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BSCP Can Ped 2001; 25- n 2

HEMOGLOBINOPATAS Y TALASEMIAS
J.J. Malcorra
Servicio de Hematologa y Hemoterapia.
Hospital Universitario Materno-Infantil.Las Palmas de Gran Canaria.
El hemate es una clula que presenta importantes diferencias con respecto a
otras clulas del organismo. En primer lugar, no tiene ncleo, por lo que le falta la
capacidad de divisin. Ni tampoco tiene mitocondrias o ribosomas, ni ADN o ARN.
No obtiene energa del ciclo de Krebs, y no tiene un sistema de transporte de electrones
para la fosforilacin oxidativa. A pesar de estas deficiencias, el hemate es una clula
compleja y metabolicamente activa cuya vida media es de alrededor de 120 das.
La integridad del hemate depende de la interaccin de tres unidades celulares,
que lo capacitan para realizar su funcin primaria de transporte de oxgeno y CO
2
.
Estas tres unidades celulares son la hemoglobina, la membrana eritrocitaria, y los
elementos solubles intracelulares (enzimas, coenzimas, y substratos del metabolismo
de la glucosa). La alteracin de una de estas unidades celulares da lugar a alteraciones
en las otras dos, dando como resultado un acortamiento de la vida media eritrocitaria
(hemlisis)
En este tema vamos a tratar, someramente, de la patologa de la hemoglobina, y
ms concretamente de la patologa de la globina, como causa productora de hemlisis
y/o anemia hemoltica
HEMOGLOBINA
Cada molcula de hemoglobina (Hb) est formada por cuatro subunidades
proticas denominadas globinas y 4 grupos hemo. Las subunidades proteicas al unirse
entre s forman una estructura globular en la que se disponen unas cavidades donde se
alojan los grupos hemo. En su regin central, las 4 cadenas delimitan un espacio para
el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) metabolito derivado de la glucolisis anaerobia que
favorece la liberacin de oxgeno. El grupo hemo, sintetizado por los eritroblastos, es
una porfirina que posee un tomo de hierro en estado reducido, de las seis valencias de
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coordinacin que posee, una se une a la globina y otra se fija reversiblemente al oxge-
no. La unin del oxgeno al grupo hemo slo es posible cuando el hierro se halla en
forma reducida (Fe++), y cuando se oxida (Fe+++), la hemoglobina se transforma en
matehemoglobina que no puede fijar el oxgeno, careciendo, por lo tanto, de funcin
respiratoria.
La naturaleza de las cadenas globnicas determina diferentes tipos de hemoglo-
binas, siendo la llamada hemoglobina A (HbA) la predominante en el individuo adulto
normal.
La HbA constituye aproximadamente el 98% de la totalidad del contenido hemo-
globnico eritrocitario y est formada por dos cadenas y dos cadenas (
2

2
) que al
unirse entre s adoptan una configuracin espacial globular, necesaria para el desarro-
llo de la funcin respiratoria. El 2% restante est constituido por hemoglobina A
2
(HbA
2
) formada por dos cadenas y dos cadenas (
2

2
) y hemoglobina fetal (HbF)
formada por dos cadenas y dos cadenas (
2

2
).
Durante el desarrollo embrionario y fetal existen cuatro hemoglobinas principa-
les: Hb Gower-1; Hb Gower-2; Hb Portland y Hb F (figura 1).
Despus del 2 mes de gestacin las dos hemoglobinas Gower desaparecen en
condiciones normales. La Hb Portland puede prolongar su presencia hasta el naci-
miento aunque en cantidades minsculas. No as la Hb F, que representa alrededor del
80% del contenido hemoglobnico de los hemates del recin nacido, correspondiendo
el resto a Hb A.
El declive en la sntesis de Hb F es rpido en condiciones normales, de tal forma
que a los seis meses de vida slo se detecta un 5% de esta hemoglobina en el nio. Sin
embargo, existen fluctuaciones importantes segn los grupos tnicos.
En lo que se refiere a la Hb A, su sntesis comienza en edades tempranas de la
vida fetal (segundo mes) y su progresin es rpida una vez que se ha producido el
parto.
