicin de colangitis aguda o crnica, o ms
raramente colangitis esclerosante.
La toxicidad sobre las - clulas endoteliales podra
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Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
ser causa de enfermedad venooclusiva hepti-
ca, peliosis heptica, sndrome de Budd-Chiari o
incluso del desarrollo de un angiosarcoma.
El ataque de las - clulas estrelladas (clulas de
Ito) puede causar fbrosis heptica.
A. Lesin heptica aguda
Las lesiones hepticas agudas se defnen como
las alteraciones con evolucin menor de 3 meses.
A pesar de que la histologa heptica es la herra-
mienta ms apropiada para la defnicin del patrn
de lesin heptica, desde un punto de vista prctico
y debido a que en muchas ocasiones no se dispone
de esta informacin, el panel de expertos del Gru-
po Internacional de Consenso propuso no slo una
serie de defniciones con el fn de unifcar el lengua-
je de las reacciones adversas hepticas sino tam-
bin la clasifcacin del tipo de dao heptico sobre
la base de criterios de laboratorio en ausencia de
biopsia heptica como se describe a continuacin
2
:
La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se 1.
caracteriza por un incremento aislado de ALT
mayor del doble del lmite superior de la nor-
malidad o una relacin entre ALT/FA expresada
en mltiplos del lmite superior de la normalidad
mayor de 5. Los sntomas suelen ser inespe-
cfcos, simulando generalmente una hepatitis
viral aguda. Es la forma de HTX ms frecuen-
te y puede ser debida tanto a un mecanismo
intrnseco (paracetamol), como idiosincrsico.
La biopsia heptica suele mostrar grados va-
riables de infamacin y necrosis de predominio
centrolobulillar. En ocasiones puede derivar en
una hepatitis aguda fulminante con una morta-
lidad sin transplante heptico cercana al 90%.
El factor pronstico ms importante para dicha
evolucin es la continuacin del tratamiento
tras el desarrollo de ictericia. La recuperacin
suele darse de 1-3 meses tras la suspensin
del tratamiento.
La lesin colestsica se manifesta por un incre- 2.
mento aislado de Fosfatasa Alcalina (FA) mayor
del doble del lmite superior de la normalidad o
una relacin entre Alanina aminotransferasa/
Fosfatasa Alcalina (ALT/FA) menor de 2. Dicho
tipo de lesin puede ser de dos tipos:
Colestasis blanda, pura o canalicular -
(bland cholestasis): este tipo de lesin es
poco frecuente y se caracteriza por la apa-
ricin de ictericia y prurito con transamina-
sas normales o mnimamente alteradas en
ausencia de signos de hipersensibilidad. La
biopsia heptica muestra colestasis hepa-
tocitaria y canalculos biliares dilatados con
trombos de bilis, pero sin evidencia de ne-
crosis o infamacin. El pronstico de este
tipo de lesin es bueno, siguindose de una
recuperacin completa y sin secuelas. Los
medicamentos asociados a esta clase de
alteraciones son los esteroides sexuales, la
citarabina y la azatioprina.
Hepatitis aguda colestsica o variedad -
hepatocanalicular: se manifesta clnica-
mente por un cuadro de dolor a nivel del
hipocondrio derecho que puede simular
una patologa de la va biliar extrahepti-
ca, acompandose frecuentemente de
manifestaciones de hipersensibilidad. Los
hallazgos histolgicos incluyen infamacin
portal y ductal, y necrosis hepatocitaria,
junto a colestasis prominente de predomi-
nio centrolobulillar. La evolucin natural de
REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191 183
Frmaco Efecto dosis dependiente
Amiodarona
Anticonceptivos orales
Bromfenaco
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Cocana
Metotrexato
Niacina
Paracetamol
Dosis acumulada: esteatohepatitis
Dosis acumulada: asociacin con adenomas hepticos
Dosis acumulada: necrosis de hepatocitos
Dosis altas: necrosis de hepatocitos
Dosis altas: lesin colestsica
Dosis altas: necrosis isqumica
Dosis altas o acumulada: necrosis de hepatocitos, fbrogenesis
Dosis altas: necrosis isqumica
Sobredosis: necrosis de hepatocitos, apoptosis
Tabla 1. Frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica se ha asociado a la dosis administrada.
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Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
este cuadro es la resolucin espontnea a
los 3 meses de la suspensin del frmaco,
aunque ocasionalmente puede cronifcarse
debido a la destruccin de los conductillos
biliares, conocido como ductopenia o sn-
drome de la desaparicin de conductos bi-
liares (vanishing bile duct sndrome). En-
tre los frmacos que han sido involucrados
con este tipo de lesin los ms destacados
son la amoxicilina-clavulnico, los antibiti-
cos macrlidos y las fenotiazinas.
