RESUMEN

Objetivo: conocer el tipo, frecuencia y perfil temporal de

efectos secundarios en nuestra serie de pacientes afectos de enfer-
medad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina, o 6-mer-
captopurina.
Pacientes y mtodo: de 92 pacientes consecutivos tratados
con azatioprina, se analiz una serie de 70 casos (55 enfermedad
de Crohn, 14 colitis ulcerosa y 1 colitis indeterminada).
Resultados: se contabilizaron 23 acontecimientos adversos
en 21 pacientes: hematolgicos 11,4%, gastrointestinales 11,4%,
infecciones 7,1 % y pancreatitis 2,8%. La prevalencia de efectos
secundarios entre pacientes con colitis ulcerosa fue significativa-
mente superior a la de los pacientes con enfermedad de Crohn
(57,8 frente a 21,8%) (p=0,02). No hubo diferencias en cuanto a
su aparicin segn edad, sexo y localizacin de la enfermedad.
Los efectos gastrointestinales y la pancreatitis aparecieron precoz-
mente (< 6 meses). La toxicidad hematolgica se present entre
los 3 meses y 4 aos. Su aparicin tarda no se relacion con los
niveles de TMPT y s su aparicin precoz. Todas las infecciones
aparecieron de forma tarda (entre 8 meses y 5 aos). El frmaco
fue retirado definitivamente a causa de los afectos adversos en 9
casos (12,8%).
Conclusiones: la frecuencia de efectos secundarios en nues-
tra serie es similar a la descrita en la literatura. En casi la mitad de
los pacientes que los presentan obligan a la retirada del frmaco.
Destaca su mayor frecuencia en la colitis ulcerosa. La gran variabi-
lidad en cuanto al momento de presentacin obliga a realizar un
seguimiento clnico-analtico frecuente y continuado.
Palabras clave: Azatioprina. Efectos adversos. Enfermedad
inflamatoria intestinal.
Martnez F, Nos P, Pastor M, Garrigues V, Ponce J. Adverse
effects of azathioprine in the treatment of inflammatory bowel
disease. Rev Esp Enferm Dig 2001; 93: 769-773.
INTRODUCCIN
La azatioprina y su metabolito activo, la 6-mercapto-
purina (6-MP), son frmacos cada vez ms utilizados en
las enfermedades en cuya patognesis participa la alte-
racin de la respuesta inmune; entre ellas, la enferme-
dad inflamatoria crnica intestinal (EICI). En general,
estos frmacos se emplean en la EICI en situaciones de
corticodependencia y corticorrefractariedad. En el caso
de la enfermedad de Crohn (EC), tambin han demos-
trado su eficacia en el patrn fistulizante y en la induc-
cin y el mantenimiento de la remisin (1,2). Sin em-
b a rgo, a pesar de su eficacia, no estn exentos de
efectos secundarios. Las reacciones adversas clsica-
mente documentadas son las infecciones, la mielosupre-
sin, la hepatotoxicidad, la pancreatitis y las reacciones
a l rgicas; todas ellas son infrecuentes y potencialmente
graves (3,4). La mayor parte de la informacin sobre la
incidencia y efectos adversos de estos frmacos en la
EICI procede de estudios realizados en pases de habla
inglesa y existen pocos datos en la bibliografa que va-
loren el problema en nuestro medio (5).
OBJETIVO
El objetivo de este estudio fue analizar la frecuencia
de aparicin de efectos secundarios en una serie conse-
cutiva de pacientes con EICI tratados con azatioprina,
su perfil temporal y la medida en que stos efectos con-
dicionaron la actitud teraputica. Tambin se evalu su
posible relacin con variables biomtricas de los pa-
cientes (sexo, edad) y de la enfermedad (tipo de EICI,
localizacin anatmica de las lesiones y patrn evoluti-
vo) para identificar subgrupos con mayor riesgo de de-
sarrollo de reacciones adversas y, por tanto, suscepti-
bles de un seguimiento especial.