La Hb A
2
, comienza a sintetizarse en el tercer trimestre del embarazo y est
presente en cantidades apenas perceptibles en el momento del nacimiento.
Se puede concluir que hacia la 40 semana de vida extrauterina, el nio presenta
ya los porcentajes hemoglobnicos propios del adulto.
La cadena consta de 141 aminocidos y las cadenas , , , y constan de
146 aminocidos. Los genes estn localizados en el cromosoma 16, y los , , y en
el cromosoma 11
HEMOGLOBINOPATAS
Las hemoglobinopatas son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina,
secundarias a mutaciones genticas, cuya consecuencia puede ser una modificacin
estructural (hemoglobinopatas estructurales) o una disminucin de la sntesis de una
cadena globnica estructuralmente normal (talasemias).
267
BSCP Can Ped 2001; 25- n 2
Hemoglobinopatas estructurales
Son el resultado de mutaciones al nivel de alguno de los genes que codifican la
sntesis de una determinada cadena globnica: , , , , y . Se consideran hemoglobino-
patas solo aquellas mutaciones que afectan regiones esenciales de la molcula y que,
por tanto, poseen expresividad clnica. En general, las mutaciones de aminocidos
situadas en la superficie de la molcula solo producen modificaciones de la carga elc-
trica, mientras que los aminocidos internos ocasionan, casi siempre, una importante
alteracin estructural y funcional de la hemoglobina y su repercusin clnica suele ser
mayor: anemia hemoltica (hemoglobinas inestables), poliglobulia (hemoglobinas con
alteracin de su afinidad por el oxgeno) o cianosis (hemoglobinas M).
Clasificacin Clnica
Variantes por mutacin superficial.
Sndromes Drepanocticos:
a) Rasgo drepanoctico (AS)
b) Anemia drepanoctica (SS)
c) Dobles estados heterocigotos (SC)(SD), (S--talasemia)
Variantes de Hb inestable (anemia hemoltica congnita con cuerpos de Heinz).
Variantes de Hb con elevada afinidad por el oxgeno (eritrocitosis familiar).
Hemoglobinas M (cianosis familiar).
Los sndromes drepanocticos slo dan clnica en el estado homocigoto o doble
estado heterocigoto. Por el contrario, las variantes inestables, las de alta afinidad por
el oxgeno, y las hemoglobinas M solo se encuentran en estado heterocigoto.
Sndromes drepanocticos
Hemoglobina S
La Hb S tiene una alta prevalencia en Africa Tropical, en donde se observan
heterocigotos en el 20 y hasta el 40% de la poblacin. La Hb S se puede encontrar en
tres formas diferentes como ya hemos visto antes.
La Hb S se produce por la sustitucin del cido glutmico por la valina. Al
descender la PO
2
la sustitucin de dicho aminocido origina que la molcula de la
hemoglobina cristalice, deformando los hemates, volvindolos falciformes y rgidos, e
impidiendo su trnsito por los capilares pequeos. El proceso origina un crculo vicio-
so: los eritrocitos falciformes incrementan el estancamiento, desciende mas la PO
2
y se
acenta la falciformacin. Si esto se mantiene mucho tiempo, se lesiona la membrana
celular, permitiendo el paso de calcio al interior de la clula, lo que determina rigidez
de la membrana. En estas condiciones los hemates son eliminados de la circulacin
por el SMF.
268
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Hemoglobina AS o forma heterocigota (rasgo drepanoctico)
Los portadores de este trastorno son asintomticos. Ocasionalmente sufren
hematurias e infartos esplnicos cuando se exponen a situaciones de hipoxia prolonga-
da (anestesia general y procesos neumnicos). La morfologa eritrocitaria es normal y
no se observan drepanocitos en el frotis de sangre. Hay varias pruebas de laboratorio
para poner en evidencia la presencia de Hb S:
El test de falciformacin: se basa en la desoxigenacin de la sangre in vitro
cuando se pone en contacto con un agente reductor (figura 2).
Prueba de solubilidad: consiste en la observacin de que la hemoglobina S
en estado reducido, es muy insoluble en tampn fosfato concentrado.
