Brondon, Noro C.

Pro]esoro T11u1or. C1edro de B1oqu1m1oo.

Foou11od de Med1o1no. UNN.
L1onos, 1sobe1 Cr1s11no.
Je]o de Trobo]os Pro11oos. C1edro de
B1oqu1m1oo. Foou11od de Med1o1no. UNN.
M1o, C1oud1o A1e]ondro.
Je]o de Trobo]os Pro11oos. C1edro de
B1oqu1m1oo. Foou11od de Med1o1no. UNN.
P1ooordo, A1e]ondro Pob1o.
Agudon1e A1umno. C1edro de B1oqu1m1oo.
Foou11od de Med1o1no. UNN.
Rogozzo11, Mo1m111ono A.
Agudon1e A1umno por Conourso. C1edro de
B1oqu1m1oo. Foou11od de Med1o1no. UNN.
Ru1z D1oz, Don1e1 A. N.
Agudon1e A1umno por Conourso. C1edro de
B1oqu1m1oo. Foou11od de Med1o1no. UNN.
TEJIDO ADIPOSO. Generalidades .............................................................................. 1
PEROXISOME PROLIFERATOR- ACTIVATED RECEPTORS (PPARs)................ 1
PPAR................................................................................................................ 2
PPAR ................................................................................................................ 2
PPAR2
ADIPOCITOQUINAS ESPECFICAS DEL TEJIDO ADIPOSO............................... 3
ADIPONECTINA.................................................................................................... 3
Estructura ............................................................................................................ 3
Sntesis ................................................................................................................ 3
Secrecin............................................................................................................. 3
Receptor y mecanismo de accin......................................................................... 3
Accin:................................................................................................................ 3
RESISTINA............................................................................................................. 4
Estructura ............................................................................................................ 4
Sntesis ................................................................................................................ 4
Secrecin............................................................................................................. 4
Mecanismo de accin .......................................................................................... 4
Accin................................................................................................................. 4
LEPTINA................................................................................................................. 4
Estructura ............................................................................................................ 4
Sntesis y Secrecin............................................................................................. 4
Receptor .............................................................................................................. 4
Mecanismo de Accin......................................................................................... 4
Accin................................................................................................................. 5
ADIPSINA............................................................................................................... 5
ACYLATION STIMULATES PROTEIN (ASP).................................................. 5
ADIPOCITOQUINAS NO ESPECFICAS DEL TEJIDO ADIPOSO ........................ 5
INTERLEUQUINAS (IL)....................................................................................... 5
IL-1 ..................................................................................................................... 5
IL-6 ..................................................................................................................... 5
TNF-................................................................................................................. 6
INHIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINGENO (PAI-1)......................... 6
APLICACIN CLINICA: Insulinorresistencia y Adipocitoquinas .............................. 6
BIBLIOGRAFIA............................................................................................................ 8
El Tejido Adiposo
como Organo
Endocrino
UniversidadN acional del N ordeste
F acultad deM edicina
Ctedra deB ioqumica
2008
E l T e j i d o A d i p o s o c o m o O r g a n o E n d o c r i n o Pgina 1
TJ1DO AD1POSO. Genero11dodes
Tradicionalmente, el tejido adiposo fue visto como el sitio de almacenamiento de energa en forma de triacilglicridos (TAG)
durante la alimentacin y liberador de cidos grasos durante el ayuno para proporcionar combustible a otros tejidos. Sin
embargo, hoy es evidente que tiene funciones fisiolgicas importantes, secretando numerosas protenas, la cuales participan en
la regulacin autcrina y parcrina dentro del propio tejido y adems tienen efectos en la funcin de rganos distantes, tales
como el msculo, pncreas, hgado y cerebro. Estas protenas secretadas, las cuales fueron denominadas bajo el trmino comn
de adipocitoquinas o adipocinas se hallan implicadas en:
La regulacin del peso corporal (leptina, CRP30/adipoQ)
La funcin del sistema inmune (TNF, IL-1, IL-6)
La funcin vascular (angiotensina e inhibidor del plasmingeno tipo 1),
La funcin reproductiva (estrgenos).
Desarrollo de la resistencia a la insulina (resistina)
Por lo tanto, se reconoce que el tejido adiposo, especialmente el visceral funciona como un rgano mayor endcrino. Estos
nuevos conocimientos tienen implicancias importantes para entender la relacin fisiopatolgica entre el exceso de grasa del
cuerpo y los estados patolgicos, tales como la resistencia a la insulina y diabetes mellitus, solo por nombrar algunas.