La lesin hepatocelular/colestsica mixta se 3.
asocia al aumento de ALT y FA mayor del doble
del lmite superior de la normalidad y una rela-
cin entre ALT/FA entre 2 y 5. Las manifestacio-
nes clnico-patolgicas incluyen datos tanto de
lesin hepatocelular como colestsica e incluye
tambin en este grupo las lesiones granuloma-
tosas. Se asocia frecuentemente a sntomas
de hipersensibilidad y el pronstico es general-
mente bueno.
Dicha clasifcacin es aplicable nicamente a sn-
dromes de toxicidad heptica aguda (menos de tres
meses de evolucin) y tiene una correspondencia
aproximada con la lesin hepatocelular, colestasis
canalicular y hepatocanalicular respectivamente.
B. Lesin heptica crnica
Las RAH se defnen como crnicas cuando las
anormalidades bioqumicas persisten ms all de
tres meses. La persistencia del dao heptico pue-
de ser debida a una exposicin prolongada al pro-
ducto responsable o bien a la secuela de un dao
agudo. A pesar de que clsicamente los frmacos
se han considerado responsables de menos de un
1% de los casos de afectacin heptica crnica y
cirrosis, estudios recientes demuestran que esta
cifra es mayor. Las lesiones crnicas pueden ser
necroinfamatorias (hepatitis crnica activa similar
a la autoinmune), colestsicas, esteatsicas, por
fosfolipidosis, fbrosis heptica y cirrosis, lesiones
vasculares, granulomatosas o neoplsicas.
En la tabla 2 se exponen los distintos tipos de dao
heptico segn el tipo de clula afectada y los fr-
macos que con mayor frecuencia lo producen.
MANIFESTACIONES CLNICO-PATOLGICAS
Debido a la enorme variedad de sndromes produ-
cidos por las RAH, la expresin clnico-patolgica
de las lesiones es extraordinariamente variada, pu-
diendo causar desde alteraciones asintomticas y
reversibles de las enzimas hepticas hasta necrosis
heptica masiva e insufciencia heptica fulminan-
te
14
. La mayora de las reacciones hepatotxicas
cursan de forma asintomtica o con sntomas ines-
pecfcos, por lo que se descubren habitualmente
mediante la aparicin de una elevacin de los nive-
les de transaminasas (ALT y AST) o de las enzimas
de colestasis (GGT y FA) en la analtica sangunea.
Los sntomas ms frecuentes, cuando aparecen,
son la astenia, la hiporexia, el malestar general, mo-
lestias a nivel del hipocondrio derecho y la ictericia.
Otros sntomas y signos como la febre, el exante-
ma cutneo y la eosinoflia en sangre perifrica son
datos sugestivos de inmunoalergia que aparecen
en un 20-25% e los casos de HTX
8
. El incremento
bioqumico aislado de la enzima heptica gamma-
glutamil transpeptidasa es la reaccin heptica a
frmacos ms frecuente y traduce un fenmeno de
induccin enzimtica microsomal sin repercusin
patolgica. Este hallazgo es especialmente comn
con la medicacin antiepilptica (difenilhidantona y
fenobarbital), pero muchos otros frmacos como la
rifampicina y las benzodiazepinas pueden tambin
causarla. En cambio, el aumento de transaminasas
se produce por muerte de los hepatocitos y es una
medida semicuantitativa sensible de lesin hepti-
ca.
Como se ha descrito previamente, el panel de ex-
pertos del Grupo Internacional de Consenso def-
ni el dao heptico como la elevacin de la ALT
o bilirrubina total al doble del lmite superior a la
normalidad, o la elevacin combinada de AST, FA
o bilirrubina total, siempre que una de ellas supere
el doble del lmite superior a la normalidad
2
. Como
regla general, niveles 3 veces mayores al lmite su-
perior de la normalidad son considerados como una
seal sensible, aunque poco especfca, de dao
heptico signifcativo dado que dicho grado de ele-
vacin slo se da en un 0.2-1% de los controles sa-
nos. En cambio, un aumento bioqumico menor de
dichas enzimas acompaado de niveles normales
de bilirrubina indica la presencia de una alteracin
de carcter leve.