Electroforesis de Hb: Se ver una banda de desplazamiento lento con rela-
cin a la Hb A. En los verdaderos heterocigotos la proporcin de Hb S oscila
entre un 35 y un 45% del total.
Hemoglobina S homocigota (SS) o anemia drepanoctica
Se caracteriza por una anemia hemoltica grave, que aparece a los pocos meses
de nacer cuando la Hb S reemplaza a la Hb fetal, que predomina al nacer y durante los
primeros meses de vida. En los nios es frecuente encontrar una esplenomegalia, que
desaparece a medida que se producen infartos esplnicos producindose una verdadera
atrofia esplnica.
A la exploracin fsica se aprecia un tinte ictrico conjuntival. La anemia es
hemoltica crnica. Los valores de Hb oscilan entre 6 y 8 gr/dl y se acompaa de una
intensa reticulocitosis. En el frotis de sangre se observan drepanocitos, que son claves
en el diagnstico. Este se confirma con la electroforesis de Hb en medio alcalino y en
agar citrato a pH cido. La hemoglobina fetal en los homocigotos se encuentra elevada
en proporcin variable y parece actuar como mecanismo protector impidiendo la
falciformacin.
En la anemia drepanoctica son frecuentes dos tipos de complicaciones:
Crisis vasculares oclusivas o crisis de dolor: por acumulacin de drepanocitos
que determina stasis arterial e infartos. Las crisis vasculares se inician brus-
camente, con intenso dolor y fiebre. En los nios los lugares ms frecuentes
son los huesos de las manos y los pies. Son frecuentes los procesos osteomie-
lticos por Salmonella. En los adultos predominan los infartos pulmonares.
Puede presentarse priapismo.
Crisis aplsicas: por interrupcin brusca de la produccin de eritrocitos,
secundario, generalmente, a infecciones por parvovirus y deficiencias de cido
flico.
El tratamiento especifico no existe. Algunas precauciones y medidas generales
contribuyen a reducir el nmero de crisis, por ejemplo, evitar los cambios de tempera-
tura, la deshidratacin y las infecciones a las cuales son muy susceptibles, por la hipo-
esplenia que determinan los infartos repetidos del bazo.
269
BSCP Can Ped 2001; 25- n 2
Hemoglobinas inestables
La mutacin en este tipo de hemoglobinopata consiste en la sustitucin de un
aminocido situado en el interior de la cadena globnica por otro. Carecen de expresi-
vidad electrofortica.
Manifestaciones clnicas: Se trasmiten con carcter autosmico dominante y
cursan con un cuadro de anemia hemoltica, generalmente crnica y de in-
tensidad variable. El grado de hemlisis depende del tipo de mutacin y su
efecto puede verse agudizado por factores diversos tales como la ingesta de
ciertos medicamentos oxidantes o infecciones
Diagnstico: Puede realizarse mediante las siguientes pruebas:
a) Demostracin de cuerpos de Heinz espontneos: al incubar los hemates
con azul de cresil brillante o violeta de metilo.
b) Prueba de la termoestabilidad hemoglobnica: consiste en incubar a 50
una solucin de Hb tamponada durante 2 horas
c) Electroforesis de hemoglobinas: al no acompaarse de alteraciones en la
carga elctrica, estas hemoglobinopatas, por lo general, no tienen expre-
sividad electrofortica.
Tratamiento: Debe evitarse en lo posible el contacto con medicamentos
oxidantes. En casos de anemia hemoltica intensa se puede ensayar la esple-
nectoma, que consigue una mejora del cuadro clnico en el 50% de los ca-
sos.
Hemoglobinopatas con alteracin de la afinidad por el oxgeno
Se producen por mutaciones situadas a nivel de las reas de contacto entre las
subunidades a y b de la molcula de Hb o de la zona de unin del 2,3 DPG a la cadena
b. De acuerdo con la naturaleza de la mutacin pueden observarse aumentos o dismi-
nuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, siendo las primeros mucho
ms frecuentes que las segundos. Se heredan con carcter autosmico dominante, siendo
la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatas estructurales, incompati-
bles con la vida.