El tejido adiposo est formado por clulas adiposas (adipocitos) y un componente estromtico/vascular en el que residen los
preadipocitos. Los adipocitos, con un tamao de 10 a 200 micras, son clulas redondeadas que contienen una vacuola lipdica
que representa el 95% del peso celular y que desplaza al resto de las organelas hacia la periferia. Existen dos tipos de tejido
adiposo, y por lo tanto dos tipos de adipocitos diferentes que los forman:
El tejido adiposo blanco, es el ms abundante del organismo humano adulto y por lo tanto el mayor reservorio energtico,
el cual, como ya se mencionara ste deposito se hace en forma de TAG, proveniente estos de los quilomicrones y VLDL
circulantes. Es en ste tejido adiposo blanco donde se pone de manifiesto como rgano productor de sustancias con accin
endcrina, parcrina y autcrina.
El tejido adiposo pardo es el encargado de la termognesis, su color se debe por la gran cantidad de mitocondrias que
posee, las cuales expresan altas cantidades de UCP (uncoupling protein); protenas desacoplantes que producen una
fosforilacin oxidativa desacopladora, lo que produce disipacin de energa en forma de calor.
En condiciones normales el 80% del tejido adiposo est localizado en el tejido celular subcutneo (TCS o hipodermis),
mientras que el tejido adiposo visceral (TAV) representa menos del 20%. El TAV est constituido por adipocitos de un tamao
ms reducido, con menor capacidad de almacenamiento, ms vascularizado, con una mayor inervacin simptica y con gran
nmero de receptores
3
-adrenrgicos, lo que facilita una mayor actividad metablica.
En el aumento de la cantidad tejido adiposo se hallan implicado dos procesos; por una lado est el aumento de tamao de los
adipocitos (hipertrofia) y por otro, el incremento en el nmero de adipocitos (hiperplasia), este ltimo se realiza a partir de los
preadipocitos mesenquimticos, lo cual supone un conjunto de pasos de diferenciacin en el que participa una cascada de
factores de trascripcin especficos, uno de los cuales es el receptor activador de la proliferacin de los peroxisomas gamma.
Debido a la importancia de este tipo de receptor para el desarrollo del tejido adiposo se lo describir en primer lugar, para
luego continuar con las distintas adipocitoquinas producidas por el tejido adiposo.
PROX1SOM PROL1FRATOR- ACT1VATD RCPTORS (PPARs)
Los peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) constituyen una subfamilia de receptores nucleares que tras la unin
de su ligando funcionan como factores de trascripcin. Estos receptores son activados por cidos grasos poliinsaturados o
derivados de estos (ligandos fisiolgicos) y tiazolidinedionas o fibratos (ligandos farmacolgicos), donde el principal
mecanismo de activacin involucrado es la fosforilacin del PPAR. De esta manera, actuando como hormonas los cidos
grasos activan receptores que gobiernan su propio metabolismo.
Estructuralmente, estos receptores estn constituidos por unos 400 aminocidos (aa), y al igual que los dems receptores de
esteroides tienen 5 o 6 regiones que conforman 4 dominios y cada uno de ellos tiene una determinada funcin:
Regin aminoterminal (dominio A/B) de funcin activadora independiente del ligando.
Regin de unin al DNA (dominio C) posee la tpica estructura en dedos de zinc.
Regin denominada bisagra (dominio D), une la regin de unin al DNA con la de unin al ligando.
Regin de unin al ligando (dominio E/F) de funcin activadora dependiente del ligando.
E l T e j i d o A d i p o s o c o m o O r g a n o E n d o c r i n o Pgina 2
La unin al DNA requiere la formacin
con un heterodmero de PPAR con el
receptor del cido 9-cis-retinoico (RXR),
interactuando con un elemento de
respuesta proliferador del peroxisoma
(ERPP) en el gen blanco (ver Fig. 1).
Esta subfamilia de receptores nucleares
posee 3 subtipos o isoformas de los
PPARs:
1) PPAR: se expresa
primariamente en hepatocitos,
en menor grado lo hace en
cardiocitos, enterocitos, clulas
de corteza adrenal y endotelio.
