54 Mayo 2009 en Medicina

El futuro ya est aqu

Estamos viviendo un cambio de paradigmas en medicina,
y en la psiconeurofarmacologa particularmente.
Los avances de las ltima dcada, fundamentalmente en
lo molecular, de genmicos a la aplicacin del PET scan,
han producido una comprensin profunda del funciona-
miento del cerebro normal y en situaciones patolgicas.
La aplicacin del mtodo cientco a las patologas del
cerebro ha permitido tener un panorama integral, pero
al mismo tiempo celular y molecular, de las alteraciones
particulares en los trastornos neuropsiquitricos frecuen-
tes. Esto promete en un futuro nuevas aproximaciones
diagnsticas y teraputicas.
Los cambios que ya estamos viviendo se expresan en
nuevos conceptos que tienen aplicacin prctica.
1. El uso de psiconeurofrmacos en personas que no tienen
patologa clnica, con el objetivo de aumentar funcio-
nes cerebrales para lograr un mejor desempeo o para
prevenir trastornos en individuos con alto riesgo. Para
el primer objetivo se destaca el uso de frmacos para el
aumento de la working memory, con la correspondiente
potenciacin de las funciones ejecutivas. Y en la segunda
aproximacin, el uso de frmacos para el aumento de la
capacidad adaptativa (resiliencia) frente al estrs de la
vida cotidiana.
2. El uso de marcadores genmicos (estudio de polimor-
smos) para determinar riesgo, pronstico y respuesta
al tratamiento.
Uso de psicofrmacos
para mejorar funciones
cerebrales en sujetos sanos
Mdico Psiquiatra y Psiconeurofarmaclogo
Postgrado de Psiconeurofarmacologa y Doctorado en Neurociencias,
Profesor Invitado, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Dr. Alvaro Lista Varela
Desde hace muchos aos el hombre ha intentado
cambiar su destino biolgico experimentando sobre
s mismo, introduciendo en su organismo informacin
y modicando su biologa, las vacunas son ejemplos
recientes.
Ya desde hace muchos aos propongo el uso de psi-
coneurofrmacos en personas que no tienen una pato-
loga evidente, con el objetivo de mejorar funciones, en
forma preventiva primaria o secundaria, o simplemente
para aumentar la resiliencia.
3. El desarrollo de nuevos tratamientos basados en una
aproximacin que se denomina PAT drugs, Pathological
Activated Therapeutics drugs. Son frmacos que harn
su efecto teraputico solo si el blanco molecular es ex-
puesto o activado por la patologa.
4. El desarrollo de nuevas molculas de aplicacin clnica
con mltiples sitios de accin biolgica, estrategia que
se denomina multitarget drugs.
Desde hace muchos aos propongo el uso de psiconeuro-
frmacos en personas que no tienen una patologa eviden-
te, para mejorar funciones, o para aumentar la resiliencia.
He sido criticado por colegas y pblico en general por
esta postura, que esta fuertemente documentada en la
literatura neurocientca, pero no clnica aun.
Sin embargo, la visin esta cambiando, y con sorpresa y
alegra leo en Nature (Greely H et al. Towards responsable
use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature
diciembre 2008:702-705) un comentario de prestigiosos
neurocientcos fundamentando el uso de psiconeurofr-
macos para la potenciacin de las funciones cognitivas
en sujetos sanos.
El hombre y su cerebro
Desde tiempos inmemoriales, tambin el hombre ha
intentado modicar la informacin de su cerebro, ya sea
para estar ms cerca de los dioses o para calmar el dolor.
Esta estrategia es evidente desde la primera fermentacin
primitiva que produjo sustancias neuroactivas como el
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Psicofrmacos en individuos sanos
alcohol. Pero adems, el hombre ha intentado e intenta
cambiar el funcionamiento cerebral a travs de molculas
(pcimas mgicas) o en rituales msticos y transfor-
madores, no importa como, pero el objetivo era (y es)
lograr cometidos deseados: rejuvenecer o no envejecer,
aumentar el deseo sexual, aumentar la potencia sexual,
ver el futuro, ser feliz, etc.