Clnica: Las hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno cur-
san clnicamente con poliglobulia de intensidad variable, mientras que las de baja
afinidad por el oxgeno son asintomticas, cursando a veces con cianosis ligera por
desaturacin de la Hb a nivel de sangre venosa.
Diagnstico: Ante un paciente con poliglobulia debe procurarse descartar, en
primer lugar, todas las restantes causas productoras de la misma. La confirmacin
diagnstica viene dada por el estudio electrofortico y el anlisis de su afinidad por el
oxgeno por el estudio de la P
50
.
Tratamiento: El carcter benigno de estas hemoglobinopatas, hace que no sea
necesario ningn tipo de tratamiento.
270
BSCP Can Ped 2001; 25- n 2
Hemoglobinas M
Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en
estado frrico (Fe+++) en vez de estar en estado ferroso (Fe++). Son mutaciones que
se caracterizan casi siempre por una sustitucin del aminocido histidina, situado en la
cavidad del hemo, por la tirosina. La tirosina al poseer una carga negativa y al estar
unida al hierro estabiliza su forma oxidada e impide la unin reversible al oxgeno.
Debido a ello, la cadena afecta por la mutacin pierde su capacidad funcional y la
hemoglobina se comporta como metahemoglobina, de ah el nombre de hemoglobinas
M. La mutacin puede afectar a la cadena a o b.
Manifestaciones clnicas: Se heredan con carcter autosmico dominante y de-
bido a ello las personas heterocigotas son portadoras de cianosis sin ningn otro tras-
torno. La cianosis es irreversible y no cede con la administracin de sustancias reductoras
(cido ascrbico o azul de metileno). A menudo hay poliglobulia. El diagnstico dife-
rencial se establecer con otras causas de metahemoglobinemia congnita como el
dficit de NADH-diaforasa.
Diagnstico: La confirmacin diagnstica exige la confirmacin espectroscpica
de la existencia de metahemoglobina, cuyas caractersticas son distintas de la metahe-
moglobina A normal.
Tratamiento: Carece
Talasemias
Bajo el nombre de talasemia se incluyen un grupo muy heterogneo de altera-
ciones congnitas cuya caracterstica comn es un defecto en la sntesis de una o
varias cadenas de globina normales. La disminucin de la sntesis de cadenas alfa se
denomina alfatalasemia, la de cadenas beta, betatalasemia, la de cadenas delta y beta
simultneamente, delta/betatalasemia, y as sucesivamente.
La herencia de la talasemia muestra un patrn autosmico dominante y su fre-
cuencia dentro del conjunto de la poblacin mundial es muy elevada, presentando una
distribucin que se correlaciona con las zonas donde existe o ha existido paludismo
endmico. Ello obedece al efecto protector que frente al parsito ejerce la hemoglobino-
pata, lo que significa una presin gentica positiva de sta sobre la poblacin afecta-
da. En algunos pases de la cuenca mediterrnea, pero especialmente en ciertas zonas
de Asia y Africa, la talasemia continua siendo un grave problema de salud publica que
obliga a implantar programas de prevencin y diagnstico prenatal. En Espaa, los
estudios epidemiolgicos ms recientes han evidenciado una elevada incidencia de los
sndromes talasmicos con distribucin geogrfica irregular y marcada heterogenei-
dad genotpica.
Fisiopatologa: La disminucin en la sntesis de un tipo de cadena globnica
rompe el equilibrio normal entre las cadenas alfa y beta y conduce a la acumulacin
intracelular de una de ellas. As, en la alfatalasemia se produce un exceso de cadenas
beta y en la betatalasemia un exceso de cadenas alfa. En ambos casos, se forman pre-
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cipitados intracelulares que son la causa de la destruccin precoz de los eritroblastos
antes de alcanzar la maduracin completa (eritropoyesis ineficaz). As mismo, los
eritrocitos que superan el trastorno madurativo, suelen presentar tambin abundantes
precipitados de cadenas globnicas en exceso que invariablemente disminuyen su su-
pervivencia en la circulacin (hemlisis).