Efectos secundarios del tratamiento con azatioprina en la
enfermedad inflamatoria crnica intestinal
F. Martnez, P. Nos, M. Pastor, V. Garrigues y J. Ponce
Servicio de Medicina Digestiva. Hospital La Fe. Valencia
1130-0108/2001/93/12/769-773
REVISTA ESPAOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS
Copyright 2001 ARN EDICIONES, S. A.
REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
Vol. 93. N. 12, pp. 769-773, 2001
Recibido: 24-03-00.
Aceptado: 18-12-01.
Correspondencia: Fernando Martnez Juan. Servicio de Medicina Digesti-
va. Hospital La Fe. Avenida Campanar, 21. 46009 Valencia.
E-mail:fernandomarju@hotmail.com
TRABAJOS ORIGINALES
PACIENTES Y MTODO
Desde enero de 1994 hasta abril del 2000 se haba indi-
cado tratamiento inmunosupresor con azatioprina a 92 pa-
cientes afectos de EICI. La dosis empleada oscil entre
1,5 y 3 mg/kg. de peso/da. Se analizaron los casos en los
que el periodo de tratamiento haba sido de al menos tres
meses (o inferior si se haba retirado el frmaco por un
efecto adverso) y se dispona de las variables adecuadas,
lo que ocurri en 70 casos. La informacin relativa a las
caractersticas clnicas y bioqumicas de los pacientes y a
los datos sobre el tratamiento instaurado fue obtenida a
partir de la base de datos informatizada de pacientes con
EICI de nuestro Servicio. De los 70 pacientes analizados,
39 (55,7%) eran hombres y 31 (44,3%) mujeres; cincuen-
ta y cinco pacientes estaban diagnosticados de EC, catorce
de colitis ulcerosa (CU) y 1 de colitis indeterminada (CI)
(probable EC), con las caractersticas descritas en la tabla
I. La media de edad fue de 30 aos (lmites 20-70). La
media de la duracin del tratamiento fue de 26 meses (l-
mites 1-84 meses). Las indicaciones del tratamiento fue-
ron: corticodependencia en el 55,7%, recurrencia postqui-
r rgica en el 10%, enfermedad fistulosa en 17%,
corticorrefractariedad en el 8,8%, mantenimiento de la re-
misin en el 5,7% y manifestaciones extraintestinales en
el 2,8%. Para clasificar a los pacientes afectos de EC se
emple la clasificacin de Viena (6) en lo que se refiere a
los criterios de localizacin anatmica de la lesin, patrn
evolutivo y edad. As, las comparaciones en cuanto a la
edad, entendida como la del momento del diagnstico, se
realizaron entre pacientes < de 40 aos y a 40 aos.
En 23 pacientes, 9 de ellos con efectos adversos, se ha-
ba determinado la actividad de la enzima tiopurina-metil-
transferasa (TPMT) mediante un mtodo radioqumico ba-
sado en la conversion de la 6-MP a 6-metilmercaptopurina,
utilizando (3H)-S-adenosil-L-metionina como donante de
metilos (7). Se consideraron metiladores lentos aquellos
pacientes con una actividad de TPMT inferior a 15 U/ml
RBC.
El grado de imputabilidad del frmaco sobre el efecto
observado se estratific en tres categoras: a) probable (si
exista relacin temporal sin otros posibles factores cau-
sales y la retirada o disminucin de la dosis del frmaco
se segua de mejora y/o recurra el acontecimiento ad-
verso tras la reexposicin al frmaco); b) posible (si exis-
ta relacin temporal pero poda coexistir con otros posi-
bles factores causales); y c) improbable (si no se
apreciaba relacin temporal o sta era dudosa y/o se man-
tena la certeza o probabilidad de otros factores causales).
Se consider toxicidad hematolgica leve una leuco-
penia inferior a 3.000/ml o la presencia de anemia macro-
ctica con cifras de hemoglobina inferiores a 11 g/dl; los
casos de pancitopenia (leucopenia y anemia unidas a
trombopenia inferior a 100.000 plaquetas/ml) y de leuco-
penia inferior a 1.000/ml fueron catalogados como toxici-
dad hematolgica grave.