La mayora de estos intentos, que conviven con nosotros
en el mundo mgico y absurdo que nos rodea, parten de
creencias, bien o mal intencionadas, que comparten el po-
seedor del conocimiento transformador; brujo, chamn o
como quieran llamarle, y el que esta dispuesto a pasar por
la experiencia propuesta (pcimas y/o ritos) para obtener
los benecios maravillosos prometidos. Esto lo seguimos
viviendo hoy en da, se explota la ignorancia de la gente y
el deseo de controlar la incertidumbre y los miedos.
Vivimos en un mundo saturado de informacin, pero casi
carente de conocimiento. La gran mayora de las personas
desconocen hasta lo ms mnimo como funcionan las
cosas del mundo que consumen o los deslumbran. Por
supuesto que la ignorancia, como carencia de conoci-
miento, es total si hablamos de temas relacionados a lo
que nos sucede como personas, y las explicaciones estn
llenas de mitos y fantasas.
Un prejuicio extendido, incluso en los mdicos es que lo
natural es preferible a lo articial. No todo lo natural
es sano e inocuo, y no todo lo qumico es peligroso,
articial o estigmatizante.
En realidad cuando recetamos un frmaco, o decidimos
consumir nosotros mismos un medicamento, estamos
consumiendo un producto que ha pasado por mltiples
pruebas biolgicas, farmacolgicas y clnicas.
La industria farmacutica actual es de las industrias ms
pujantes en investigacin y cada ao mejora en los estn-
dares de calidad en el desarrollo de medicamentos. Por
supuesto que cuando un medicamento llega al mercado
no se han podido hacer o experimentar todos los ensayos
en las variaciones genticas diversas que tenemos los hu-
manos. Por cierto an no son ensayados de acuerdo a los
mosaicos mas frecuentes de los polimorsmos de nucle-
tido nico (SNPs en ingls), es aqu dnde la diversidad de
nuestra biologa nos hace singulares y por ende podemos
responder en forma diferente frente al mismo paquete de
informacin que signica la molcula del medicamento,
tanto en los efectos deseados (teraputicos o funcionales
positivos) como en los no deseados (efectos adversos o
negativos). Por esta diversidad y por otro tipo de efectos
de interaccin del medicamento con actividades biol-
gicas de nuestro organismo (y fundamentalmente a largo
plazo), pueden surgir efectos no deseados molestos o
peligrosos, que pueden producir la prdida de la vida o
secuelas funcionales irreversibles.
Avances en Psiconeurofarmacologa
El avance ha sido espectacular en los medicamentos para
el cerebro, la psiconeurofarmacologa ha dado pasos
gigantes y es toda una rama fascinante de la medicina mo-
derna. Pero debe ser la rama ms llena de prejuicios y de
desconocimiento, incluso por los propios mdicos. Esta
especialidad tiene muy pocos aos, su historia moderna,
su nacimiento como rea especializada lo sito en febrero
de 1952 cuando dos mdicos franceses (Delay y Deniker)
publican el primer trabajo cientco sobre el uso de un
medicamento para tratar la locura (la esquizofrenia).
Durante muchos aos, hasta la dcada del 80, sabamos
poco o nada de la complejidad molecular y celular del
cerebro y por supuesto del efecto de los medicamentos.
Luego hubo una explosin que no para de barrer con la
ignorancia sobre como funcionan los frmacos en el ce-
rebro. Nuevos blancos moleculares y mecanismos psico-
biolgicos asociados a las funciones cerebrales normales
y a la enfermedad, abren nuevas avenidas de investigacin
y oportunidades para el diagnstico y tratamiento.
