114

Agentes Virales Asociados a Enfermedades Transmitidas por

Alimentos
Con la profundizacin e integracin de nuevos conocimientos sobre la
biologa y epidemiologa de los agentes virales, as como a la asociacin a
patologas humanas y particularmente a las Enfermedades Transmitidas por
Alimentos, necesitamos a nivel nacional reconocer mbitos y situaciones donde
pueden estar involucrados dichos patgenos. Como en otros casos, los resultados
de los estudios a nivel nacional, llevarn a una mejor vigilancia y a la puesta en
prctica de actividades de prevencin. Muchas de estas infecciones ocurren como
casos espordicos o individuales, los cuales deben ser vigilados e investigados
porque pueden ser fuente de brotes de enfermedad o infeccin. Adems,
debemos considerar tambin a otros elementos en la gnesis de estas
infecciones, como lo son los reservorios animales desde los cuales se diseminan
hacia los humanos, integrando las zoonosis a las ETAs. Si bien, algunos
conocimientos son limitados acerca de cmo los animales adquieren y transmiten
patgenos, frecuentemente est relacionado a aguas contaminadas durante la
produccin o durante el procesamiento de algn producto animal. Por lo tanto, las
acciones de salud pblica deben llegar tambin al control de la elaboracin de
productos alimenticios no solo en las etapas de procesamiento sino tambin
durante su produccin por ejemplo con buena calidad de agua y alimentos para
los animales o agua no contaminada para riego de plantaciones.
Dentro de los agentes virales mas frecuentemente asociados a las ETAs, se
han estudiado los Virus Norwalk, Virus de Hepatitis A y Virus de Hepatitis E por lo
que se focalizarn los aspectos biolgicos, patognicos, epidemiolgicos y
diagnsticos de cada uno de ellos.
Virus Norwalk.
BIOLOGA
Los virus Norwalk constituyen uno de los 4 gneros que integran a la
familia Caliciviridae y han sido aislados de casos de gastroenteritis humana. Los
calicivirus presentan una gran diversidad antignica y gentica, identificando
primero, en las dcadas de los 70 y los 80, cepas prototipos por microscopia
electrnica o inmunomicroscopa electrnica y luego en la dcada del 90
caracterizando nuevas cepas por tcnicas de biologa molecular (1) (2). Debido a
que las relaciones antignicas entre los calicivirus permanecen an muy poco
claras, la mayora de ellos han sido denominados segn la localidad geogrfica de
su primer descubrimiento. As el prototipo de los virus Norwalk debe su
nomenclatura a los hallazgos correspondientes durante un brote de gastroenteritis
aguda en el ao 1968 en una escuela primaria en Norwalk, Ohio, Estados Unidos
(1) (3).
115
Visualizados por microscopia electrnica, son virus pequeos, entre 30 a 35
nm de dimetro, redondeados con genoma de cido ribonucleico (ARN) de simple
cadena y de sentido positivo. A diferencia de los Rotavirus, de los Adenovirus
entricos y de los Astrovirus, los Calicivirus no pueden ser cultivados en el
laboratorio, por lo que los estudios antignicos han sido determinados por
investigaciones inmunolgicas (4).
PATOGENIA
En los estudios de administracin de virus Norwalk a voluntarios, el 50% de
ellos desarrollaron la enfermedad (5). El perodo de incubacin tiene una media de
24 a 48 horas (4 77 horas) con un mximo de excrecin viral en las heces al
inicio de la enfermedad. Mediante el uso de tcnicas moleculares (RT PCR) se
demostr que, aunque la mitad de los voluntarios se enfermaron, el 90% de ellos
excretaron virus en las heces, de lo que se deduce que el 40 % tuvieron una
infeccin subclnica. Los hallazgos histopatolgicos en la mucosa de intestino
proximal evidenciaron inflamacin mucosa, clulas absortivas anormales,
acortamiento de las vellosidades hipertrofia de las criptas y un incremento en la
mitosis de las clulas epiteliales (6) (7).
La inmunidad conferida luego de una infeccin por estos virus, se cree que,
es de corta vida. Varios estudios han sido conducidos para identificar la respuesta
serolgica y el rol que sta cumple en la patogenia de la enfermedad, ya que en
muchos de ellos se conclua que la preexistencia de anticuerpos anti virus Norwalk
era un factor de riesgo y en otros se demostr la resistencia a la infeccin por la
presencia de los mismos. Se ha demostrado que las distintas cepas de virus
Norwalk contienen mltiples tipos antignicos y la existencia de varios epitopes,
por lo que pueden jugar un rol importante en los diferentes resultados obtenidos
en las observaciones (8) (9).