Hay ocasiones en las que la elevacin de enzimas
hepticas no slo no se acompaa de patologa
heptica signifcativa sino que puede disminuir o
incluso normalizarse, a pesar de la continuacin
del tratamiento responsable del mismo, debido a la
adaptacin y tolerancia que desarrolla el tejido he-
ptico
27
. Ejemplos caractersticos de lo previamente
expuesto son la isoniazida y la tacrina. Tal y como
indic en 1978 Hy Zimmerman y se ha confrma-
do en estudios posteriores, la lesin hepatocelular
asociada a ictericia presenta una mayor mortalidad,
del 10 al 50% dependiendo del frmaco culpable de
la lesin, por lo que la combinacin de un aumento
signifcativo del nivel de transaminasas por enci-
ma de 3 veces el lmite superior de la normalidad,
acompaado de ictericia con una bilirrubina mayor
de 2-3 mg/dl o mayor de dos veces el lmite supe-
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Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
rior de la normalidad, es indicativo de una mayor
riesgo de desarrollar una lesin heptica severa.
Dicha regla es referida como la Ley de Hy (Hys
rule)
28
. Esta regla ha sido incorporada por la FDA
para la valoracin del riesgo de hepatotoxicidad en
los frmacos de nuevo desarrollo. En cuanto a la
histologa, aunque no existen patrones patogno-
mnicos de HTX, ciertos patrones patolgicos su-
gieren la etiologa medicamentosa como son la ne-
crosis centrolobulillar, la esteatosis microvesicular
y las lesiones mixtas. Otros hallazgos que orientan
hacia este diagnstico son la presencia de lesiones
necrticas desproporcionadamente severas en re-
lacin con el cuadro clnico del paciente, lesiones
destructivas de los conductos biliares, la presencia
de neutrflos y eosinflos y los granulomas.
DIAGNSTICO DE HEPATOTOXICIDAD
Es de vital importancia el diagnstico correcto y
temprano de las reacciones adversas hepticas
tanto para prevenir la evolucin a formas ms gra-
ves o su cronifcacin como para evitar la recu-
rrencia del evento. Es ms, un diagnstico errneo
de HTX puede impedir o retrasar el diagnstico
etiolgico correcto y por consiguiente tambin su
tratamiento. Las principales razones que explican
la difcultad diagnstica en este tipo de patologa
son:
Caractersticas clnicas inespecfcas. -
Ausencia de parmetros especfcos. -
Tipo de clula afectada Cuadro clnico-patolgico Ejemplos
Lesin hepatocitos
Hepatitis Aguda Hepatocelular
Paracetamol
Halotano
Isoniazida
Diclofenac
Sulfamidas
Trazodona
Nefazodona
Troglitazona
Hepatitis colestsica/mixta aguda
Amoxicilina/Ac.clavulnico
Macrlidos (Eritromicina)
Clorpromacina
Hepatitis Granulomatosa
Difenilhidantona
Alopurinol
Sulfamidas
Diltiazem
Hepatitis Crnica
Nitrofurantoina
Diclofenac
Metildopa
Bentazepan
Esteatosis-Esteatohepatitis
Amiodarona
Tetraciclinas
Metotrexate
Acido Valproico
Inhibidores Transcriptasa inversa
Corticoides / Estrgenos
Tamoxifeno
Antagonistas del calcio
Adenoma/adenocarcinoma heptico
Anticonceptivos orales
Andrgenos
Colangiocito
Colestasis aguda
Anabolizantes
Estrgenos
Colestasis crnica Clorpromacina
Colangitis esclerosante
Clula Endotelial
Enfermedad venooclusiva Azatioprina
Dilatacin sinusoidal Acido nicotnico
Peliosis heptica Agentes quimioterpicos (ciclofosfamida)
Sndrome Budd-Chiari Anticonceptivos orales/anablicos
Clulas estrelladas (Ito) Fibrosis perisinusoidal
Metotrexate
Vitamina A
Tabla 2. Tipos de lesin heptica dependiendo del tipo de clula afectada y ejemplos de frmacos que la producen.
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Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
Enfermedad heptica crnica previa. -
La enfermedad para la que se prescribe el fr- -
maco sospechoso tambin puede producir alte-
raciones hepticas.
Toma de varios frmacos hepatotxicos (ejem- -
plo: combinacin de frmacos antituberculosos
y antirretrovirales).
Compuestos que se consideran seguros como -
los productos de herboristera.
Difcultad en el anlisis de los medicamentos -
ingeridos por automedicacin, compuestos ile-
gales, olvido o medicamentos comprados por la
red.
Hepatitis fulminante o subfulminante que no deja -
tiempo de evolucin cronolgica y no permite
una valoracin de los frmacos ingeridos.