Aspectos moleculares: Desde el punto de vista molecular, las talasemias obede-
cen a mutaciones de genes de la globina que, de alguna forma, alteran el mecanismo de
sntesis. En la alfatalasemia, tales mutaciones consisten en delecciones de parte o todo
un gen, y en otras, como en la betatalasemia, a sustituciones de un nucletido en los
intrones (IVS), en la vecindad de stos, en los exones, que alteran la transcripcin o la
maduracin del RNAm y dificultan o impiden la traduccin.
Entre los mtodos que ms han contribuido al conocimiento del mecanismo
molecular de los sndromes talasmicos, destacan el anlisis del DNA mediante endonu-
cleasas de restriccin e hibridacin con sondas marcadas radiactivamente (Sou-thern-
blot) y la tcnica de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).
- Talasemia
La betatalasemia obedece a una disminucin en la sntesis de cadenas beta de
globina. La intensidad del dficit depende del grado de alteracin gentica y puede
variar desde una sntesis deficiente o parcial (
+
- tal) hasta una ausencia total de snte-
sis (
+
- tal). La diferente expresividad clnica de la betatalasemia resulta de la combi-
nacin de ambas posibilidades o de cada una de ellas con el gen normal. Basndose en
ello, la talasemia se clasifica clnicamente en 3 grandes grupos:
a) talasemia mayor o enfermedad de Cooley que corresponde a las formas
de mayor expresividad clnica (sndrome hemoltico crnico muy intenso
con anemia grave y esplenomegalia);
b) talasemia menor o rasgo talasmico que corresponde a formas de expre-
sividad clnica poco manifiesta o incluso ausente (talasemia mnima),
c) talasemia intermedia que corresponde a formas de expresividad clnica
de diferente intensidad, aunque siempre caracterizadas por un sndrome
hemoltico moderado o intenso con anemia y esplenomegalia.
Mecanismo molecular: El mecanismo molecular de la betatalasemia es hetero-
gneo, aunque en prcticamente todos los casos obedece a cambios de una nica base
nitrogenada (mutacin puntiforme) que alteran la transcripcin o el procesamiento
(maduracin) del RNAm, disminuyendo (
+
-) o impidiendo (
+
-) su traduccin.
Manifestaciones clnicas: Debido al elevado polimorfismo gentico y a la exis-
tencia de diversos mecanismos fisiopatolgicos en el desarrollo de la anemia, la expre-
sividad clnica de la betatalasemia puede variar, desde una situacin prcticamente
asintomtica (talasemia minor), hasta la anemia intensa con fallecimiento del paciente
antes de alcanzarla edad adulta (talasemia mayor) con formas intermedias de expresi-
vidad clnica muy variable (talasemia intermedia).
272
BSCP Can Ped 2001; 25- n 2
- Talasemia menor
Es la forma ms frecuente de talasemia en nuestro medio y se caracteriza por
una seudopoliglobulia microctica con anemia muy discreta o inexistente. Rara vez se
aprecia esplenomegalia. Debido a ello, el diagnstico suele ser casi siempre casual y
facilitado por el empleo de autoanalizadores hematolgicos que determinan sistemti-
ca-mente el valor del VCM. La presencia de hipocroma hace que este trastorno gentico
sea fcilmente tomado por una ferropenia con el consiguiente peligro de someter al
enfermo, si no se realiza el diagnstico diferencial, a una prolongada, intil y, sobre
todo, nociva sobrecarga de hierro.
El procedimiento ms asequible para el diagnstico de betatalasemia menor es
la prctica de una electroforesis de hemoglobinas, donde en sus formas ms frecuentes
(heterocigotos
+
/ y
+
/) se observa un aumento caracterstico de la fraccin HbA
2
(3,8-7%) con HbF normal (< 2%).
En prcticamente todos los casos, el diagnstico de betatalasemia menor se
basa en la dosificacin de la Hb A
2
(aumento) y Hb F, y en un estudio familiar.
- Talasemia mayor
Se caracteriza por una expresividad clnica variable, pero generalmente intensa.
