DISEO DE UN PLAN HACCP PARA SER APLICADO AL PROCESO

DE ELABORACION A PEQUEA ESCALA DE UN PRODUCTO

BIOLGICO.
Mara C. Bermude
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# Laura B$%&a''$
(
) *u%+e'a Ca'a,+a
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1
UNC-HEMODERIVADOS. Av.Valparaso s/n Cuidad Universiaria. C!rdo"a #$%%%HRA. Ar&enina.
'e'i"er()e*o.un'.edu.ar
+
,ANCO DE CORDO,A. San -er!ni*o 1.%. C!rdo"a $%%%. Ar&enina
/
0A,ORA1ORIO ME20INE. -uan ,. -u3r4 5$$%. C!rdo"a $%%%. Ar&enina
Pa%a1ra2 &%a3e245e6 7$rd28 HACCP) I,mu,$/%$1u%+,a2
Resumen/Resumo
Entre las normas de calidad recomendadas para la industria farmacutica se encuentran las Buenas
Prcticas de Manufactura que contemplan la mayora de los procedimientos realizados en una
industria de este tipo para lograr productos que cumplan con los requisitos de calidad
correspondientes. En este marco y apuntando a la mejora continua en los procesos, se propone la
aplicacin del sistema azard !nalysis and "ritical "ontrol Point #!""P$ a la produccin a
escala desarrollo de un producto deri%ado del plasma como &amaglo'ulina !nti(epatitis B. El
dise)o del plan a'arc la ela'oracin a peque)a escala, identificndose como posi'les peligros los
siguientes* p y protenas totales fuera de especificaciones, acti%idad anti(epatitis B inferior a la
esperada, polmeros y degradacin molecular mayor a lo especificado, contaminacin micro'iana
y+o endoto,inas y contaminacin %iral. !nalizando estos peligros, se definieron los puntos crticos
de control y los parmetros a medir, para realizar el monitoreo de los mismos. -uego, fueron
definidos los lmites crticos y las acciones correcti%as a seguir en caso de des%iaciones. El plan
!""P nos permiti alcanzar un grado de inspeccin eficaz en la ela'oracin a peque)a escala, lo
cual se %er reflejado seguramente a escala producti%a, logrando una mayor o'jeti%idad y
reduccin de los tiempos durante las auditoras.
Abstract
.ne of t(e most important quality guidelines recommended for t(e p(armaceutical industry are t(e
&ood of Manufacture Practices t(at contemplate most of procedures in t(is industry to ensure t(e
quality of p(armaceuticals. /n t(is 0ay and aiming at t(e continuous impro%ement, 0as applied t(e
system azard !nalysis and "ritical "ontrol Point #!""P$ on plasma deri%ates product
de%elopment scale as !nti(epatitis B /mmunoglo'ulin. 1(is system allo0 us to identify t(e
follo0ing possi'le (azards* p and proteins outside specifications, anti(epatitis B acti%ity
decreased, presence of polymers and molecular degradation, micro'ial and %iral contamination.
1(en, t(e control critical points and t(e parameters 0ere defined for monitoring procedures. 1(e
critical limits and correcti%e actions 0ere defined in order to deal 0it( des%iations 0(en t(ey
occur. !""P allo0ed us to reac( an effecti%e degree of inspection in t(e small scale procedures,
0(ic( 0ill 'e reflected at producti%e scale, o'taining o'jecti%ity and reduction of t(e times during
t(e audits.

INTRODUCCIN
El 2istema !""P se focaliza en la identificacin, anlisis y control de peligros, y en la
identificacin de puntos crticos de control #P""$ en los procesos producti%os. 3ic(o anlisis, que
implica un conocimiento detallado de la totalidad del proceso y de las etapas que lo componen,
permite seleccionar metdicamente aquellos puntos donde es posi'le realizar mediciones u
o'ser%aciones inequ%ocas que demuestren que el proceso est siendo controlado.