Los resultados se expresan como proporciones. Para
las comparaciones entre grupos se empleo el test
2
o test
de Fisher si alguno de los datos de las variables tena un
valor inferior a 5.
RESULTADOS
Efectos adversos, tipo y momento de aparicin
Se contabiliz un total de 23 acontecimientos adversos
en 21 pacientes (30%), diecinueve de ellos haban pre-
sentado un solo tipo de reaccin adversa, mientras que en
otros dos se observaron dos reacciones adversas. Predo-
minaron los efectos adversos hematolgicos y gastroin-
testinales (Tabla II).
En cuanto a la imputabilidad, todos los efectos secun-
darios fueron considerados como probablemente relacio-
770 F. MARTNEZ ET AL. REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(12): 769-773
Tabla I. Caractersticas de los pacientes incluidos
n %
E. de Crohn 55 78,6
Localizacin
L1: Ileal 20 36,3
L2: Colon 17 30,9
L3: Ileoclica 14 25,4
L4: Tracto digestivo superior 4 7,2
Enfermedad perianal 19 34,5
Patrn evolutivo
No estenosante/no fistulizante 16 29,1
Estenosante 8 14,5
Fistulizante 31 56,4
C. ulcerosa 14 20
C. indeterminada 1 1,4
Tabla II. Efectos secundarios y tipos acontecidos en cada
grupo de pacientes
EC CU CI Total Prevalencia
Hematolgicos 5 2 1 8 11,4%
Graves 2 2 4
Leves 3 1 4
Gastrointestinales 4 3 1 8 11,4%
Nuseas-vmitos 1 1 2
Epigastralgia 2 2 4
Estreimiento 1 1
Estenosis anal 1 1
Infecciones 3 2 5 7,1%
Muguet 1 1
Varicela 1 1
Neumona 1 1
Mononucleosis 1 1
Herpes labial recidivante 1 1
Pancreatitis 1 1 2 2,8%
Total 13 8 2 23 32,8%
nados con la azatioprina, excepto tres casos de infeccin
(varicela, neumona, mononucleosis), en los que el crite-
rio de temporalidad y la concurrencia de otros posibles
factores hicieron que se consideraran dentro de la catego-
ra de posiblemente relacionados con el frmaco.
El momento de aparicin del efecto adverso fue muy
variable. Los casos de reacciones adversas gastrointesti-
nales ocurrieron, en general, de forma precoz; todas apa-
recieron en el primer mes de tratamiento, excepto el caso
de estenosis del canal anal, documentado a los 6 meses,
que posiblemente se pueda considerar un exceso en el
efecto primario. Los dos casos de pancreatitis ocurrieron
tambin de forma precoz (a los 13 y 90 das desde el ini-
cio del tratamiento). La toxicidad hematolgica se pre-
sent entre los 3 meses y 4 aos. Todas las infecciones
aparecieron de forma tarda (entre 8 meses y 5 aos),
Relacin entre aparicin de efectos adversos
y variables clnicas
No hubo diferencias significativas en cuanto al sexo. Los
efectos adversos aparecieron en el 35,9% (n=14) de los
hombres y 29% (n=9) de las mujeres. Tampoco se observa-
ron diferencias en funcin de la edad: 28% en menores de
40 aos (n=58) frente a 25% en mayores de 40 aos (n=12).
La diferencia en la frecuencia de efectos secundarios
segn el tipo de EICI fue estadsticamente significativa:
12 de 55 pacientes con EC (21,8%) sufrieron reacciones
adversas frente a 8 de 14 con CU (57,8%) (p=0,02). La
frecuencia de aparicin de efectos secundarios en la EC
segn la localizacin se detalla en la tabla III. Estos fue-
ron ms frecuentes en la localizacin en tracto digestivo
superior y la localizacin clica. En el grupo de pacientes
con afectacin de colon se observ una mayor frecuencia
de efectos secundarios (41%), frente a otras localizacio-
nes distintas de la colnica (15,7%), si bien en este caso
las diferencias no fueron estadsticamente significativas.