El ligando fisiolgico para este
con mayor afinidad es un
eicosanoide, el acido 8-
hidroxieicosatetranoico, sin
embargo los ligandos ms
potente son los fibratos (ligando farmacolgico). La activacin de este receptor con la consiguiente funcin de factor
de trascripcin provoca una serie de modificaciones metablicas:
Inducen las enzimas mitocondriales de la -oxidacin, lo que determina una disminucin de los cidos grasos
disponibles para la formacin de las lipoprotenas ricas en TAG (PRTG).
Inducen la transcripcin de las Apo-AI y Apo-AII, incrementndose as la formacin de HDL.
Inhibicin de la trascripcin de la Apo-CIII, lo cual favorece la reduccin en la formacin de VLDL.
Induce la trascripcin del gen que regula a la lipoprotein-lipasa 1(LPL-1), producindose el catabolismo de las
PRTG.
Inhibe a la ciclooxigenasa-2 (COX2), disminuyendo la formacin de los derivados del cido araquidnico, lo que
trae como consecuencia una disminucin de la inflamacin endotelial. No ejerce regulacin sobre la COX-1.
Inhibe la expresin de las molculas de adhesin a clulas vasculares-1 (VCAM-1).
2) PPAR tambin llamado PPAR, este es ubicuo en cuanto a su localizacin, su ligando natural (cido graso) an no
ha sido determinado. De los 3 receptores de esta subfamilia este es el menos conocido, solo puede hacerse algunas
conclusiones del todo parciales de las acciones de ste tras su activacin:
Inhibira la proliferacin de los queratinocitos. Se ha observado que la carencia del PPAR se asocia con una
proliferacin aumentada de las clulas epiteliales, relacionndose con una mayor sensibilidad al cncer de piel.
Esto, si es as, tendra importancia teraputica, en desrdenes como la psoriasis y el cncer, ya que podra
utilizarse para provocar una diferenciacin selectiva e inhibir la proliferacin celular.
PPAR: este se expresa primariamente en adipocitos, colonocitos (clulas del colon), macrfagos y clulas del
endotelio vascular. El ligando fisiolgico de este receptor se desconoce, a pesar de que la prostaglandina J tiene una
alta afinidad. Las tiazolidinedionas son los frmacos que se unen con mayor afinidad al PPAR. Los efectos
promovidos por este receptor pueden resumirse de la siguiente manera: (ver Fig. 2)
Promueve la diferenciacin celular, en
especial de adipocitos.
Codifica protenas para la captacin de
cidos grasos y lipognesis
Induce la sntesis de GLUT-4.
Induce la expresin de protenas que
intervienen en la termognesis.
Inhibe la secrecin de xido ntrico
sintetasa.
Reduce la secrecin de la gelatinasa B
(conocida tambin como
metaloproteinasa-9 de matriz), lo que
disminuye el dao tisular.
Reduce la expresin de molculas de
adhesin celular, sobre todo VCAM-1.
Regula la captacin de LDL oxidadas.
Reduce la secrecin de citoquinas del
monocito.
Fig. 1
Fig. 2
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ADIPONECTTINA
Disminuye
flujo AGL
Disminuye producion glucosa
Disminuye TAG
Aumenta Insulinosensibilidad
Disminuye
Inflamacin
vascular
Aumenta
Insulinosensibilidad
Aumenta oxidacin
AGL
Disminuye TAG
AD1POC1TOQU1NAS SPCF1CAS DL TJ1DO AD1POSO
AD1PONCT1NA
Estructura: es una protena de 244 aminocidos (aa), producto del gen apM1, el que est expresado en el tejido adiposo en
forma especfica y muy abundante. Pertenece a la superfamilia del colgeno, tiene una estructura homloga con los colgenos
VIII y X y con el factor de complemento C1a-like. En sangre se observan
la forma fAdiponectina o forma intacta y la gAdiponectina o globular.
Sntesis: sintetizada por el adipocito del tejido visceral, inducida durante
la diferenciacin del mismo. Se ha demostrado que las variaciones a nivel
plasmtico de adiponectina estn influenciadas por el tejido adiposo
visceral ms que por el tejido adiposo subcutneo.
Secrecin:
Estimuladores: insulina, IGF-1(insulin growth factor 1),
PPAR (peroxisome proliferator activated nuclear receptor y el
LRH-1 (liver receptor homolog-1). Los dos ltimos por activacin de
la trascripcin del gen de adiponectina.