La presentacin clnica est dominada por la diarrea y los vmitos, aunque
tambin se pueden acompaar por nausea, fiebre y dolores abdominales (1) (5).
EPIDEMIOLOGA
Los Calicivirus infectan a todos los grupos etarios, evidenciando aumento
de la prevalencia de anticuerpos en los 2 o 3 primeros aos de vida. Los estudios
sero-epidemiolgicos han mostrado que la media del titulo de anticuerpos en
edades tempranas es mayor en pases no industrializados que en aquellos
desarrollados. Por medio de tcnicas moleculares se ha detectado el ARN viral en
materia fecal en ms del 20% de episodios de diarrea que ocurren en comunidad y
cerca del 3% de los casos de pacientes hospitalizados por gastroenteritis aguda.
En cambio, los virus Norwalk causan entre el 50 a 60% de los brotes de
gastroenteritis aguda transmitida por alimentos y agua en Amrica del Norte (10)
(11).
116
Los virus Norwalk son transmitidos fundamentalmente por va fecal-oral ya
que la evidencia de la posible transmisin area es limitada. El mayor impacto de
estos virus sobre la salud pblica radica en su capacidad para causar grandes
brotes de gastroenteritis. Dichos brotes tienen una alta tasa de ataque y ocurren
principalmente en escuelas, restaurantes, zonas de campamentos, hospitales, etc.
En la mayora de los brotes estudiados se ha podido llegar al foco de inicio, que en
general es el agua o los alimentos contaminados, e inclusive en algunos de ellos
se lleg a identificar el inicio del brote en individuos infectados que manipulan
alimentos. Grandes brotes frecuentemente tambin ocurren durante viajes o
cruceros martimos, afectando a cientos de individuos, a travs de los alimentos, el
agua o de persona a persona (12) (13).
Los virus Norwalk han sido hallados sobre superficies, pudiendo ser
entonces una importante fuente de diseminacin de la infeccin.
Limitada es la informacin sobre la estabilidad de estos agentes virales,
pero se sabe que son estables a 70 C, resisten en medio con pH cido (2.7)
durante 3 horas o frente al tratamiento con ter, propiedades similares
compartidas con otros virus que causan diarreas. Se han mostrado resistente
tambin al tratamiento con calor (60 C) durante 30 minutos .
El hecho que los virus Norwalk frecuentemente causen grandes brotes de
enfermedad transmitidas por alimentos y agua, sugiere que estos virus sobreviven
en los alimentos, el agua y posiblemente las superficies ambientales.
La distribucin anual de los virus Norwalk ocurre durante todos los perodos
estacionales, aunque existe mayor diseminacin de la infeccin durante el
invierno.
DIAGNSTICO
Los Calicivirus han sido encontrados en materias fecales mediante mtodos
que permiten la visualizacin directa de los viriones por microscopia, por
reacciones inmunolgicas o por amplificacin de su cido nucleico.
Si bien la microscopia electrnica permite detectar mltiples patgenos en
una misma muestra clnica, su sensibilidad es limitada a aproximadamente 10
6
partculas por gramo de heces por lo que a veces no es posible identificar a los
miembros de los Calicivirus ya que estos son excretados durante la enfermedad
en menores concentraciones que el limite de sensibilidad antes mencionado. Es
posible mejorar dicha sensibilidad tecnolgica utilizando Inmunomicroscopa
electrnica (3).
El reciente desarrollo de tests inmunoenzimticos que permite la deteccin
de diversos tipos antignicos de virus Norwalk ha incrementado significativamente
117
la deteccin de estos en investigaciones de brotes y de casos espordicos de
gastroenteritis aguda (4).
La reaccin en cadena de la polimerasa es una tcnica ampliamente
aplicada para estudios clnicos y epidemiolgicos y actualmente es el mtodo ms
sensible de deteccin viral. Debido a estar integrado por un genoma de ARN, la
retrotranscripcin del cido nucleico, previo a la amplificacin del mismo, es un
paso necesario para utilizar este mtodo. La utilidad de este diagnstico no se
limita al uso clnico, sino que tambin permite detectar el virus en materiales del
medio ambiente, incluyendo agua y alimentos contaminados (4) (14).