Con respecto al patrn evolutivo, se observaron efec-
tos adversos en el 25% (n=4) de pacientes con patrn no
estenosante - no penetrante o inflamatorio, el 12,5%
(n=1) en pacientes con patrn estenosante y un 19,3%
(n=6) en pacientes con patrn fistulizante. No se detecta-
ron diferencias entre los grupos.
En pacientes con enfermedad perianal la prevalencia
de efectos adversos fue de 33,3% (n=6) frente a un 13,5%
(n=5) en pacientes sin enfermedad perianal. Tampoco en
este caso las diferencias fueron significativas.
Interrupcin o modificacin de la pauta teraputica
De los 70 pacientes tratados, en 16 se retir el trata-
miento (Tabla IV). En 3 casos por abandono, en 4 casos
por ineficacia y en 9 casos por efectos adversos. En los
cuatro pacientes con toxicidad hematolgica grave, el fr-
maco fue retirado y sustituido por otro inmunosupresor en
2 (micofenolato). En los casos de toxicidad hematolgica
leve fue suficiente la reduccin de la dosis de azatioprina.
Tabla IV. Causas de retirada del frmaco
n %
Efectos secundarios 9 12,8
Hematolgicos 4 5,7
Gastrointestinales 3 4,3
Infecciones 0 0
Pancreatitis 2 2,8
Inefectividad 4 5,7
Abandono 3 4,3
Total 16 22,8
En 3 de los 8 casos de toxicidad gastrointestinal el fr-
maco fue retirado, ante la ausencia de mejora de los sn-
tomas con la reduccin de la dosis, y se sustituy por 6-
MP con buena tolerancia en dos de ellos y reaparicin de
efectos adversos idnticos en el tercero de los casos.
Tres casos de epigastralgia cedieron espontneamente.
En el caso de estreimiento, este cedi tras disminuir la
dosis; tambin en el caso de estenosis del canal anal, se
opt por reducir la dosis, no precisando ninguna medida
adicional.
La aparicin de infecciones no motiv la suspensin
del frmaco. El caso de muguet fue tratado con nistatina
sin reduccin de la dosis. El caso de mononucleosis se re-
solvi igualmente sin necesidad de reducir la dosis. En el
caso de neumona, se disminuy temporalmente la dosis
y fue tratado con levofloxacino por parte del Servicio de
Neumologa de nuestro hospital. En los casos de herpes
labial recidivante y varicela, fue suficiente la reduccin
temporal de la dosis para su mejora.
En los dos pacientes con pancreatitis, el frmaco fue
retirado.
Niveles de TPMT y reacciones adversas
En 9 pacientes con efectos adversos se dispuso de la
cuantificacin de la actividad de la TPMT. Tres casos de
intolerancia digestiva, uno de varicela, uno de pancreatitis,
dos con leucopenia leve y dos con leucopenia severa. En
todos los casos la actividad de la TPMT fue normal excep-
to en dos pacientes, que fueron considerados metiladores
lentos. Uno de ellos haba desarrollado una leucopenia gra-
ve en el primer control hematolgico a las 2 semanas; con
Vol. 93. N. 12, 2001 EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON AZATIOPRINA EN LA 771
ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRNICA INTESTINAL
REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(12): 769-773
Tabla III. Nmero (n) y prevalencia (%) de efectos
secundarios en funcin de la localizacin de la EC
Localizacin n %
L1: Ileal 3/20 15
L2: Clica 7/17 41
L3: Ileoclica 1/14 7
L4: Tracto digestivo superior 2/4 50
posterioridad se cuantific la actividad enzimtica que fue
indetectable. El otro paciente, con una actividad de TPMT
de 9 U/ml RBC, haba presentado una intolerancia digesti-
va que motivo la suspensin del frmaco. El otro paciente
que present una toxicidad medular grave y los dos casos
de toxicidad leve tenan una actividad de TPMT normal:
26,2, 22 y 17 U/ml, respectivamente. El caso de toxicidad
medular grave con niveles de TPMT normales se present
tras dos aos de tratamiento.