Inhibidores: TNF-, resistina, leptina, glucocorticoides y ghrelina. Los dos ltimos por inhibicin de la expresin
gentica.
Receptor y mecanismo de accin: Adiponectina acta a travs de 2 tipos de receptores denominados adipo R, los que se
hallan ampliamente distribuidos, incluso en cerebro. Adipo R1 muy abundante en msculo esqueltico y adipo R2 expresado
mayormente en hgado. Ambos incrementan la fosforilacin de la AMP-quinasa (AMPK), una enzima que tiene un rol en las
acciones que aumentan la sensibilidad a la insulina y es la responsable directa o indirecta de las acciones de la adiponectina. La
AMPK es un sensor de la energa intracelular, que es activada en forma fisiolgica por la adiponectina y el ejercicio.
Accin: (ver Fig. 3)
Msculo esqueltico: Aumenta la fosforilacin de la tirosina del receptor de insulina y del sustrato del receptor de
insulina-1(IRS-1) lo que favorece la insulinosensibilidad. Aumenta la captacin de glucosa, por estimulo de GLUT-4,
aumenta la produccin de lactato. Se produce la fosforilacin de la enzima Acetil-CoA Carboxilasa y con ello su
inhibicin; lo que favorece la -oxidacin de los AGL. Incrementa la actividad del PPAR- inducindose aun ms la
oxidacin de los AGL.
Hgado: Regula dos enzimas clave para la gluconeognesis como la Fosfoenol-piruvato-carboxi-kinasa y la Glucosa 6-
fosfatasa, por lo que produce descenso de los niveles glucmicos.
Tejido adiposo: Regula positivamente la accin de la LPL-1, por lo que aumenta el catabolismo de las PRTG.
Endotelio vascular: inhibe la expresin de molculas de adhesin (VCAM e ICAM). Activa la enzima Oxido Ntrico
Sintetasa (NOS), produciendo la formacin de xido ntrico (ON). Inhibe la induccin del factor nuclear kappa beta
(NFkB) por parte del factor de necrosis tumoral-. Suprime la expresin de diferentes factores de crecimiento, lo cual
impide la proliferacin y migracin de clulas del msculo liso vascular. Adems inhibe la expresin del receptor
scavenger y consecuentemente la transformacin de macrfagos en clulas espumosas.
Regulacin de la Sntesis de Adiponectina
Estimuladores Inhibidores
Concentraciones
normales de insulina
Sistema
endocannabinoide
inactivado
PPAR- activado,
tiazolidindionas
Altas
concentraciones de
insulina
Sistema
endocannabinoide
activado
TNF-a
Hiperactividad del
sistema simptico
Fig. 3
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RS1ST1NA
Estructura: protena de 114 aa y tiene una estructura similar a protenas involucradas en procesos inflamatorios.
Sntesis: producida en el estroma vascular del tejido adiposo y monocitos principalmente, se la encuentra adems en medula
sea, clulas mononucleares perifricas, pulmn, placenta, clulas pancreticas, hipotlamo, hipfisis, glndulas adrenales,
miocitos y bazo.
Secrecin: est fuertemente controlada por condiciones nutricionales y hormonales. Se encuentran bajas concentraciones en
el ayuno y su nivel aumenta con la ingesta. La insulina
suprimira el gen de expresin en adipocitos y la
hiperglucemia promovera la expresin del gen de la resistina.
El IGF (insulin-like growth factor) por ser estimulante del
proceso de adipognesis disminuye la expresin del gen de
resistina.
Mecanismo de accin: aun no se conocen los mecanismos
de sealizacin.
Accin: se sugiere un rol de la resistina en los estados
inflamatorios. Se ha reportado una correlacin positiva entre
resistina srica y protena C reactiva (PCR).
Tiene efectos antagnicos a la insulina. Reduce el transporte de glucosa dependiente de insulina al msculo esqueltico y
al tejido adiposo, aumenta la produccin heptica de glucosa y la glucemia en ayunas e inhibe la adipognesis (mediadora
de la resistencia insulina).
Produce descenso de los niveles sricos de HDL.
A nivel vascular, reduce la vasorrelajacin, disminuye la expresin de xido ntrico. Promueve la proliferacin y
activacin de clulas musculares lisas y clulas endoteliales y estimula la expresin de molculas de adhesin.
LPT1NA
Estructura: hormona de 146 aa, se produce a partir de un precursor de 167 aa, con una secuencia seal de 21 aminocidos
que se separan antes de que la leptina pase a la sangre; es estructuralmente similar a la interleucina-1.