La hepatotoxicidad no slo es una enfermedad in-
fradiagnosticada, debido en gran parte al bajo nivel
de sospecha existente, sino tambin mal diagnosti-
cada ya que un estudio reciente demostr que casi
un 50% de los casos de reacciones adversas he-
pticas remitidas a un comit de frmacovigilancia
no estaban realmente relacionados con el frmaco
incriminado, lo cual demuestra la subjetividad de
dicha valoracin
29
. Adems, dado que los ensayos
clnicos precomercializacin no incluyen sufciente
nmero de pacientes para la deteccin de frmacos
con potencial hepatotxico, el diagnstico precoz y
correcto de HTX puede hacer que el tiempo entre
la introduccin de un medicamento en el mercado y
Frmaco Monitorizacin recomendada Actitud a adoptar
Amiodarona TFH basal y cada 6 meses Si TFH > 3N reducir dosis o suspender
Carbamazepina TFH basal y peridicamente
Felbamato TFH basal y cada 1-2 semanas mientras dure el
tratamiento
Suspender si TFH alterado
Fenofbrato TFH peridicos Si TFH > 3N suspender
Isoniazida TFH basal y peridicos durante el tratamiento
periodicidad mensual o inferior)
Si TFH > 3-5N o sntomas de hepatitis
suspender
Isotretinoina TFH basal y cada 1-2 semanas
Itraconazol TFH en pacientes con alteraciones hepticas y en
tratamientos que duren ms de 1 mes
Si TFH > 3N reducir dosis o suspender
Ketoconazol TFH basal y peridicos durante el tratamiento
(periodicidad mensual o inferior)
Suspender si alteraciones mnimas
persisten, empeoran o sntomas
Lefunomida ALT basal y mensual los primeros 6 meses. Luego
cada 1,5-2 meses
Si ALT > 2 y <3N reducir dosis. Si ALT > 3N
suspender y dar colestiramina
Metotrexato TFH y albmina srica basal y cada 1-2 meses.
Biopsia heptica en pacientes seleccionados
Si TFH > N persistentes y/o disminuye la
albmina srica debe estudiarse un dao
heptico
Nefazodona TFH basal y cada 3-6 meses Si AST o ALT > 3N suspender
Nevirapina TFH basal. Control intensivo las primeras 18 semanas
de tratamiento y luego frecuente
Si AST o ALT > 2N intensifcar
monitorizacin. Si AST o ALT > 5N
suspender
Niacina AST y ALT basal cada 6-12 semanas el primer ao y
luego cada 6 meses
Si TFH > 3N o sntomas suspender
AINE TFH basal y peridicamente (no establecido). ALT es el
indicador ms sensible.
Suspender si persisten o empeoran
TFH anmalos.
Pioglitazona
Rosiglitazona
ALT basal y cada 2 meses el primer ao, luego cada
6 meses
Si TFH > 3N o ictericia suspender
Pirazinamida TFH basal y peridicamente (no establecido) Suspender si signos de
hepatotoxicidad
Rifampicina TFH basal y cada 2-4 semanas (especialmente si el
paciente tiene una alteracin heptica)
Suspender si signos de
hepatotoxicidad
Estatinas TFH basal y a las 12 semanas del inicio o del aumento
de dosis. Controles cada 6 meses.
Si AST o ALT > 3N reducir dosis o
suspender tratamiento
Valproato TFH basal y a intervalos frecuentes, especialmente los
primeros 6 meses
Voriconazol TFH basal y peridicamente Suspender si signos o sntomas de
hepatotoxicidad
Tabla 3. Frmacos de amplio uso en los que es necesaria una monitorizacin estrecha de la funcin heptica. TFH =
test de funcin heptica (incluye AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total); > 3N = valor 3 veces por encima del lmite
superior del rango de normalidad.
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Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.
su retirada se acorte, con la evidente reduccin del
riesgo de exposicin para el resto de la poblacin.
Por lo tanto, es fundamental la sospecha clnica
inicial de HTX ante cualquier cuadro de disfuncin
heptica, as como su posterior estudio y confrma-
cin diagnstica. La disponibilidad de marcadores
moleculares de toxicidad heptica aplicables en
la prctica clnica parece an lejana. Es ms, las
tcnicas de laboratorio disponibles hoy da para el
diagnstico de HTX son escasas y slo son tiles
en casos especfcos y en su mayora en el mbito
de la investigacin como se describe a continua-
cin:
Demostracin de niveles txicos del frmaco en -
sangre perifrica. De utilidad en los casos de
toxicidad intrnseca por sobredosifcacin como
ocurre en los casos de intoxicacin por parace-
tamol, cido acetil-saliclico o vitamina A.
Determinacin de metabolitos del frmaco en -
hgado.
Niveles perifricos de IgE total. -
La demostracin de aductos de paracetamol- -
protena en suero presenta alta sensibilidad y
especifcidad para el diagnstico de la hepa-
totoxicidad por paracetamol y podra ser en el
futuro una tcnica a aplicar no slo en las intoxi-
caciones por sobredosis por dicho frmaco sino
tambin en los casos de enfermedad heptica
de causa desconocida.