Hepatitis Virales por Virus A y E.
El trmino de Hepatitis virales, indica la enfermedad inflamatoria del hgado
causada por lo menos por 5 diferentes agentes virales denominados A, B, C, D y
E. Los virus asociados a la transmisin fecal-oral, son el A (HAV) y el E (HEV),
ambos responsables de infecciones agudas, autolimitadas y aunque pueden ser
responsables de Hepatitis Fulminante, las infecciones no evolucionan hacia la
cronicidad.
A pesar de las diferencias morfolgicas, antignicas y genticas entre los
virus hepatotropos, la presentacin clnica es bastante uniforme en la etapa aguda
de la enfermedad, por lo que el diagnstico diferencial depende de la aplicacin de
diferentes tests serolgicos.
BIOLOGA DEL VIRUS DE HEPATITIS A
El HAV pertenece a la familia Picornaviridae, es pequeo, sin envoltura
lipdica y contiene un genoma de simple cadena constituido por ARN de sentido
positivo. As como con todos los picornavirus, la replicacin del HAV comienza con
la adsorcin a los receptores celulares especficos, seguido de la internalizacin
de las partculas virales y el denudamiento de la cpside permitiendo la liberacin
de ARN viral.
La replicacin del genoma se hace a travs de un ARN intermediario de
polaridad negativa encontrndose en poca cantidad en las clulas infectadas. Las
cadenas de ARN de polaridad positiva se encuentran en su mayora
encapsidadas, sugiriendo que existe gran afinidad del ARN positivo por la protena
de la cpside y llevndolo a una rpida encapsidacion por lo que se reduce la
cantidad de ARN positivo que sirve como templado para futuras replicaciones.
El resultado de la replicacin del VHA usualmente no produce efecto
citoptico y tampoco se asocia el bloqueo de procesos sintticos
macromoleculares de la clula infectada.
118
La cadena de sentido positivo tiene un solo marco abierto de lectura que
codifica una gran poliprotena, la cual es clivada por una proteasa viral
fragmentndola en 8 protenas. La cpside viral esta integrada estructuralmente
por 3 de esas protenas asociadas para formar pentmeros, los cuales en numero
de 12 terminan formando el virin (que incluye el ARN viral) o cpsides vacas
manteniendo las cualidades antignicas.
El virus es liberado de la clula infectada sin producir lisis celular y, segn
los resultados de estudios recientes, preferentemente a travs de la superficie
apical de las clulas epiteliales polarizadas. Esta demostracin es consistente con
el hallazgo de partculas virales en los canalculos biliares y llegar as a la luz del
tubo digestivo.
No se ha evidenciado gran variabilidad antignica entre las cepas
estudiadas en el mundo a pesar de existir leves variaciones a nivel de
aminocidos en las protenas de la cpside, resultando por lo tanto en la
circulacin mundial de un solo serotipo. Este hecho se traduce en el impacto de
los buenos resultados obtenidos con los programas de inmunizacin (15).
BIOLOGA DEL VIRUS DE HEPATITIS E
El virus E comparte con el anterior las caractersticas de ser pequeas
partculas icosahdricas, con genoma de ARN de cadena nica con sentido
positivo y sin envoltura. Por el contrario y debido a la gran dificultad para el
aislamiento viral en cultivos de clulas, se conoce muy poco acerca de su ciclo
replicativo. Si bien existe esta dificultad, se conoce si que el mecanismo de
replicacin y transcripcin es diferente al del virus A. Las protenas virales son
codificadas por tres marcos abiertos de lectura geonmicos separados, lo cual
sugiere que son sintetizados mltiples ARN mensajeros anticipando previendo
entonces la complejidad de los mecanismos transcripcionales del ARN.
Con respecto al ensamblaje y maduracin, presumiblemente se produzca la
liberacin desde la superficie celular apical llegando a luz del tubo digestivo para
continuar su ruta de transmisin.
La variacin gentica y antignica entre las cepas del virus E son mucho
ms pronunciadas que las del virus A, por lo que tiene importantes implicaciones
epidemiolgicas, diagnsticas y de control (15).