Su forma ms grave es la anemia de Cooley. Esta se inicia a partir de los 6 meses del
nacimiento y se caracteriza por una intensa anemia, esplenomegalia, a veces gigante, y
hepatomegalia. La exploracin fsica, muestra adems de las visceromegalias, altera-
ciones seas, que se aprecian sobre todo en crneo, que originen deformaciones de su
configuracin, en especial en cara, configurando unos rasgos faciales caractersticos.
El estudio radiolgico muestra la imagen del llamado crneo en cepillo. A veces se
observa intenso retraso del desarrollo, hecho que se puede evitar si se instaura
precozmente, en estos pacientes un rgimen hipertrasfusional que procure mantener
los niveles de hemoglobina por encima de 10 gr/dl. El cuadro clnico se suele agravar
por las complicaciones debidas a la hemocromatosis (diabetes mellitus, miocardiopata)
secundaria a la mayor absorcin intestinal de hierro y efecto del rgimen transfusional.
Estas complicaciones son precisamente las que constituyen la causa de muerte en estos
pacientes, casi siempre antes de los 25 aos.
Diagnstico:
El perfil hematolgico nos muestra una anemia, por lo general, intensa,
microctica e hipocroma.
Examen morfolgico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con hipocro-
ma acusada y abundante punteado basfilo. Es frecuente observar elemen-
tos inmaduros de la serie roja.
Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca tanto como corres-
pondera al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un reflejo de
la intensa eritropoyesis ineficaz que invariablemente acompaa a esta enfer-
medad.
273
BSCP Can Ped 2001; 25- n 2
El examen de mdula sea: hiperplasia eritroblstica de predominio orto-
cromtico.
La electroforesis de Hb evidencia un aumento de la Hb fetal que oscila entre
el 60 y el 98%
Estudio familiar: comprobando la existencia de betatalasemia minor en los
padres.
Tratamiento: Es esencialmente paliativo y consiste en la prctica de transfusio-
nes cuya periodicidad depende de la necesidad de mantener el nivel de hemoglobina.
Las transfusiones deben acompaarse de la administracin de quelantes del hierro y
eventualmente de la prctica de una esplenectoma (ver mas adelante).
- Talasemia intermedia
En la betatalasemia intermedia el cuadro clnico es siempre manifiesto y se
caracteriza por una anemia de intensidad moderada, hemlisis crnica y esplenomegalia,
cuya gravedad no alcanza nunca la de la enfermedad de Cooley. En general, estos
pacientes no suelen requerir transfusiones ni es habitual observar en ellos los rasgos
propios de un dficit crnico de hemoglobina (retraso del desarrollo pondoestatural y
gonadal). Ocasionalmente, no obstante, pueden desarrollar cardiomegalia, osteoporosis,
fracturas espontneas y artritis, y dado que existe prcticamente siempre sobrecarga
de hierro, es muy aconsejable la administracin de DFO.
- Talasemia
La alfatalasemia, o disminucin congnita de la sntesis de cadenas alfa, es otra
de las formas de talasemia frecuentes en nuestro medio, quiz aunque algo menos que
la betatalasemia. La alfatalasemia se caracteriza por la sntesis de un exceso de cade-
nas gamma durante el perodo fetal y de cadenas beta despus del nacimiento. Durante
el perodo fetal, las cadenas gamma () en exceso forman homotetrmeros (hemoglobi-
na Bart) que despus del nacimiento desaparecen y son sustituidos por homotetrmeros
o hemoglobina H (HbH). Tanto la HbH como la hemoglobina Bart (Hb Bart) pueden
evidenciarse electroforticamente.
Al igual que la betatalasemia, la alfatalasemia puede presentarse en diferentes
formas clnicas que son expresin de un diferente genotipo.
Mecanismo molecular: A diferencia de lo que sucede en la betatalasemia, en la
alfatalasemia predominan las delecciones de material gentico sobre los cambios de
una sola base nitrogenada. En cualquier caso, la expresividad clnica depender de las
caractersticas de la mutacin o del numero de genes afectados por la delecin
Las formas moleculares ms frecuentes de
+
-talasemia son la delecin de 3,7
kb (
3,7
-talasemia) y la de 4,2 kb (
4,2
-talasemia), aunque se han descrito tambin
otras delecciones cortas de 3,5 y 5,3 kb. La delecin de 3,7 kb es especialmente fre-
cuente en el rea mediterrnea y en la poblacin americana de raza negra, mientras que
la delecin de 4,2 kb es ms propia del sudeste asitico.