Demostracin de la presencia de anticuerpos -
circulantes contra el frmaco, como los anti-
cuerpos contra fracciones del citocromo-P450,
slo aplicable a un nmero limitado de com-
puestos, en su mayora retirados del mercado
y que se realiza nicamente en el mbito de la
investigacin con escasa utilidad en la prctica
clnica habitual (AMA M6-iproniacida, antiLKM2-
cido tienlico, anti-CYP1A2-dihidralacina, anti
CYP2E1-halotano, antimicrosomas hepticos-
carbamacepina y anti epxido hidrolasa antimi-
crosomal-germander).
El test de transformacin linfocitaria in vitro se ha
testado y usado en un intento de evidenciar casos
de alergia farmacolgica. Dicho mtodo consiste
en exponer las clulas mononucleares o linfocitos
de sangre perifrica del paciente al frmaco o sus-
tancia sospechosa y la posterior determinacin de
la proliferacin linfocitaria mediante timidina radio.
Aunque una respuesta positiva ha sido considerada
como una evidencia especfca de que el frmaco
es el responsable del dao heptico, tal respues-
ta puede refejar nicamente una exposicin pre-
via al mismo, es decir, una sensibilizacin previa.
Y al contrario, un resultado negativo no excluye la
presencia de alergia al compuesto. Adems, dichas
pruebas son difciles de estandarizar, son poco re-
producibles entre distintos laboratorios y no han al-
canzado aceptacin clnica por lo que es usado en
pocos pases
30
.
Debido a la ausencia de criterios clnicos o marca-
dores especfcos en la mayora de los casos, el
diagnstico constituye un verdadero desafo para
los profesionales basado en el juicio clnico
31
. Esto
implica que el establecimiento de causalidad se rea-
lice mediante un proceso secuencial paso a paso,
que requiere un alto ndice de sospecha clnica y
que est basado en la evidencia circunstancial de la
exposicin a un agente con potencial hepatotxico,
la exclusin de otras causas alternativas de dao
heptico y la presencia de criterios positivos que
apoyan el diagnstico de HTX (fgura 3).
Evidencia de exposicin a frmacos y evalua-
cin del potencial hepatotxico
El primer paso para el diagnstico de HTX, tras la
sospecha clnica, es la realizacin de una anamne-
sis general y farmacolgica minuciosa que tenga en
cuenta todos los productos de prescripcin o de li-
Mtodos de imputacin de causalidad de reacciones adversas a frmacos ms
representativos
Mtodos inespecfcos
Karch y Lasagna (1977)
Kramer (1979)
Naranjo (1981)
Jones (1982): Mtodo de FDA.
Begaud (1984): Mtodo francs.
Arimone (2006)
Mtodos especfcos hepatotoxicidad
Striker (1992)
CIOMS/RUCAM (1993)
Maria y Victorino (1997)

Tabla 4. Clasifcacin de los principales sistemas de atribucin de causalidad.
REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191 188
bre dispensacin consumidos en los meses previos,
no olvidando los analgsicos como el paracetamol,
los productos de herboristera, as como las drogas
de abuso. No hay reglas claras para la imputacin
de un determinado frmaco en la aparicin de un
episodio de hepatotoxicidad cuando existen varios
medicamentos sospechosos tomados de forma si-
multnea. En estos casos se debe prestar especial
atencin a los introducidos en los ltimos 3 meses,
fundamentalmente en el ltimo prescrito o en el de
mayor potencial hepatotxico.
Tambin es importante anotar la presencia de fac-
tores de riesgo y si han existido reacciones txicas
a medicamentos en el pasado. Aunque prctica-
mente cualquier frmaco comercializado ha sido
involucrado en algn caso de hepatotoxicidad, la
capacidad de producir lesin heptica no es la mis-
ma para todos
3
. Por ejemplo, medicamentos como
la digoxina, la teoflina y la estreptomicina se han
venido utilizando durante dcadas sin aparecer
datos de HTX. Por el contrario, sustancias como
la isoniazida, el diclofenaco y la amoxicilina-cido
clavulnico han sido los compuestos ms frecuen-
temente implicados en enfermedad heptica se-
cundaria a medicamentos en las ltimas dcadas.
La informacin acerca de la probabilidad de cau-
sar lesin heptica es escasa o ambigua para la
mayora de los compuestos, as en la fcha tcnica
del producto son corrientes frases poco tiles como
pueden producir un incremento transitorio de las
transaminasas o puede causar hepatitis en raras
ocasiones.