Sntesis y Secrecin: es producida principalmente, pero no exclusivamente por el tejido adiposo (en proporcin a la grasa
corporal). Nuevas evidencias demuestran que la placenta, el msculo esqueltico y posiblemente el fundus gstrico son sitios
adicionales de sntesis. Tambin puede ser secretada por clulas inmunocompetentes y endoteliales.
La secrecin es pulstil y esta modulada por diversas hormonas; entre quienes aumentan su produccin se encuentran los
glucocorticoides, la insulina, interleucina-1 y factor de necrosis tumoral-; en tanto las que atenan su expresin son la
testosterona y las hormonas tiroides.
Receptor: son denominados Ob R, pertenece a la familia de los receptores de citoquinas. La unin de la leptina al receptor
induce la dimerizacin del receptor.
Existen varias isoformas del receptor de leptina y se encuentran distribuidos por casi todos los tejidos:
Los receptores ms largos (OB-Rb) predominan en hipotlamo y sus funciones consisten en mediar las acciones de la
leptina a nivel del SNC. Presentan dominios extracelular, transmembranal e intracelular, lo que indica una posible
funcin de transduccin de la seal al interior de la clula.
Las formas cortas (OB-Ra, OBRc, OB-Rd y OB-Rf) se localizan adems del hipotlamo en tejidos como el cerebro,
riones, pulmones, tejido adiposo, hgado, pncreas, endotelio y corazn. Carecen de dominio intracelular y sus
funciones se han relacionado con el transporte, depuracin de la leptina y con la regulacin del sistema inmune, entre
otras.
El receptor ms pequeo, la isoforma OB-Re, carece de dominio intracelular. Parece probable que este receptor, al ser
una forma soluble, est relacionado con el transporte de leptina en plasma y a travs de la barrera hematoenceflica.
Mecanismo de Accin: La activacin del receptor produce la transduccin de seal a travs de la va Janus kinasa (JAK) /y
el activador del camino de la trascripcin (STAT), con activacin del factor de transcripcin nuclear c-fos. La leptina tambin
aumenta la actividad del fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3K) desencadenando seales que parecen ser importantes en la
modulacin de los efectos de las leptina sobre la insulina. Se ha propuesto que tambin activa la va de la Proten-Kinasa A de
forma directa.
Regulacin de la Resistina
Factores estimuladores Factores inhibidores
Catecolaminas
Hormona de crecimiento
Endotelina-1
Hormonas gonadales
Hiperglucemia
Dehidroepiandrosterona
Sexo masculino
Citoquinas (IL-6)
Insulina
TNF-
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Accin
Interviene en la homeostasis energtica, evitando un incremento excesivo del porcentaje graso.
En el estado de leptinodeficiencia, la activacin disminuida del receptor en el hipotlamo, causa una creciente produccin
del neuropptido Y (NPY), el cual es probablemente responsable de la hiperfagia, la obesidad y los cambios neuroendcrinos
vistos en dicho estado.
A nivel heptico activa la enzima Acetil-CoA oxidasa y citrato sintetasa e inhibe a la Acetil-CoA carboxilasa (disminuye la
lipognesis en hgado y tejido graso, aumenta la -oxidacin, con lo que dirigen los cidos grasos libres a su catabolismo por el
ciclo de Krebs y disminuye su concentracin intracelular. .
A nivel del metabolismo hidrocarbonado estimula la utilizacin de glucosa por el msculo y promueve su transporte a
travs del intestino delgado.
Sobre el metabolismo de los lpidos, estimula la liplisis en el adipocito.
Inhibe la secrecin pancretica de insulina.
Aumenta la actividad fagoctica de los macrfagos y tambin la produccin de citoquinas proinflamatorias.
Proliferacin de clulas hematopoyticas.
Activacin de clulas T.
Promueve la angiognesis, al estimular la proliferacin de clulas endoteliales.
Puede mejorar el flujo sanguneo y facilitar la disipacin de calor y la oxidacin lipdica.
AD1PS1NA
Proteasa srica que no es ms que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora de la va alternativa del
complemento, la cual es producida por el tejido adiposo. Se encuentra elevada en la obesidad con un sistema regulatorio
dependiente del incremento de la insulina y los glucocorticoides.
