Toxicocintica

Metabolismo
Jorge Roberto Zanardi
Bioqumico
Divisin Toxicologa
Hospital de Clnicas Jos de San Martn
Universidad de Buenos Aires
Introduccin
Paracelso (1493-
1541)
Sola dosis facit
venenum

Sustancias txicas

Sustancias
qumicas
Frmacos
Xenobiticos
Toxicologa industrial.
Elementos

Exposicin ambiental
Exposicin personal
Cantidad absorbida
Dosis interna
Dosis en
rgano interno
Enfermedades
Trastornos funcionales
Efectos biolgicos
Exposicin Relacin
Riesgo salud
Nivel aceptable de exposicin
Monitoreo ambiental Monitoreo biolgico
Evaluacin
Prevencin
Valores mximos permitidos.
TLV (ACGIH)
TLV-TWA: nivel mximo de exposicin
durante 40 horas semanales
TLVc: nivel que nunca debe superarse
en el curso de una jornada laboral
TLV STEL: concentracin que no debe
superarse durante 15 min en una
jornada laboral
Dioxinas
La dosis de exposicin de un agente qumico peligroso
definido es un predictor de tipo de efecto y grado de
compromiso. (por ejemplo: exposiciones a muy bajas
concentraciones de dioxinas exponen al riesgo de contraer
cncer. Por el contrario, exposiciones a altas concentraciones
de la misma sustancia en forma aguda pueden desarrollar
manifestaciones muy distintas tales como dao heptico y
manifestaciones de cloroacn).
Agente naranja. Vietnam
1962-1971
11 millones de litros
1400 millones de
hectreas fumigadas
2.5 - 4 millones de
personas expuestas
Toxicodinamia
Sustancia
Eliminacin
presistmica
Distribucin desde
Excrecin
Desintoxicacin
Absorcin
Distribucin hacia
Reabsorcin
Intoxicacin
Exposicin
Txico
rgano blanco
Metabolismo
Absorcin
Distribucin
Depsito
rgano blanco
Biotransformacin
Excrecin

Absorcin
Membranas plasmticas
Bicapa lipdica
Fosfolpidos
Protenas
Intracelulares
Extracelulares
Transmembrana
Absorcin
Entrada de sustancias a las
clulas
Difusin pasiva.
Lipo e
Hidrofilicidad
Difusin facilitada.
Protenas
transportadoras
Transporte activo.
Protenas
transportadoras.
Gasto de energa
Modelos de transporte
Ley de Fick
v=k.A (C
1
-C
2
)/d
v: velocidad de difusin
A: rea disponible
C
1
, C
2
: concentraciones
extra e intracelular
d: espesor de la
membrana
Vas de absorcin
Inhalatoria
Gastrointestinal
Cutnea
Otras
Sublingual
Rectal
Parenteral
Intravenosa
Subcutnea
Intramuscular

Va inhalatoria
Estado fsico de la sustancias
Gases. Vapores
Lquidos. Nieblas. Aerosoles lquidos
Slidos. Aerosoles
Partculas
Polvos
Humos
Humos metlicos
Humos carbonosos
Gases. Vapores
Basta reconocerla un poco para
comprender que el agua est cansada
de ser un lquido. La prueba es que
apenas se le presenta la oportunidad
se convierte en hielo o en vapor, pero
tampoco eso la satisface; el vapor se
pierde en absurdas divagaciones y el
hielo es torpe y tosco, se planta donde
puede y en general slo sirve para dar
vivacidad a los pinginos y a los gin-
tonic.
Cortzar, Julio. Peripecias del agua.
Papeles inesperados. (2009) Santillana
Ed. Buenos Aires. Argentina
Gases. Vapores
Gases y vapores
Sin forma. Movilidad molecular.
Expansin. Compresibilidad.
Fuerzas de repulsn
Gas
Estado gaseoso
en CNPT

Vapor
En equlibrio con
otra fase (slida,
lquida) en CNPT
Gases. Vapores
Solubilidad, sangre
tejidos
Dbito sanguneo
Presin parcial
alvolos, sangre
venosa
Ventilacin pulmonar
Ley de Haber
K=C
n
xT
n
C, concentracin
T: tiempo de
exposicin
Dura-Europos. Siria. Siglo III d.C.
Humos de azufre y betn.
Simon James, arquelogo
La fbrica de fosgeno.
Arlt, Roberto. Los siete locos. Ed. Galaxia
Gutenberg. (2002) Mxico
Aerosoles lquidos. Nieblas