PATOGENIA
La presentacin clnica de las hepatitis por Virus A y E es indiferenciable
desde el punto de vista clnico o patolgico. Sin embargo la infeccin por el virus E
presenta una caracterstica remarcable dada la prevalencia de alta mortalidad
durante el embarazo. Aproximadamente 30% de las pacientes infectadas por el
virus E durante el tercer trimestre del embarazo mueren debido a falla heptica
119
fulminante de rpida evolucin. En el resto de la poblacin afectada la tasa de
hepatitis fulminante tambin es elevada (1%), comparada con la infeccin por el
virus A (0.1%). Las causas de esta evolucin clnica an son desconocidas. De
aqu se desprende la conducta preventiva de evitar los viajes, de aquellas mujeres
embarazadas habitantes en regiones de baja prevalencia, a zonas donde el virus
E es endmico como India y Pakistn(16)..
Luego de la ingestin de agua o alimentos contaminados, ya sea con virus
A o E, la infeccin se iniciara a travs de las clulas del tubo digestivo, aunque
evidencias directas de esto se han obtenido recientemente solo para el virus A
(17).
Los virus se diseminan luego al hgado, infectando a una gran proporcin
de hepatocitos sin causar dao citoltico directo pero induciendo una respuesta
inmune celular responsable del dao heptico.
Las partculas virales del virus A son excretadas con altos ttulos a travs de
la bilis al tubo digestivo mientras que el virus E tambin lo hace pero con ttulos
menores.
La finalizacin de la excrecin viral y la depuracin viral se produce en unas
5 a 6 semanas, aunque tambin se han documentado casos de excrecin
prolongada en ambas infecciones. Si bien la mayor fraccin de la progenie viral
durante la infeccin es excretada en las heces se produce tambin viremia que
abarca algunas semanas dentro del perodo de presentacin clnica. Esto se ha
demostrado, aunque muy infrecuentemente, por los casos documentados de
transmisin sangunea del virus A a travs de hemoderivados (18). Actualmente
los procedimientos de inactivacin utilizados para eliminar otros agentes virales
como los virus B, C y el virus de la inmunodeficiencia humana han sido validados
tambin para la eliminacin del virus A.
EPIDEMIOLOGA
A pesar del hecho de que el modo primario de transmisin de ambos virus
es a travs de aguas contaminadas con heces humanas, la distribucin de estas
infecciones tiene diferente distribucin en el mundo. Esto estara aparentemente
relacionado por lo menos en parte a la eficiencia en la transmisin viral, por el alto
ttulo de partculas excretadas del virus A, permitiendo no slo la diseminacin a
travs del agua sino que tambin persona a persona.
Epidemiologa del virus A
La Hepatitis A es un problema de salud pblica mundial, y segn la
Organizacin Mundial de la Salud es una de las cuatro enfermedades infecciosas
ms prevalentes en el mundo. La prevalencia vara segn las regiones, existiendo
zonas de alta, intermedia y baja endemicidad, reflejando sin lugar a dudas las
condiciones de saneamiento de la regin (19).
120
En pases o reas con pobre saneamiento, el elevado nivel de exposicin al
virus trae como consecuencia la infeccin de la mayor parte de los individuos a
edades tempranas con presentacin clnica leve o asintomtica por lo que la
poblacin adulta en su mayora no es susceptible.
Por el contrario en ciudades o poblaciones con buen nivel de saneamiento,
a nivel personal y publico, son pocos los individuos expuestos al virus A en edades
tempranas llevando a la poblacin adulta a ser susceptible a la infeccin. Uno de
los mayores problemas sanitarios en estas reas es la posibilidad de grandes
brotes de Hepatitis por virus A, diseminados por alimentos contaminados. En el
pasado, tales brotes estaban confinados al consumo de alimentos del mar los
cuales generalmente se consumen crudos o pobremente cocidos. Sin embargo, el
incremento del transporte de alimentos frescos y congelados entre las regiones ha
creado fuentes adicionales de infeccin, como los brotes documentados en
Estados Unidos, en los aos 1987, 1992 y 1999, ocasionados por frutillas
congeladas provenientes de Mxico donde dicho alimento fue expuesto a agua
contaminada durante la produccin o el procesamiento (20) (21) (22).