ACYLAT1ON ST1MULATS PROT1N (ASP)
Es el resultado de la unin del residuo terminal de arginina del factor C-3a por las carboxipeptidasas. Como C-3a es un
producto final del complemento del cual el factor D forma parte, se le llama va adipsin-ASP. Su funcin es la captacin y
esterificacin de los cidos grasos hidrolizados de los triglicridos por LPL-1 en el estado posprandial va diacilglicerol
acyltransferasa. Aunque la adipsina est aumentada en el obeso, el producto ASP no sufre un aumento proporcional, lo que ha
llevado a pensar que sta cumple un papel limitante en la velocidad de la reesterificacin de cidos grasos y del crecimiento del
adipocito. En forma general, hay una disminucin de ASP, de la actividad de la diacilglicerol acyltransferasa, de la sntesis de
triglicridos y de la esterificacin, lo que lleva a un aumento de los AGL.
AD1POC1TOQU1NAS NO SPCF1CAS DL TJ1DO AD1POSO
1NTRLUQU1NAS (1L)
Las IL forman parte de la familia de las citoquinas. Son pptidos sealizadores, mediadores qumicos, que se producen como
respuesta a la agresin de un tejido y causan respuesta inflamatoria.
IL-1: Tiene dos isoformas mayores biolgicamente activas: IL-1, predominantemente unida a la membrana, y la IL-1 que
es la isoforma circulante secretada principalmente por linfocitos, macrfagos, clulas endoteliales y clulas del msculo liso
vascular.
Media la respuesta inflamatoria a travs de la activacin de monocitos y la expresin de molculas de adhesin en las
clulas endoteliales, induciendo la secrecin de otras citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento y estimulando la
proliferacin del msculo liso. Proceso que sucede en la pared vascular durante la aterognesis.
Tambin induce la coagulacin.
A nivel renal, aumentara la permeabilidad vascular endotelial y provocara proliferacin de las clulas del mesangio y
sntesis de la matriz, as como anormalidades de la microcirculacin intraglomerular.
IL-6: Es una citoquina proinflamatoria multifuncional. Regula la respuesta humoral y celular durante el proceso inflamatorio
y la injuria tisular. Es producida por macrfagos, linfocitos T, clulas del msculo liso vascular, clulas endoteliales y
adipocitos. El TNF- es capaz de aumentar su produccin hasta 60 veces. En condiciones de reposo, el 15 al 35% de la IL-6
es derivado del tejido adiposo y la mayora proviene del tejido adiposo visceral.
Disminuye la produccin de LPL-1
Aumenta la secrecin heptica de triglicridos.
Es un mediador inflamatorio
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TNF-: Producido principalmente por monocitos, linfocitos T, NK (natural killer), tejido adiposo, msculo liso, clulas
endoteliales y algunas clulas tumorales.
Los efectos biolgicos son producidos tras unirse a receptores de membrana (TNF-R: 1 y 2). Estos fueron hallados en todos los
tipos celulares excepto en eritrocitos.
El mecanismo de accin del TNF es mediado por:
La inhibicin de la autofosforilacin del receptor de insulina.
Activacin de serin-kinasa que disminuye la fosforilacin del IRS-1 a nivel del msculo y tejido adiposo, sustrato
pobremente reconocido.
Sus efectos estn principalmente relacionados con inflamacin tanto sistmica como local.
Regula la sntesis de algunas protenas de fase aguda, especialmente fibringeno y factor VIII.
Estimula la produccin de prostaglandinas.
Aumenta la expresin de molculas de adhesin endoteliales.
A nivel heptico aumenta la expresin de genes relacionados con la sntesis de novo de colesterol y cidos grasos.
Regula la captacin de glucosa y la oxidacin de cidos grasos.
Estimula la liplisis.
Disminuye la expresin de GLUT 4.
Suprime los niveles de LPL-1.
Genera resistencia insulnica.
Los TAG y los AGL son inductores de la expresin de su TNF. De manera local aumenta la expresin de los genes del PAI 1
y C3, adems disminuye la expresin de adiponectina.
1NH1DOR DL ACT1VADOR D PLASM1NGNO (PA1-J)
Es una proteasa de serina, que tiene como principal funcin la inhibicin de la fibrinlisis. Su gen se localiza en el cromosoma
7. Es sintetizado por clulas endoteliales y hepatocitos; est presente en las plaquetas (90%) y en el plasma (10%) donde
circula en forma activa ligado a una protena estabilizadora denominada vitronectina, su vida media es de 10 minutos El
compartimento sanguneo ms importante de PAI-1 lo constituyen las plaquetas y se libera por accin del colgeno y ADP.