Dispersiones de
lquidos en el aire

Aerosoles slidos
Partculas
Granulometra
promedio
Polvos
Humos
Humos metlicos
Humos carbonosos
Aerosoles slidos

Regin
nasofarngea
Trquea bronquios

Alvolos
1-5 um
Menor de 1 um
5-10 um
Contaminacin atmosfrica
Troposfera. 15-56C
Estratosfera. 56 - -2C
Mesosfera: -2 - -92C
Termosfera: -92 1400
C
Contaminacin reductora
Dixido de azufre
Partculas
Lluvias cidas, cido
sulfrico
Contaminacin oxidante
xidos de nitrgeno
Hidrocarburos
Oxidantes
fotoqumicos (O
3
)

Lluvias cidas, cido
ntrico
Va gastrointestinal
Disolucin en
lquidos
gastrointestinales
Solubilidad
Liposolubilidad
Hidrlisis
pKa
Estabilidad
Motilidad
Carcter cido bsico
Sustancia pKa Absorcin %
Estmago
cidos
Acetilsaliclico 3.5 35
p-hidroxipropiofenona 7.8 55
Bases
Acetanilida 0.3 36
Antipirina 1.4 14
Intestino
cidos
Acetilsaliclico 3.5 18
Fenol 9.9 50
Bases
p.nitroanilina 1 67
Anilina 4.6 53
Va cutnea
Va Transepidrmica
Va Pilosebcea
Solubilidad en agua y
lpidos
Peso Molecular
Disolventes
Temperatura
Hidratacin
Circulacin

Distribucin
Protenas

Puentes de
hidrgeno
Fuerzas de Van
der Vaals

Distribucin
Txico ligado Libre
Tejidos de depsito
Tejido graso
Hueso
Protenas
rgano blanco
Eliminacin
Va renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
Va biliar
PM mayor de 500
Ionizacin
Va pulmonar
Volatilidad
Biotransformacin
Biotransformacin
FASE I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
FASE II
Sulfoconjugacin
Metilacin
Acetilacin
Conjugacin con Glycina
Conjugacin con
Glutatin
Biotransformacin
Ejemplos de
reacciones de
oxidacin
Biotransformacin
Ejemplos de
reacciones de
reduccin
Biotransformacin
Citocromo P 450
Metabolitos txicos P 450
CYP1A1
Benzene
Benzo[a]pyrene and other polycyclic aromatic
hydrocarbons
Carbon tetrachloride
Chloroform
CYP1A2
Dichloromethane
Acetaminophen
Ethylene dibromide
NNK
Ethylene dichloride
CYP2A6
Ethyl carbamate
NNK
N-Nitrosodimethylamine
CYP2B6
Trichloroethylene
CYP2C 8,9,18,19
Vinyl chloride
None known
CYP3A4
CYP2D6
Acetaminophen
NNK
Aflatoxin B and G
CYP2E1
Cyclophosphamide
Acetaminophen
Ifosphamide
Acrylonitrile
NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3-
pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific
nitrosamine

Cintica
Orden 0
Velocidad constante
Grfico lineal
Vida media, f(dosis)
Cc disminuye constante
Orden 1
Velocidad variable
Grfico logartmico
Vida media constante
Fraccin disminuye
constante38
Cintica
Volumen de distribucin:Dosis/Concentracin


Variabilidad
Factores genticos
Edad
Sexo
Hormonas
Embarazo
Estado nutricional
Enfermedades
Factores ambientales
Bibliografa de consulta
Lawerys, R. Toxicologa industrial e
intoxicaciones profesionales. (2000) Masson
S.A. Argentina
Klaassen, C. Cassaret & Doulls Toxicology,
the basic science of poisons 6th Ed. (2001)
Mc Graw Hill. EE. UU.
Goodman &Gillman. Las bases farmacolgicas
de la teraputica. 11 Ed. (2009). Mc Graw-
Hill, Interamericana.