Los medicamentos con potencial hepatotxico pue-
den tener caractersticas especfcas propias o Fir-
ma en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin y
las manifestaciones clnicas que producen, por lo
tanto, aunque existe gran variabilidad interindivi-
dual, el conocimiento de estos datos es importante
a la hora de la evaluacin de casos de lesin he-
ptica inducida por medicamentos. Por otro lado,
tambin se debe tener en cuenta que existen ex-
cepciones a dicha regla, como ocurre por ejemplo
con la troglitazona, cuya lesin ms frecuente es
de tipo hepatocelulcar, y sin embargo se han des-
crito casos de alteracin colestsica. Otro ejemplo
de este fenmeno es lo que ocurre con el antibi-
tico amoxicilina-cido clavulnico cuyo patrn ms
caracterstico es el colestsico, aunque tambin se
han descrito casos de lesin hepatocelular e insuf-
ciencia heptica aguda
15
. Esto demuestra lo abierta
y alerta que debe estar la mente del profesional cl-
nico a la hora de evaluar pacientes con sospecha
de hepatotoxicidad.
Secuencia temporal compatible
Dentro de la historia farmacolgica es importan-
te hacer hincapi en la relacin temporal entre la
exposicin al agente sospechoso, la aparicin de
la lesin heptica y la mejora o desaparicin de
la misma tras su suspensin. En primer lugar y de
forma obvia, se debe determinar si el tratamiento
se instaur antes de la aparicin del sndrome cl-
nico. Este punto es en ocasiones difcil, dado que
con frecuencia el cuadro comienza con sntomas
generales inespecfcos no identifcados, de hecho
el agente sospechoso puede haber sido prescrito
para el tratamiento de dichos sntomas iniciales.
El perodo de latencia entre el inicio del tratamien-
to y la aparicin del sndrome heptico es variable,
siendo ms frecuente que ocurra entre una semana
y tres meses tras la introduccin del frmaco (5-90
das) en los casos de hepatotoxicidad idiosincrtica
y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas in-
trnsecas
2
. Un periodo mayor de 3 meses es menos
habitual, pudiendo darse en el caso de frmacos
que producen una hepatotoxicidad por acumulacin
gradual de metabolitos txicos. Si bien la hepatitis
aguda txica rara vez ocurre tras ms de 12 meses
de exposicin, s puede darse en otras variedades
de alteracin heptica crnica como la esteatohe-
patitis, la hepatitis crnica y la fbrosis o en el caso
de lesiones vasculares y tumorales
32
. A la inversa,
un perodo de latencia muy corto (1 o 2 das) es
compatible siempre que el paciente se haya sen-
sibilizado por una exposicin previa al compuesto
en los casos de hepatotoxicidad inmunoalrgica.
Por ltimo, un hecho inusual, pero que desafa el
proceso de imputacin de un frmaco, es la apari-
cin del sndrome heptico varias semanas tras la
interrupcin de un curso teraputico como puede
ocurrir con el antibitico amoxicilina/cido clavul-
nico, el trovafoxacino o la midecamicina
15
.
Exclusin de causas alternativas de lesin he-
ptica
La carencia de especifcidad clnica y de laborato-
rio de las reacciones hepatotxicas obliga a excluir
otras causas de dao heptico. Dicha evaluacin
debe incluir la exclusin de ingesta alcohlica, la
realizacin de pruebas serolgicas de los virus
hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el vi-
rus de Epstein-Barr (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc,
anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serologa
bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria,
Coxiella) en los casos en los que haya sntomas
de infeccin bacteriana, la determinacin de mar-
cadores de autoinmunidad (anticuerpos antinuclea-
res, anticuerpos anti mitocondriales, anticuerpos
anti-msculo liso y anticuerpos antimicrosomas del
hgado y rin de tipo I o Anti-LKM1) y marcadores
metablicos (ceruloplasmina, ndice de saturacin
de transferrina, alfa-1-antitripsina)
2,6
. Conviene se-
alar que la presencia de autoanticuerpos, y espe-
cialmente ante ttulos altos de anti-msculo liso, no
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descarta el diagnstico de hepatotoxicidad dado
que existen reacciones que se acompaan de al-
teraciones serolgicas de autoinmunidad. En estos
casos estara indicada la realizacin de una biop-
sia heptica para realizar el diagnstico diferencial
entre ambas entidades. Tambin conviene sealar
si han existido episodios de hipotensin o sepsis
previo al comienzo del evento, lo que podra indicar
el desarrollo de hepatitis isqumica o un fallo mul-
tiorgnico respectivamente.
Por ltimo, las pruebas de imagen como la ultra-
sonografa, la colangioresonancia magntica, el
TAC de abdomen y la colangiopancreatografa re-
trgrada endoscpica ayudan a descartar lesiones
neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar.
De ellas, la ms utilizada es la ecografa abdominal
por su menor coste y riesgo.