En la industria farmacutica el sistema !""P est centrado principalmente en el producto y en la
lnea de produccin, y en este sentido refuerza las recomendaciones de las Buenas Prcticas de
Manufactura, orientadas a asegurar la ela'oracin uniforme y controlada y a disminuir los riesgos
in(erentes a la produccin farmacutica que no puedan pre%enirse completamente ni ser
controlados mediante el anlisis de los productos terminados.
El -a'oratorio de emoderi%ados produce una serie de medicamentos deri%ados del plasma, entre
los cuales se encuentran las preparaciones de &amaglo'ulinas. El proceso de ela'oracin consta
de dos importantes etapas, la primera que podramos llamarla 4de fraccionamiento5 en la que a
partir de plasma (umano normal se o'tienen, mediante fraccionamiento alco(lico en fro, una
serie de productos intermedios o semiela'orados6 y la segunda, 4etapa de formulacin5 por medio
de la cual el semiela'orado es sometido a una serie de procesos para ajustar di%ersas condiciones y
o'tener el producto final apto para ser administrado en (umanos.
El o'jeti%o de este tra'ajo fue la aplicacin del sistema !""P al proceso de ela'oracin a
peque)a escala del medicamento &amaglo'ulina anti(epatitis B #&!B$, focalizado a la 4etapa
de formulacin5 del proceso producti%o. 2u aplicacin 'rindar mejoras en la gestin de calidad,
ya que al pro%eer las (erramientas para identificar los puntos crticos a ni%el desarrollo, permitir
precisar y puntualizar los o'jeti%os y contri'uir a la mejora continua en el desarrollo y escalado de
nue%os productos #789$. #
7
,
:
,.
9
$
DESARROLLO
"on el o'jeto de aplicar los conceptos de !""P en la ela'oracin a peque)a escala del producto
farmacutico &!B, se dise) un plan, 'asado en los siete principios 'sicos de este sistema, los
cuales son* realizar el anlisis de peligros de cada etapa, determinar los P"" del proceso,
esta'lecer los parmetros a controlar y sus lmites crticos, esta'lecer un sistema para monitorear
los P"", esta'lecer las acciones correcti%as a tomar cuando un P"" no est 'ajo control,
esta'lecer un sistema eficaz de registro de datos que documente la operatoria del sistema !""P
y esta'lecer procedimientos para %erificar que el sistema !""P aplicado es efecti%o.
Estos principios dan lugar a una serie de pasos que se de'en seguir para la implementacin de un
sistema !""P y en las que se 'as nuestro tra'ajo. Primeramente, se defini la 4etapa de
formulacin5 del proceso de ela'oracin a peque)a escala de &!B como el m'ito de aplicacin
del plan, y se consideraron todos los tipos de peligros #fsicos, qumicos y 'iolgicos$ que
pudieran afectar al proceso de ela'oracin.

Cara'ersi'as del produ'o 2AH,
-a &!B es una preparacin lquida que contiene principalmente /nmunoglo'ulina & #/g&$ y est
dise)ada para ser administrada por %a intramuscular. Esta preparacin es o'tenida del plasma
(umano normal de donantes inmunizados y seleccionados, que contiene cantidades ele%adas de
anticuerpos especficos contra el antgeno de superficie del %irus de la epatitis B. El plasma
(umano normal de'e cumplir con todos los requerimientos que menciona ;armacopea Europea
#;E$ para plasma (umano para fraccionamiento #
<
$ y es procesado empleando el mtodo de "o(n8
.ncley #fraccionamiento alco(lico en fro$ para o'tener el semiela'orado denominado ;//
anti(epatitis B.
-a 4etapa de formulacin5 del proceso de o'tencin de &!B puede resumirse en los siguientes
pasos*
En cuanto al producto final, ste de'er cumplir con los requisitos de calidad enumerados en ;E
para &!B #
=
,
>
$.
?E3/2.-@"/AB ; //
!gregado de
esta'ilizante
P!21E@?/C!"/AB
#7D oras >D E"$
Preconcentracin
3iafiltracin
".B"EB1?!"/AB
;ormulacin final
;iltracin
Esterilizante
EBF!2!3.
Red+2$%u&+9, de :II8 una porcin de la ;//
anti(epatitis B se disuel%e en solucin acuosa,
ajustando condiciones de p y protenas.