DISCUSIN
Los efectos adversos observados con la azatioprina y
la 6-MP se dividen en dos grandes grupos: los idiosincr-
ticos o de tipo alrgico y los txicos directos (3). Los pri-
meros incluyen los casos de pancreatitis, hepatitis, rash,
artralgias, etc., y no dependen de la dosis administrada.
La toxicidad directa o no alrgica es la responsable de la
mayor susceptibilidad a las infecciones, la toxicidad me-
dular y el posible desarrollo de tumores; estos efectos de-
penden, no solo de la dosis, sino del propio metabolismo
intrnseco del frmaco.
Los efectos secundarios aparecen en, aproximadamen-
te, el 15% de los pacientes tratados y los ms frecuentes
son las infecciones (7,4%), la pancreatitis (3,3%), la mie-
losupresin (2-5%), las reacciones cutneas alrgicas
(2%) y la hepatitis (0,3%) (3,4). Otros efectos secunda-
rios menos frecuentemente comunicados son: fiebre, nu-
seas, vmitos, diarrea, cefalea y pelagra.
La azatioprina es un antimetabolito que ejerce su ac-
cin inmunosupresora a travs de la inhibicin competiti-
va de la sntesis de las purinas (7,8). Tras su absorcin, es
transformada rpidamente en 6-mercaptopurina a travs
de un proceso no enzimtico. La 6-MP puede ser catabo-
lizada en metabolitos inactivos como la 6-metilmercapto-
purina y el cido tiorico mediante la tiopurinmetiltrans-
ferasa (TPMT) y la xantn oxidasa, respectivamente, o
bien puede ser anabolizada en metabolitos activos: los
nucletidos 6-tioguanlicos y los ribonucletidos 6-metil-
mercaptopurnicos. La TPMT cataliza tambin la metila-
cin de la 6-tioinosina 5-monofosfato (Fig. 1) (9). Final-
mente, los metabolitos activos se incorporan a la cadena
de sntesis de cidos nucleicos e inhiben la produccin de
novo de las purinas. Se ha observado que la eficacia in-
munosupresora se relaciona directamente con los niveles
de nucletidos 6-tioguanlicos, y que por encima de un
rango teraputico, estos niveles se asocian con toxicidad
medular (10,11). Tambin hay evidencia de que niveles
bajos de TPMT se asocian con mayor riesgo de mielosu-
presin (11). Adems de los nucletidos 6-tioguanlicos,
es probable que otros metabolitos estn implicados en el
desarrollo de efectos secundarios; en concreto se ha ob-
servado correlacin entre niveles de 6-metilmercaptopu-
rina y hepatotoxicidad (9).
En la revisin sistemtica sobre azatioprina y 6-MP
para la induccin de la remisin en la EC, que analizaba 8
ensayos clnicos controlados, el NNT (nmero necesario
a tratar) para observar un efecto adverso fue 14 y los
efectos adversos que con ms frecuencia condicionaban
la retirada de los estudios fueron la fiebre/rash, la leuco-
penia, la pancreatitis y las naseas (2). En su anlisis, los
efectos adversos eran la causa de la retirada del estudio
en el 9,3% de los pacientes.
En nuestro estudio, se describen y analizan los efectos
secundarios acontecidos en una serie de pacientes conse-
cutivos tratados con azatioprina. La prevalencia de stos
ha sido discretamente superior a la comunicada en las re-
visiones ms recientes (12,13), probablemente por que se
han incluido los casos de toxicidad hematolgica leve y
las alteraciones digestivas. Es llamativa la presencia sig-
nificativa de intolerancia gastrointestinal (epigastralgia,
nuseas y vmitos en su mayora), un efecto secundario
poco relevante en otros estudios (3,4), y que en la mitad
de los casos de nuestra serie oblig a la retirada del fr-
maco. En dos de los pacientes con efectos secundarios
gastrointestinales, la 6-MP fue bien tolerada. Reciente-
mente, ha sido descrita la posibilidad de buena tolerancia
a la 6-MP en los pacientes con efectos adversos con aza-
tioprina (14,15). La frecuencia de pancreatitis y de infec-
ciones fue similar a las descritas en otras series. No se do-
cument ningn caso de infeccin grave, hepatitis, ni de
reaccin alrgica cutnea, reacciones tambin poco fre-
cuentes en otras series (2-4). Teniendo en cuenta que du-
rante las 4-8 primeras semanas de tratamiento con azatio-
prina an no se ha interrumpido la corticoterapia, es
posible que la frecuencia de reacciones de tipo alrgico se
vea infraestimada. En la literatura espaola han sido des-
critos 2 casos graves de sobreinfeccin por virus herpes
zster (16,17).