274
BSCP Can Ped 2001; 25- n 2
Manifestaciones clnicas: A diferencia de la -talasemia, la -talasemia se ma-
nifiesta, an incluso, antes de nacer, ya que las cadenas forman parte de todas las
hemoglobinas tanto fetales como adultas. La expresividad clnica de la -talasemia
depende de la naturaleza de la delecin. En la prctica, las -talasemias se clasifican
en 3 grandes grupos:
+
-talasemia o tipo 2 (-/,-/-);
0
-talasemia o tipo 1 (/
, /), y hemoglobinopata H (-/) (figura 3).
1)
+
-talasemia o alfatalasemia tipo 2 obedece a la delecin de un nico gen
alfa. En su forma heterocigota constituye una forma de talasemia mnima,
ya que por su carcter asintomtico pasa prcticamente siempre desaperci-
bida.
El estudio de la sntesis de cadenas globnicas es normal, al igual que el
patrn electrofortico de hemoglobinas, y el nico criterio diagnstico es
una tendencia muy ligera a la disminucin del VCM. En realidad este tipo de
portadores asintomticos de
+
-talasemia solo se detectan al realizar el estu-
dio familiar de pacientes con formas homocigotas cuya expresividad clnica
es superponible a la betatalasemia menor (ligera anemia microctica o seudo-
poliglobulia microctica). En cualquiera de los casos, la confirmacin diagns-
tica exige no slo la realizacin de la sntesis in vitro de cadenas de globina
(alfa/beta <1), sino tambin un anlisis del DNA mediante la tcnica de
Southern para demostrar la delecin del gen alfa.
2)
0
- talasemia o alfatalasemia tipo I obedece a la delecin de 2 genes alfa
y, en su forma heterocigota, presenta una expresividad clnica superponible
a la de betatalasemia menor.
A diferencia de sta, no obstante, el patrn electrofortico muestra una HbA
2
normal o incluso disminuida (1,5-2,5 %) y nunca se observa aumento de
HbF. El estudio de la sntesis de cadenas de globina muestra prcticamente
siempre una disminucin del cociente alfa/beta (<1), y ocasionalmente, pue-
de aparecer precipitados intraeritrocitarios de HbH cuando los eritrocitos se
incuban en presencia de azul de cresilo brillante. Su forma homocigota co-
rresponde a la hidropesa fetal o
0
-talasemia con Hb Barts. Esta forma de
alfatalasemia por delecin de todos los genes de alfaglobina es incompatible
con la vida y se observa de forma casi exclusiva en pases del sudeste asiti-
co (China, Cambodia, Tailandia y Filipinas), siendo rara en el Mediterrneo.
En general, constituye una causa de aborto hacia las 30 semanas del emba-
razo o de muerte fetal poco despus del nacimiento por anasarca fetoplacen-
taria (hidropesa fetal).
Hemoglobinopata H presenta una expresividad clnica superponible a la
betatalasemia intermedia con signos de hemlisis crnica y esplenomegalia.
275
BSCP Can Ped 2001; 25- n 2
Su presencia se ha observado tambin asociada a retraso mental o de forma
adquirida en el curso de mielodisplasias y leucemias. El diagnostico puede establecer-
se mediante diferentes pruebas que ponen de manifiesto la hemoglobinopata H: a)
incubacin de la sangre con azul de cresilo brillante y observacin de precipitados
intraeritrocitarios (cuerpos de Heinz) mediante el microscopio ptico o electrnico; b)
electroforesis de hemoglobinas que muestra una fraccin de HbH (5-40% del total) y
cantidades variables de Hb Bart. El nivel de HbA
2
se halla casi siempre disminuido
(1,5-2%) y nunca se observa aumento de la HbF. As mismo, existe una acusada dis-
minucin del cociente alfa/beta de globina, y el estudio familiar muestra la presencia
de un gen alfatalasemico en ambos padres. El anlisis del DNA permite identificar las
caractersticas moleculares de la delecin.