A/re/ad$ de e2'a1+%+a,'e* una %ez redisuelta
la ;//, se agrega 2or'itol, el cual se utiliza como
esta'ilizante en el proceso de pasteurizacin.
Pa2'eur+a&+9,8 la mezcla ;//82or'itol se
incu'a a >DE" durante 7D (oras con el o'jeto de
inacti%ar los %irus potencialmente presentes.
Pre&$,&e,'ra&+9,;D+a<+%'ra&+9,;
C$,&e,'ra&+9,8 estas etapas tienen la finalidad de
eliminar el 2or'itol de la solucin pasteurizada y
o'tener la concentracin de protenas adecuada
para la posterior formulacin.
:$rmu%a&+9, <+,a%8 2e realiza el agregado de
los e,cipientes. 2e ajusta p y concentracin
proteica
:+%'ra&+9, e2'er+%+a,'e8 se filtra por
mem'rana de D.:: um con la finalidad de o'tener
una solucin calidad inyecta'le.
E,3a2ad$8 se dispensa en los en%ases
primarios el %olumen adecuado para o'tener la
dosis a administrar
:+/ !8 Esquema de o'tencin de &!B

Inen'i!n de uso del produ'o 2AH,.
El producto &!B est indicado para la profila,is post8e,posicin aguda a* sangre con reaccin
positi%a al !ntgeno de superficie de la epatitis B #!gBs$, e,posicin accidental percutnea,
permucosa o ingestin oral de sangre, plasma o suero !gBs positi%o.
Est indicado tam'in en indi%iduos con contactos familiares de personas con infeccin aguda por
FB #%irus de la epatitis B$. 3e'en reci'ir &!B lactantes e,puestos #menores de 7: meses$
dado el riesgo de infeccin por FB, y ser %acunados cuando se diagnostica infeccin aguda por
FB en la madre, padre o su cuidador principal. En los ni)os de 7: meses o mayores e,puestos no
%acunados, se aconseja iniciar el esquema de inmunizacin contra FB tan pronto como se (alla
diagnosticado el caso. 1am'in est indicado en ni)os nacidos de madres !gBs positi%as y
contactos se,uales de personas con infeccin por FB #G8H$. #
G
,
I
,
H
$
An6lisis de los peli&ros del pro'eso de o"en'i!n a pe7ue8a es'ala de 2HA,
"onsiderando la definicin de peligro como 4una 'ir'unsan'ia en la produ''i!n9 'onrol :
disri"u'i!n de un produ'o 3ar*a'4ui'o 7ue puede 'ausar un e3e'o adverso para la salud o
'alidad del *is*o;9 se identificaron los siguientes peligros* p y protenas totales fuera de
especificaciones, acti%idad anti(epatitis B inferior a la esperada, formacin de polmeros y
degradacin molecular mayor a lo especificado, contaminacin micro'iana y+o endoto,inas y
contaminacin %iral.
-a %aloracin de los peligros en cada una de las etapas implic esta'lecer la gra%edad del mismo y
la pro'a'ilidad de ocurrencia, determinando la importancia #riesgo$ que tiene ese peligro para ser
contemplado en el plan !""P. 3e esta manera, se clasificaron en* "rtico #"$, Mayor #M$,
Menor #m$ e /nsignificante #/$ y para determinar los P"", se consideraron todos los riesgos
cualquiera (aya sido la categorizacin asignada a los mismos. ! modo de ejemplo, se muestra a
continuacin una ta'la con la e%aluacin de los peligros en la etapa de redisolucin de ;//
anti(epatitis B.
Ta1%a I8 E%aluacin de los peligros en la etapa de ?edisolucin de ;//*
Eapa< Redisolu'i!n =II
>eli&ro An6lisis de ries&o Causa Medida >reveniva
>r" 2rv R&o
p fuera de
especificacio8
nes
P; ! M Error en la medicin de
p. Equipo mal
cali'rado. ;alta de
(omogeneizacin de la
;// redisuelta.
Medicin realizada por operario
calificado. @tilizacin de equipos
cali'rados. omogeneizacin
constante durante la redisolucin.