772 F. MARTNEZ ET AL. REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
REV ESP ENFERM DIG 2001; 93(12): 769-773
















Fig. 1.- Metabolismo de la azatioprina.
XO: xantinoxidasa; TPMT: tiopurinmetiltransferasa
HPRT: hipoxantinfosforibosiltransferasa
IMPDH: inosinamonofosfato deshidrogenasa
xInhibicin.
La proporcin de pacientes en los que los efectos se-
cundarios condicionaron la retirada fue del 12,8% en este
estudio, superior a la acontecida por ineficacia y similar a
la documentada en la revisin sistemtica (2). De hecho,
en casi la mitad de los pacientes con efectos adversos fue
necesario retirar el frmaco.
No hemos hallado diferencias significativas en la fre-
cuencia de reacciones adversas en relacin con el sexo ni
con la edad de los pacientes; sin embargo, hemos observa-
do una mayor frecuencia entre los pacientes con CU que en
los pacientes con EC (diferencias estadsticamente signifi-
cativas). Adems, en aqullos con EC de localizacin col-
nica se presentaron ms efectos adversos, si bien en este
caso las diferencias no fueron estadsticamente significati-
vas. Desconocemos las razones de esta mayor frecuencia de
efectos secundarios entre pacientes con enfermedad del co-
lon, y aunque quizs se trate de una asociacin casual, este
hallazgo deja abierta la posibilidad de que este grupo tenga
un riesgo superior de desarrollo de complicaciones.
La monitorizacin de la actividad TPMT permite obtener
un perfil individualizado de la actividad enzimtica y, aun-
que se ha demostrado la relacin entre el dficit de TPMT y
la supresin medular (18), sta puede deberse a otros facto-
res y la cuantificacin de la actividad enzimtica no debe
suplantar a la monitorizacin mediante la realizacin de he-
mogramas seriados (19). Este hecho se reafirma en nuestra
serie; de los dos casos de toxicidad medular grave, uno pre-
sentaba una actividad enzimtica normal y la toxicidad apa-
reci de forma tarda (tras dos aos de tratamiento).
No hemos documentado ningn caso de desarrollo de
neoplasias. Aunque se ha sugerido la posible relacin entre
tratamiento con inmunosupresores tiopurnicos y el desa-
rrollo de tumores (20-21), no parece que el riesgo est sus-
tancialmente aumentado en los pacientes afectos de EICI
(22). En particular, en pacientes con colitis ulcerosa exten-
sa tratados con azatioprina, el riesgo de cncer de colon no
es superior al de pacientes no tratados (21,22).
En resumen, los efectos secundarios del tratamiento
con azatioprina 6MP en nuestro medio son ms fre-
cuentes que los documentados en otros estudios, espe-
cialmente la intolerancia digestiva, y condicionan la reti-
rada del frmaco en una proporcin sustancial de los
casos. La gran variabilidad en cuanto al momento de pre-
sentacin obliga a realizar un seguimiento clnico-analti-
co continuado. De nuestros datos se puede sospechar que
es posible que los pacientes con enfermedad del colon
(principalmente CU) constituyan un grupo con especial
riesgo de padecer reacciones adversas, si bien sera preci-
so realizar nuevos estudios que corroboren esta observa-
cin. Una actividad normal de la enzima TPMT no des-
carta la posibilidad de toxicidad medular.
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