Tratamiento de las hemoglobinopatas
Dos son las hemoglobinopatas que requieren un tratamiento regular: la talasemia
mayor y la drepanocitosis. El tratamiento es esencialmente paliativo y consiste en la
prctica de transfusiones peridicas, acompaadas de la administracin de quelantes
del hierro y a veces de esplenectoma. Hoy en da el nico tratamiento curativo es el
TMO alognico, y est en fase experimenta la manipulacin gentica.
Teraputica transfusional
1.- Rgimen clsico o de transfusin a demanda, y por el cual solo se transfunde
cuando la hemoglobina desciende por debajo de un determinado nivel (<70-
80 g/l).
2.- Rgimen de hipertransfusion, consistente en la practica de tantas transfusio-
nes como sean necesarias para evitar que la hemoglobina descienda por de-
bajo de 100 g/l. Esta cifra es importante, ya que la reduccin de eritropoyesis
que comporta supone una drstica disminucin de la absorcin de hierro
intestinal. Una variante de la hipertransfusin es la llamada supertrans-
fusion, por la cual el hematocrito debe mantenerse siempre por encima del
35% (Hb > 120 g/l). Un programa de supertransfusin o hipertransfusin re-
quiere, en general, la transfusin de 2-3 concentrados de hemates cada 2-4
semanas. Sus ventajas e inconvenientes con respecto al clsico son:
Ventajas: *mejor desarrollo seo; *menor esplenomegalia; *mejor cali-
dad de vida
Inconvenientes: *mayor sobrecarga de hierro (hemocromatosis)
Prevencin de la hemocromatosis: Como contrapartida, el intenso rgimen
transfusional supone siempre un mayor aporte de hierro al organismo y, por tanto, el
peligro de una hemocromatosis que, por la gravedad de sus complicaciones, puede
ocasionar el fallecimiento del paciente casi siempre antes de los 25 aos de edad. Por
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ello, cualquier rgimen transfusional se acompaa de la administracin de quelantes
del hierro. Entre ellos, el menos txico es el mesilato de deferroxiamina (Desferal,
DFO) y el procedimiento ms empleado para su administracin es la perfusin subcu-
tnea lenta (durante toda la noche y mediante un sistema de bomba peristltica) a dosis
de 50-60 mg/kg.
Esplenectoma: Las indicaciones de la esplenectoma en la talasemia vienen
dadas por:
- compresin sobre rganos vecinos
hiperesplenismo
aumento de los requerimientos transfusionales.
Trasplante de medula sea: Los resultados alcanzados hasta ahora sealan
una mortalidad del 10-20%, con una supervivencia media superior a 5 aos del 75-
90%. En la indicacin de TMO habr que valorar las posibilidades de larga supervi-
vencia con tratamiento quelante y transfusional, y el riesgo importante inmediato de
mortalidad que comporta el TMO. Este es menos eficaz cuando existe valorable hepa-
tomegalia y fibrosis portal y ofrece precisamente sus mejores resultados en los casos
que mejor responden al tratamiento quelante y transfusional.
Manipulacin gentica: se halla an en fase experimental. En la actualidad
est realizndose un gran esfuerzo en dos sentidos: activar la sntesis de cadenas gamma
(aumento de sntesis de HbF capaz de suplir el dficit de HbA) e insercin en las
clulas hematopoyticas del gen beta normal. La activacin de los genes gamma se ha
logrado con poco xito prctico mediante administracin del agente hipometilante 5-
azacitidina y esta intentndose de nuevo con hidroxiurea, (que al actuar directamente
sobre la BFU-E podra ejercer un efecto ms prolongado). La insercin de genes cons-
tituye por el momento uno de los objetivos ms preciados, ya que las primeras expe-
riencias realizadas en animales demuestran que los genes de globina vehiculizados por
un retrovirus pueden ser transferidos (transfeccin) a clulas hematopoyticas huma-
nas.
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