La realizacin de exploraciones o estudios adicio-
nales depender del mbito clnico y de la pre-
sencia de sntomas particulares, por ejemplo, la
realizacin de serologa de sflis cuando existe un
aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina
o en pacientes con antecedentes de prcticas de
riesgo.
Criterios positivos
Una vez excluidas las causas alternativas de en-
fermedad heptica, la probabilidad diagnstica de
HTX puede reforzarse analizando la presencia de
manifestaciones de hipersensibilidad y otros crite-
rios clnicos positivos, evaluando la evolucin del
cuadro tras la suspensin del agente causal, la
presencia de reexposicin positiva, el hallazgo de
lesiones anatomopatolgicos compatibles y la iden-
tifcacin de la frma farmacolgica particular en el
patrn biolgico de lesin. La presencia de mani-
festaciones extrahepticas como lesiones cutneas
(exantema, Sndrome de Lyell o Sndrome de Ste-
vens-Johnson), febre, manifestaciones hematol-
gicas (eosinoflia, granulocitopenia, trombopenia o
anemia hemoltica) y afectacin de otros rganos
(rin y pncreas) son fuertemente sugestivas de
hipersensibilidad a frmacos. Sin embargo, dado
que estos signos ocurren en una minora de casos
(23 % de los casos del Registro Espaol de Hepa-
totoxicidad), su sensibilidad es muy baja.
La evolucin del cuadro tras la supresin del agen-
te sospechoso (dechallenge) puede contribuir, de
igual modo, al establecimiento de la causalidad.
La rpida mejora clnica y del perfl heptico es la
regla al interrumpir el frmaco responsable. Si el
patrn de lesin es hepatocelular, un descenso de
al menos un 50% en los niveles sricos de ALT o
AST durante los primeros 30 das (particularmente
si ocurre durante la primera semana) tras la sus-
pensin constituye una evidencia de peso a favor
del frmaco
2
. La colestasis txica, por su parte,
tiene una resolucin habitualmente ms lenta que
la hepatocelular, pudiendo persistir alteraciones
analticas hasta un ao tras la retirada del medica-
mento. Notables excepciones que impiden evaluar
el efecto de la retirada son la progresin del episo-
dio de hepatitis aguda a una insufciencia heptica
fulminante, el transplante heptico, el exitus o los
casos que evolucionan a la cronicidad. A la inversa,
un fenmeno de adaptacin cuya consecuencia
es la mejora a pesar de la continuacin del trata-
miento es frecuente con algunos agentes como las
estatinas
32
.
La reexposicin positiva (rechallenge) al agente
sospechoso con la consiguiente recidiva del dao
heptico es considerado como el gold standard en
la evaluacin de HTX. Se considera diagnstico un
incremento del doble de los valores de ALT y FA
tras la reexposicin para la lesin hepatocelular o
colestsica respectivamente. La recidiva clnica del
cuadro es especialmente probable cuando el episo-
dio ndice se asoci con manifestaciones de hiper-
sensibilidad. A la inversa, para casos de RAH por
mecanismo metablico un corto perodo de exposi-
cin (unas pocas dosis) puede ser insufciente para
generar una concentracin crtica de metabolitos
txicos, dando lugar a falsos negativos. Es ms,
la dosis y duracin necesarias para provocar la re-
cidiva del cuadro son desconocidas. Por esto y por
razones ticas obvias, resulta inaceptable realizar
la readministracin de un frmaco sospechoso de
producir HTX de forma no accidental debido al ries-
go de precipitar un cuadro heptico grave. La nica
indicacin de su realizacin sera en los casos de
imputacin poco probable en los que no haya me-
dicamentos alternativos para el tratamiento de en-
fermedades graves. No obstante, frecuentemente
puede haber una historia de exposicin previa que
requiere cierta pericia para reconocerla. En tales
casos el primer episodio, tras la administracin del
frmaco, pudo manifestarse de forma inespecfca
sin acompaarse de ictericia pasando de forma in-
advertida.