Protenas
totales fuera de
especificacio8
nes
; ! " Error en la
determinacin de
protenas. !gregado por
defecto o e,ceso del
sol%ente. ;alta de
(omogeneizacin de la
;// redisuelta.
Medicin realizada por operario
calificado.
@tilizar material %olumtrico
cali'rado. omogeneizacin
constante durante la redisolucin.
!cti%idad de
!nti(epatitis B
J a la esperada.
P; ! M Error en la
cuantificacin de la
acti%idad en la materia
prima.
Medir adecuadamente la potencia
en materia prima pre%io a la
redisolucin

Deer*ina'i!n de los >CC del pro'eso de o"en'i!n a pe7ue8a es'ala de 2HA,
Para determinar los P"" se tu%o en cuenta la inocuidad y principalmente la calidad del producto.
Para ello se analizaron los peligros en cada una de las etapas empleando una (erramienta conocida
como ?r"ol de De'isiones, la cual consiste en una serie lgica de preguntas que de'en responderse
para cada peligro.
Ta1%a II8 3eterminacin de los P"" del proceso
1. Etapa: Redisolucin de FII
>eli&ro
Ar"ol de de'isiones Es
>CC@ >CC NA >1 >+ >/ >5
p fuera de especificaciones 2/ B. 2/ B. SI !.=
Protenas totales fuera de especificaciones 2/ B. 2/ B. SI !.!
!cti%idad anti(epatitis B J a la esperada 2/ B. 2/ 2/ NO
2. Etapa: Pasteurizacin
;ormacin de polmeros y degradacin
molecular K a la especificada
B. B. NO
!cti%idad anti(epatitis B J a la esperada B. B. NO
"ontaminacin Firal B. B. NO
"ontaminacin micro'iana y+o endoto,inas 2/ B. B. 8 NO
3. Etapa: Precontentracin !ia"iltracin
!cti%idad anti(epatitis B J a la esperada 2/ B. 2/ B. SI -.=
Protenas totales fuera de especificaciones
en perneado.
2/ B. 2/ B. SI -.!
#. Etapa: $ontentracin
p fuera de especificaciones 2/ B. 2/ B. SI >.=
Protenas totales fuera de especificaciones 2/ B. 2/ B. SI >.!
!cti%idad anti(epatitis B J a la esperada 2/ B. 2/ B. SI >.(
"ontaminacin micro'iana y+o endoto,inas 2/ B. 2/ 2/ NO
%. Etapa: Formulacin
p fuera de especificaciones 2/ 2/ 8 8 SI ?.=
Protenas totales fuera de especificaciones 2/ 2/ 8 8 SI ?.!
"ontaminacin micro'iana y+o endoto,inas 2/ B. 2/ 2/ NO
&. Etapa: Filtracin esterilizante
"ontaminacin micro'iana y+o endoto,inas 2/ 2/ 8 8 SI @.=
Deer*ina'i!n de los par6*eros de 'onrol9 l*ies 'ri'os : a''iones 'orre'ivas
@na %ez determinados todos los P"", se esta'lecieron los parmetros de control con los cuales se
realizar el monitoreo. -os mismos fueron seleccionados considerando la facti'ilidad de ser
medidos durante el proceso producti%o. Para cada uno de los parmetros se especificaron y
%erificaron los correspondientes lmites crticos, esta'lecidos de acuerdo a los requerimientos de
calidad del producto final. !dems, se esta'lecieron las acciones correcti%as a seguir cuando los
resultados del monitoreo mostraran una des%iacin fuera de los lmites crticos esta'lecidos para
un P"". En la siguiente ta'la, se detallan los P"" con sus respecti%os parmetros de control y
acciones correcti%as.

Ta1%a III8 Parmetros de "ontrol y acciones correcti%as
>CC Monioreo B7ue9 'o*o9 'uando 7uienC A''i!n Corre'iva
7.D Medicin de p en el momento del ajuste de p
-o realizar "ontrol de Procesos
!justar p con soluciones
alcalinas o cidas.