Numerosas sustancias van a regular su sntesis a nivel endotelial: endotoxina, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral,
trombina y diversos factores de crecimiento aumentan dicha sntesis, mientras que la insulina sera el principal regulador de la
sntesis de PAI-1 a nivel del hepatocito.
APL1CAC1N CL1N1CA: 1nsu11norres1s1eno1o g Ad1poo11oqu1nos
La obesidad constituye un serio problema de salud mundial, est vinculada estrechamente con las principales causas de
morbilidad (enfermedad), mortalidad y discapacidad. La insulinorresistencia es quizs su consecuencia ms temible, ya que de
ella se derivan una serie de alteraciones metablicas y endoteliales relacionadas con el desarrollo de la enfermedad vascular
coronaria, la diabetes mellitus, la hipertensin arterial, las dislipidemias y la enfermedad cerebrovascular.
Insulinorresistencia (IR) se define como la incapacidad gentica o adquirida de los tejidos blanco (especialmente
hgado, tejido adiposo y msculo) de responder normalmente a la accin de la hormona circulante.
La alteracin de la funcin de la insulina parece ser consecuencia de un estado de inflamacin sistmica de bajo grado, la
clave de la IR se encuentra en la funcin del tejido adiposo, agrandado e inflamado como rgano secretor. Cuando el
adipocito normal se hipertrofia, aumenta la secrecin de hormonas insulinoresistentes y reduce las insulinosensibles.
Esta IR se expresa por una disminucin del transporte de glucosa y de su metabolismo en el msculo, tejido adiposo e hgado
como rganos principales. Estos defectos son el resultado de alteraciones en el sistema de seales de la insulina. El origen del
problema es mltiple: por una parte esta el incremento en la obesidad del TNF, que distorsiona por s mismo este sistema de
seales y que puede alterar la expresin gentica del GLUT-4. El aumento de los AGL trastorna el sistema de seales de la
insulina y su transporte, al mismo tiempo, los AGL potencia la secrecin de insulina estimulada por la glucosa a corto y largo
plazo, lo que contribuye a la hiperinsulinemia caracterstica de los estados de resistencia (de los primeros estadios). Por otra
parte los AGL compiten con la glucosa como fuente de energa, por lo cual su aumento lleva a la hiperglucemia y esto a su vez
disminuye la captacin de glucosa dependiente de la insulina, y es aqu donde interviene el mecanismo de toxicidad de la
glucosa estimulado por la elevacin de los AGL. A partir de esto surgen 2 conceptos que son la glucotoxicidad y la
lipotoxicidad (ver Fig 4).
Se denomina glucotoxicidad a los efectos adversos producidos por la hiperglucemia crnica sobre las estructuras celulares y
sus funciones. Los niveles moderados y altos de glucosa mantenidos en el tiempo inducen IR y disminucin progresiva de la
secrecin de la hormona. Se han postulado tres mecanismos para explicar cmo la hiperglucemia producira resistencia a la
insulina:
Disminucin de la sntesis y actividad del transportador de glucosa 4 (GLUT 4) en el msculo.
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Aumento de la va de la glucosamina, la glucosamina produce resistencia a la insulina y dficit de secrecin, por
disminucin de los transportadores de glucosa, GLUT 4 en el msculo y GLUT 2 en la clula .
Glucosilacin de los transportadores. Esta unin qumica, cambia la estructura de las molculas alterando sus
funciones, en este caso de los transportadores de la glucosa, con una menor captacin de glucosa en los tejidos
perifricos.
En tanto que para explicar la accin txica de la glucosa sobre la secrecin de insulina se proponen 4 mecanismos:
La hiperglucemia, por regulacin negativa producira una disminucin del transportador GLUT 2, en la clula ; ste
es el ms aceptado.
Menor actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la formacin de inositidos fosfatos, que participan en la
secrecin insulnica al aumentar el nivel de calcio intracelular.
La hiperinsulinemia y principalmente la hiperproinsulinemia tendran un efecto negativo (down regulation), frenando
la sntesis de la hormona.
Aumento de radicales libres, la glucosa acta como un radical libre produciendo citotoxicidad.