Las lesiones debidas a frmacos pueden simular
cualquier enfermedad heptica conocida. Este he-
cho hace que la biopsia heptica rara vez propor-
cione el diagnstico defnitivo y por lo tanto no es
imprescindible para la evaluacin de causalidad en
HTX
33
. Las indicaciones para su realizacin estn
restringidas a los casos en los que la etiologa txi-
ca es menos probable y deban excluirse otras cau-
sas alternativas, cuando el frmaco sospechoso
no haya sido previamente imputado en reacciones
hepatotxicas con el fn de caracterizar el patrn
de lesin que produce y con fnes pronsticos (por
ejemplo evaluar la fbrosis residual o la presencia
de ductopenia)
6
. Aunque los resultados anatomo-
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patolgicos no son patognomnicos, los hallazgos
histolgicos que sugieren hepatotoxicidad son los
siguientes: necrosis de predominio centrolobulillar
(rea de mayor actividad del CYP), esteatosis mi-
crovesicular particularmente si es zonal y asociada
a necrosis, lesiones mixtas (necrosis y colestasis),
infltrado infamatorio rico en eosinflos, granulo-
mas, lesiones destructivas de los ductos biliares
y colestasis periportal y lesiones vasculares. La
presencia de lesiones necrticas desproporciona-
damente severas en relacin con el cuadro clnico
asociado tambin orientan hacia la posibilidad de
una causa medicamentosa
1
. En los casos de intoxi-
cacin por vitamina A se puede apreciar el depsito
de una sustancia con autofuorescencia verdosa
caracterstica bajo la luz ultravioleta. Por ltimo, la
cianamida se ha asociado con la aparicin de cuer-
pos de inclusin similares a los hallados en el sn-
drome de LaFora en el tejido heptico.
ESTRATEGIAS DE MONITORIZACIN Y CON-
TROL DE LA FUNCIN HEPTICA
Existen algunos frmacos en los que es conoci-
do que existe un riesgo de lesin heptica relati-
vamente frecuente, o bien que este riesgo puede
asociarse a gravedad, en los que se han defnido
estrategias de monitorizacin y control de la fun-
cin heptica para tratar de evitar el desarrollo de
lesiones graves. En la tabla 3 se puede observar
los controles a realizar recomendados y la actitud a
tomar segn el resultado obtenido.
METODOS DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD
El factor crtico en el diagnstico de una reaccin
adversa es el establecimiento de una relacin cau-
sal entre el frmaco sospechoso y el evento clni-
co analizado. La valoracin de causalidad de los
efectos adversos basada en la impresin diagnsti-
ca del clnico presenta variaciones y diferencias de
opinin considerables, lo cual deriva en una baja
reproducibilidad y validez en los resultados. Para
obviar este problema y en un intento de asignar un
valor cuantitativo uniforme a la imputabilidad de un
agente en una reaccin, en las ltimas dcadas se
han desarrollado ms de 20 mtodos para la eva-
luacin de causalidad de los efectos adversos se-
cundarios a frmacos
34
. Estos mtodos se pueden
dividir en tres categoras: el juicio clnico de expertos
en la materia, mtodos diagnsticos y los sistemas
de aproximacin probabilstica (basada en el teore-
ma de Bayes). La imputacin de causalidad basada
en el juicio clnico de expertos en la materia no es
un mtodo estandarizado y por lo tanto presenta
problemas de subjetividad similares al diagnstico
clnico. Es ms, en diferentes estudios el acuerdo
alcanzado entre expertos en la valoracin de casos
de reacciones adversas no llegaba al 50%
35
. A pe-
sar de sus limitaciones, hoy en da la mayor parte
de las valoraciones de efectos adversos se realiza
mediante la aplicacin del juicio clnico individual
36
.
Es ms, parece que la valoracin de expertos me-
diante el mtodo de introspeccin global de la OMS
est ganando adeptos en los ltimos aos.
En las ltimas dcadas se han desarrollado mltiples
sistemas de imputacin de causalidad compuestos
por algoritmos, tablas de decisin y escalas diag-
nsticas, que pretenden posibilitar resultados ms
vlidos y reproducibles, independientemente del
entrenamiento y la calidad de conocimientos que
posea la persona encargada de su interpretacin
37
.
Adems, estos sistemas tambin ofrecen una gua
para la valoracin sistemtica de los casos en los
que se sospecha la aparicin de una reaccin ad-
versa. Los requisitos que deben tener los sistemas
de imputacin de causalidad son validez y reprodu-
cibilidad. Adems de disminuir el desacuerdo entre
distintos asesores o intraobservador, deben clasif-
car la relacin de probabilidad en categoras semi-
cuantitativas amplias y deben permitir la valoracin
de notifcaciones individuales. Estos sistemas se
pueden clasifcar a su vez en generales o no rga-
no-especfcos y rgano especfcos (tabla 4).
Los criterios que atribuyen causalidad son comu-
nes para la mayora de estos mtodos: la relacin
cronolgica, la exclusin de causas alternativas, la
confrmacin de la relacin mediante la realizacin
de un test in vitro o in vivo y la presencia de infor-
macin previa sobre eventos similares atribuidos al
medicamento o a otros frmacos del mismo grupo
teraputico. La mayora de las escalas diagnsticas
consisten en un sistema de puntuacin en el que
cada parmetro valorado recibe un valor cuantitati-
vo de acuerdo a su presumible importancia para el
diagnstico de la reaccin y cuya suma correspon-
de a distintos niveles de certeza.
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