Un aspecto biolgico del virus, siempre a considerar en la epidemiologa de
la infeccin, es la combinacin de los altos ttulos virales producidos y la
estabilidad fsica de la partcula viral que es relativamente insensible a las
temperaturas extremas. Esto se ha demostrado por la posibilidad de recuperacin
de virus infeccioso despus de calentamiento a 60 C por 10 minutos.
En Uruguay, la infeccin es endemo-epidmica y ha sufrido cambios en su
prevalencia en los ltimos aos. La prevalencia global fue de 77.5% en 1982(23),
con 90% de positivos por encima de los 40 aos; y de 81% en 1996 de
prevalencia global(24). En dicho estudio las cifras en los menores de 40 aos
fueron 55% de prevalencia .
En el ao 1998 se estudi la prevalencia de infeccin por Hepatitis A en
nios de 2 a 14 aos y en poblacin laboral de 18 a 49 aos en la ciudad de
Montevideo.
Se estudiaron 989 nios, divididos en dos poblaciones, usuarios del sector
pblico y en una institucin privada, y distribuidos segn estratos etarios
preestablecidos: 2-6 aos (39%), 7-11 aos (39.8%) y de 12 14 aos (21.1%).
La investigacin de anticuerpos totales anti virus A fue positiva en 26.7%
del total de la poblacin y la prevalencia fue creciente a medida que aument el
rango etario: 16.5% de 2 a 6 aos, 29.6% de 7 a 11 aos y 39.2% de 12 a 14
aos.
En el grupo de nios asistidos en el sector pblico, la prevalencia global de
anticuerpos fue de 44.6% distribuidos de la siguiente manera: 29% de 2 a 6 aos;
50.7% de 7 a 11 aos, y 60.9% de 12 a 14 aos.
121
En el grupo de nios asistidos a nivel privado, la prevalencia de global de
anticuerpos fue de 8.4% distribuidos de la siguiente manera: 4.1% de 2-6 aos;
8.6% de 7 a 11 aos y 16.1% de 12 a 14 aos. La diferencia de prevalencia fue
significativa: z=13.9, p<0.05.
El anlisis de la relacin entre condiciones sanitarias y presencia de
anticuerpos totales anti virus A mostr que las malas condiciones sanitarias se
asociaron a seropositividad en forma altamente significativa (chi cuadrado=30.11;
p=0.0000001). Los nios con malas condiciones sanitarias tuvieron un riesgo 2.5
veces mayor (OR=2.56) de infeccin por el virus A, que los de buena condicin
sanitaria.
El total de personas adultas analizadas fue de 1.198 y la distribucin etaria
fue: 18-27 aos (33.4%); 28-37 aos (32.9%) y 38-49 aos (33.7%).
La investigacin de anticuerpos totales anti virus A fue positiva en 61.4%,
mostrando la siguiente distribucin segn los grupos etarios: 51.8% de 18 a 27
aos; 63.8% de 28 a 37 aos, y 68.3% de 38 a 49 aos.
Dentro del grupo de adultos estudiados, 370 personas cumplan trabajos de
manipuladores de alimentos. El anlisis de la presencia o ausencia de anticuerpos
totales anti virus A en esta poblacin mostr un porcentaje de seropositivos de
67%.
La disminucin en las cifras de prevalencia de infeccin por el virus A, tanto
en nios como en adultos, coincide con lo hallado en otros pases y se vincula a
mejoras en las condiciones de vida. Un informe sobre las condiciones de vida en
Uruguay del ao 1997 muestra un incremento en la provisin de agua potable y
del nmero de hogares con acceso a la red cloacal.
La cifra de seropositividad encontrada en este estudio ubica a Montevideo
entre las ciudades con prevalencia intermedia segn la Organizacin Mundial de la
Salud.
La prevalencia de la infeccin por virus A en Montevideo muestra un patrn
intermedio, con variaciones en relacin con la edad y las condiciones sanitarias.
La prevalencia en el grupo de manipuladores de alimentos es mayor que en la
poblacin global.
Se detectaron dos poblaciones de nios con diferentes seroprevalencias y,
por tanto, en diferentes condiciones al momento de instrumentar medidas de
prevencin primaria (25).
Epidemiologa del virus E
La epidemiologa de la infeccin por el virus E an no est totalmente
comprendida, sobretodo en pases donde es considerada no endmica.
122
La infeccin por el virus E es fcilmente reconocida durante su presentacin
epidmica, cada 7 a 10 aos, en pases donde es endmica (Asia, Africa,Mxico).