7.7 3eterminacin de Protenas totales #gL$ por Mtodo de
&ornall en el momento del ajuste de P1. -o realizar
"ontrol de Procesos
!justar protenas con sol%ente.
9.D Medicin en lnea de la presin #psi o 'ar$, empleando un
'armetro, durante la preconcentracin y diafiltracin en
el !rea de Produccin.
-le%ar presin a %alores
adecuados. Parar el sistema y
reemplazar mem'rana.
9.7 3eterminacin de Protenas totales #gL$ por Mtodo de
@F durante la preconcentracin y diafiltracin.
-o realizar "ontrol de Procesos
3etener el sistema y reemplazar
mem'rana
<.D Medicin de p en la muestra post8concentrada.
-o realizar "ontrol de Procesos
!justar p con soluciones
alcalinas o cidas.
<.7 3eterminacin de Protenas totales #gL$ por Mtodo de
@F o de &ornall en la muestra post8concentrada.
-o realizar "ontrol de Procesos
En caso de faltar concentracin
continuar con el proceso (asta la
concentracin deseada
<.: 3eterminacin de la !cti%idad de !c.!nti epB #@/+ml$
empleando !,MM28!@2!P en la muestra post
concentracin. -o realizar "ontrol de "alidad
"ontinuar con la concentracin
(asta acti%idad #@/+ml$ requerida
o dispensar K %olumen de
concentrado final por frasco.
=.D Medicn de p en la muestra de ajuste de la formulacin.
-o realizar "ontrol de Procesos
!justar p con soluciones
alcalinas o cidas.
=.7 3eterminacin de Protenas totales #gL$ por Mtodo de
&ornall en la muestra post8formulacin. -o realizar
"ontrol de Procesos
omogeneizar concentrado,
repetir determinacin de
protenas y ajustar si es
necesario.
>.D Medicin en lnea de la presin en #psi o 'ar$, empleando
un 'armetro, durante la filtracin esterilizante en el !rea
de Produccin
-le%ar presin a %alores
adecuados. Parar el sistema y
reemplazar mem'rana
Sise*a de ar')ivo de in3or*es9 do'u*ena'i!n : revisi!n del plan HACC> para 2AH,
-a documentacin concerniente al plan !""P, incluir* el Plan Maestro !""P, la 1a'la de
"ontrol, el 3iagrama de ;lujo, el ?egistro de Puntos "rticos de "ontrol, el ?egistro de
3es%iaciones y !cciones "orrecti%as.
El Plan ser re%isado cuando se presenten des%iaciones durante el monitoreo y se utilizar una
ta'la que acompa)ar a los registros de lote #Batc( ?ecords$ correspondientes al proceso
producti%o.
Estas ta'las sern arc(i%adas junto con el Plan !""P, permitiendo lle%ar un seguimiento de las
des%iaciones y acciones correcti%as, lo cual 'rindar la posi'ilidad de introducir mejoras en el
proceso producti%o.
Veri3i'a'i!n del plan HACC> para 2AH,
Para asegurar la eficacia del plan, es de %ital importancia %erificar que el programa funcione. Por
lo tanto, para lle%ar a ca'o esta acti%idad se realizar la re%isin del sistema !""P y sus

registros, se confirmar que los P"" se encuentran 'ajo control y se efectuar la re%isin de las
des%iaciones.
Esta %alidacin se realizar con los datos o'tenidos durante la ela'oracin de %arios lotes
consecuti%os ela'orados a escala producti%a, y de ser necesario, el equipo !""P modificar el
plan para adecuarlo a nue%as situaciones.
CONCLUSIN
El anlisis de !""P aplicado a la ela'oracin &!B (a permitido identificar con precisin los
P"" en la etapa de desarrollo del medicamento, lo cual ayudar a alcanzar un grado de inspeccin
ms eficaz luego de ser transferido a escala producti%a y de este modo lograr una mayor
o'jeti%idad y reduccin de los tiempos durante las auditoras.
-a premisa a cumplir ser la constante re%isin del plan !""P una %ez implementado, con la
finalidad de pre%enir o detectar la incidencia de cualquier %aria'le no contemplada en el m'ito de
la %alidacin del mismo.
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