En 1995 Unger introduce el concepto de lipotoxicidad, definindolo como una disminucin de la secrecin de insulina por el
aumento crnico de los AGL. Se postulan los siguientes mecanismos:
Menor actividad de los transportadores GLUT-2.
Cambios en las vas metablicas normales de los lpidos.
La hiptesis es la siguiente: el aumento de los AGL debido a una liplisis exacerbada y la inhibicin de la Acetil-CoA
Carboxilasa (por los AGL) tiene como consecuencia una disminucin del Malonil-CoA, lo cual lleva a la desinhibicin de la
Acilcarnitina-Aciltransferasa 1(ACAT-I) por lo que se intensifica la oxidacin de cidos grasos con disminucin de los
derivados Acil-CoA (metabolitos que estimulan la secrecin de insulina), lo que se traduce en una menor liberacin de
insulina.
Pero ya en 1963, Randle plante la hiptesis de que el aumento de los AGL, productos de la degradacin de TAG del tejido
adiposo producan IR y fue l quien dio a conocer el ciclo Glucosa-AGL, conocido como Ciclo de Randle. Por lo que el
aumento de AGL, eleva su captacin y oxidacin, usndose stos como fuente de energa en los distintos tejidos en
competencia con la glucosa. Adems, los AGL reducen la afinidad insulina-receptor, disminuyendo la accin de la insulina en
los tejidos insulinosensibles; favoreciendo as la IR. Se ha encontrado que a nivel de msculo se inhibe la captacin y
oxidacin de glucosa con la consiguiente disminucin de la sntesis de glucgeno. En el hgado se produce gluconeognesis
con mayor produccin de glucosa. Como consecuencia de todo esto, habra elevacin de los niveles de glucemia.
El tejido adiposo es imprescindible; el adipocito es la nica clula capaz de tolerar los cidos grasos txicos en su seno, y eso
siempre que los tenga aislados en la organela especifica la vacuola adiposa, pues de lo contrario sufre tambin lipotoxicidad.
El tejido adiposo sano no muestra signos inflamatorios en su seno. Se compone de adipocitos pequeos que son insulino
sensibles, producen sustancias benficas y conservan suficiente capacidad de seguir captando cidos grasos. Cuando la vacuola
adiposa es de tal tamao que la clula no puede seguir captando lpidos ni logra reclutar preadipocitos que la auxilien va
dejando de emitir adiponectina, y libera la protena quimioatractiva de monocitos (MCP) que convertidos en macrfagos tratan
de continuar limpiando de grasas a la circulacin y el tejido adiposo comienza a producir en forma predominante
adipocitoquinas deletreas, entre ellas el TNF- y la interleuquina 6. Esos adipocitos ya no responden a la insulina. Los lpidos
que no pueden ser tomados por el tejido adiposo se depositan fuera de l (esteatosis) lo que agrava la insulinoresistencia (teora
de la inundacin).
TNF-
IL-6
Leptina
Resistina
Adiponectina
Disfuncin Clula
Transporte de Glucosa
Menor Actividad de GLUT-4
AGL
ELEVADOS
Aumenta
Gluconeognesis
Depsitos
grasos
Liplisis
Elevada
Transporte de Glucosa
Menor Actividad de GLUT-4
Fig. 4
Hiperinsulinemia
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Funciones del Endotelio
Modula el tono de la inflamacin
Origen y blanco de hormonas, factores
de crecimiento, sustancias
vasoconstrictoras y dilatadoras, factores
hemostticos
Liga componentes del complemento
Expresa receptores de respuesta inmune
Fagocita y destruye.
Como ya se dijo, la obesidad es el principal factor adquirido responsable de la disminucin de la sensibilidad a la insulina,
siendo a nivel del endotelio vascular donde se producen la mayora de los eventos que complican tanto a la obesidad como a la
IR, as por ejemplo la ocurrencia de muerte sbita es 3 veces mayor en obesos, mientras que la cardiopata isqumica, la
enfermedad cerebrovascualar e hipertensin arterial son 2 veces mas frecuentes en la poblacin obesa que en la no obesa.
Perfil metablico de la insulinorresistencia:
1. Obesidad abdominal
2. Hipertrigliciridemia
3. Disminucin de HDL
4. Hiperuricemia
5. Aumento del inhibidor del activador tisular del plasmingeno 1
6. Hiperagregabilidad plaquetaria
7. Disfuncin endotelial
B1BL1OGRAF1A
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