En general, las epidemias estn asociadas a las estaciones lluviosas y la mayor
tasa de ataque es entre los adultos jvenes. Esto ha sido demostrado
retrospectivamente en las 16 a 17 epidemias de hepatitis de transmisin entrica
en India (26)
La asociacin del virus E durante los casos espordicos de hepatitis
tambin ha sido demostrada con una reactividad serolgica cercana al 70% de la
poblacin afectada (27).
El nico estudio sero-epidemiolgico realizado en Uruguay evidenci, en
una muestra de 214 pacientes ambulatorios y de 252 donantes de sangre, que
solo 6 pacientes (2.8%) y 3 donantes (1.2%) presentaron reactividad de
anticuerpos totales anti virus E en las muestras analizadas y confirmados en el
Center for Disease Control (Atlanta, EEUU) (24). Si bien los tests
inmunoenzimticos varan en su sensibilidad y especificidad, estos datos deben
ser considerados como evidencia de circulacin del virus E en nuestro pas y
estudios futuros podrn aclarar el rol de este agente viral en nuestra
epidemiologa.
DIAGNSTICO DE INFECCIN POR EL VIRUS A Y EL VIRUS E
El correcto diagnstico depende de los diferentes tests especficos para
cada virus, del conocimiento de la epidemiologa regional, la historia del paciente y
de los factores de riesgo de exposicin a cada uno de los virus. En ausencia de
datos relevantes, como viajes a pases donde el virus E es endmico en las 6
semanas previas a la presentacin clnica, la participacin de este agente es muy
poco probable.
Diagnstico de infeccin por el virus A
El diagnstico de infeccin por virus A es actualmente muy utilizado,
evidenciado por la deteccin de anticuerpos IgM especficos anti virus A en una
sola muestra de sangre.
La determinacin de anticuerpos totales anti virus A es usada para
determinar el estado inmune de un individuo, para asesorar a los viajeros que
visitan reas o regiones endmicas y para colaborar en las decisiones de poltica
sanitaria de prevencin de la infeccin a poblacin susceptible.
La deteccin directa del virus A (inmunomicroscopa electrnica,
radioinmunoanlisis, cultivo viral y tcnicas de biologa molecular) en muestras
clnicas no es necesaria con fines diagnsticos, aunque su utilizacin podra ser
beneficiosa durante brotes epidmicos para identificar individuos que estn
excretando virus y sean reservorios potenciales de diseminacin durante la
123
incubacin o durante la fase prodrmica de la infeccin. Estos mtodos tambin
podran contribuir para identificar fuentes de diseminacin del virus en el medio
ambiente.
Diagnstico de infeccin por el virus E
El diagnstico de hepatitis causada por el virus E, ha sido limitado a pases
donde el virus es endmico, pero debera ser considerado en individuos con
hepatitis que hayan viajado recientemente a reas endmicas o que emigren de
las mismas y que se excluyan otras causas de hepatitis.
De manera similar que con el virus A, el diagnstico serolgico con la
deteccin de anticuerpos IgM especficos indican infeccin aguda o reciente,
aunque la sensibilidad de los tests inmunolgicos para el virus E no es
suficientemente alta en todos los pacientes.
Los mtodos de deteccin directa del virus E (inmunomicroscopa
electrnica y las tcnicas de biologa molecular) en muestras clnicas, pueden ser
tiles para comprender mejor la transmisin, patogenia y epidemiologa del virus y
podran colaborar en el diagnstico de infeccin aguda.
Prevencin.
El control de la transmisin de estos agentes virales debe radicar en :
! la proteccin del agua de la contaminacin con heces humanas
! Insistir en la higiene personal, especialmente en los manipuladores
de alimentos en la industria y en los integrantes de la familia
! Utilizacin de inmunizacin activa anti virus de Hepatitis A, siguiendo
las recomendaciones nacionales y considerando los estudios
seroepidemiolgicos correspondientes.
! La vigilancia clnica, epidemiolgica y virolgica de estos agentes
que nos permitir conocer nuestra epidemiologa para enfrentar las futuras
acciones y tendencias de control de estas infecciones a nivel mundial.
Referencias bibliogrficas.
1. Adler,I et al. 1969. Winter vomiting disease. J . Infect. Disease. 119:668-673
2. Lambden, P et al. 1993. Squence and genome organization of a human small
round-structured (Norwalk-like) virus. Science. 259:516-519
124
3. Kapikian, A et al. 1972. Visualization by immune electronmicroscopy of a 27 nm
particle associated with acute infectious non bacterial gastroenteritis. J .
Virology. 10:1075-1081
4. J iang, X et al. 1996. Genetic and antigenic diversity of human calicivirus using
RT-PCR and new EIAs. Arch. Virology. 12:S251-S262.
5. Graham, D et al. 1994. Norwalk virus infection of volunteers: new insights
based on improved assays. J . Infect. Disease. 170:34-43
6. Agus, S et al. 1973. Acute infectious non bacterial gastroenteritis: intestina
histopathology. Histologic and enzymatic alterations during illness produced by
the Norwalk agent in man. Ann. Intern. Medicine 79:18-25
7. Dolin, R et al. 1975. Viral gastroenteritis induced by the Hawaii agent. J ejunal
histopathology and serologic response. American J . Medicine. 59:761-768
8. Nakata, S et al. 1985. Humoral immunity in infants with gastroenteritis caused
by human calicivirus. J . Infect. Disease 152:274-279
9. J ohnson, P et al. 1990. Multiple-challenge study of host susceptibility to
Norwalk gastroenteritis in US adults. J . Infect. Disease 161:18-21
10. Bean, N et al. 1996. Surveillance for foodborne-disease outbreaks-United
States, 1988-1992. Morb. And Mortal. Wkly. Rep. 45:1-73
11. Frankhauser, R et al. 1998. Molecular epidemiology of Norwalk like viruses in
outbreaks of gastroenteritis in the United States. J . Infect. Disease. 178:1571-
1578
12. Parashar, U et al. 1998. An outbreak of viral gastroenteritis associated with
consumption of sandwiches: implications for the control of transmisin by food
handlers. Epidemiol. Infect. 121:615-621
13. White, K et al. 1986. A foodborne outbreak of Norwalk virus gastroenteritis.
Evidence for post-recovery transmission. Am. J . Epidemiol. 124:120-126
14. J iang, X et al. 1999. Design and evaluation of primer pair that detects both
Norwalk and Sapporo like caliciviruses by RT-PCR. J . Virol. Methods. 83:145-
154
15. Specter, S. Viral Hepatitis. Diagnosis, Therapy and Prevention. Humana Press
1999
16. Balayan, M. 1997. Epidemiology of hepatitis E virus infection. J . Viral Hepat.
4:155-165
125
17. Asher, L et al. 1995. Pathogenesis of hepatitis A in orally inoculated owl
monkeys. J . Med. Virol. 47:260-268
18. Soucie,J et al. 1998. Hepatitis A virus infections associated with clotting factor
concentrate in the United States. Transfusion 38:573-579
19. World Health Organization. Public health control of hepatitis A: memorandum
from a WHO meeting. World Health Org. Bull 1995 73:15-20
20. Reid, T and Robinson, H. 1987. Frozen raspberries and hepatitis A. Epidemiol.
Infect. 98:109-112
21. Niu, M et al. 1992. Multistate outbreak of hepatitis A associated with frozen
strawberries. J . Infect. Disease. 166:518-524
22. Hutin, Y et al. 1999. A multistate, foodborne outbreak of hepatitis A. National
Hepatitis A Investigation Team. N. Engl. J . Med. 340:595-602
23. Hortal, M y cols. 1982. Primera encuesta serolgica para Hepatitis A en un
grupo seleccionado de poblacin de Montevideo. Prensa Med. Urug. 5(2):35-36
24. Cruells, M y cols. 1997. Estudio epidemiolgico de los virus de la hepatitis A y
E en diferentes poblaciones del Uruguay. Gastroenterol. Hepatol. 20(6):295-
298
25. Montano, A y cols. 2001. Prevalencia de hepatitis A en nios de 2 a 14 aos y
en poblacin laboral de 18 a 49 aos en Montevideo, Uruguay. Rev. Med.
Uruguay. 17:84-98
26. Arankalle, V et al. 1994. Seroepidemiology of water-borne hepatitis in India and
evidence for a third enterically transmitted hepatitis agent. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 91:3428-3432
27. Arankalle, V et al. 1993. Etiology of acute sporadic non A, non B viral hepatitis
in India. J . Med. Virol. 40:121-125