Pero en el imaginario colectivo sigue prevaleciendo la
imagen horrorosa del enfermo mental grave, del sufri-
miento que se vive en los hospitales psiquitricos y del
efecto terrible de los medicamentos para el cerebro, que
transforma en zombis a sus usuarios. De ah el temor,
los prejuicios, el estigma sobre el uso de psiconeurofr-
macos. Pero esta ya no es la realidad. Lo que no quiere
decir que no se siga viendo enfermos psiquitricos que se
cronican, que viven en hospitales o asilos psiquitricos.
Aqu hay que considerar que, como en otras reas de la
medicina o patologa humana, hay enfermedades que no
son curables, que aun no tenemos soluciones que devuel-
van al individuo a un funcionamiento y vida normal, es
decir, no podemos an rescatar fenotipos que producen
cambios permanentes en redes neurales estables. Por eso
se siguen muriendo pacientes de cncer, del corazn, o
de un accidente cerebro vascular y seguir sucediendo.
En el caso de la patologa cerebral la situacin tiene otras
dimensiones, nosotros somos nuestro cerebro, no nuestro
corazn, rin o pierna, stos pueden estar deteriorados,
incluso ser cambiados (transplante) y seguimos siendo
nosotros. Sin embargo, una patologa cerebral produce
alteraciones en la maquinaria celular y molecular que
genera aberraciones funcionales que cambian por com-
pleto a la persona (pensemos en la esquizofrenia, en la
demencia, pero tambin en la depresin y la ansiedad).
El impacto sobre su vida, la familia, la sociedad, ser
enorme, y a su vez, el contexto social, econmico y
cultural tendr tambin un impacto enorme sobre el
sujeto con una enfermedad cerebral. Todo esto hace que
la enfermedad neuropsiquitrica tenga particularidades
que producen temor, estigma y rechazo por el resto de la
sociedad. Por supuesto que todo lo que se asocia a ella,
desde los psiquiatras (que somos para los locos), hasta los
medicamentos para el cerebro, estn inuenciados por los
mismos estigmas, prejuicios, temores o rechazo.
Nuevamente, los medicamentos para el cerebro modernos
han ganado en seguridad y en tolerabilidad, usados ade-
cuadamente son una solucin, a veces espectacular, para
mltiples situaciones clnicas graves y frecuentes.
El uso prolongado de estos medicamentos en seres
humanos, as como los avances en la experimentacin
LISTA VARELA A
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animal y humana, nos permite hoy pensar en su uso en
personas que no tienen una patologa neuropsiquitrica
de acuerdo a los criterios diagnsticos actuales. Pero, sin
embargo, presentan o expresan cambios en su desempeo
emocional-afectivo, relacional o intelectual, o presentan
polimorsmos genticos (por ejemplo son homocigotos
5HTT c/c) que aumentan su vulnerabilidad al estrs y al
desarrollo de patologas, o que luego de estudiada su car-
ga alosttica, presentan modicaciones siolgicas que
sabemos que conducirn a enfermedad o que producen
una disminucin en el desempeo.
Algunos llaman al uso de medicamentos con este n
Lyfe style drugs, medicamentos para el estilo de vida,
yo le llamo a esta aproximacin mdica, medicina del
desempeo (A. Lista Varela, 2003). Es decir, aplicar los
conocimientos mdicos para proteger (y prevenir pato-
logas) a la persona, para aumentar el bienestar fsico y
psicolgico y por ende para hacerla ms feliz.
Porqu no usar la neurotecnologa para mejorar funcio-
nes y prevenir enfermedades? Y de esto se trata lo que
sigue, la aplicacin de una rama de la neurotecnologa,
la psiconeurofarmacologa, para diminuir la carga alost-
tica de una persona, para reducir riesgos de acuerdo a su
perl gentico o psicogrco, para mejorar sus funciones
ejecutivas, etc.
Voy a ilustrar el uso de psiconeurofrmacos y otras sus-
tancias neuroactivas en personas sanas con el objetivo de
aumentar la resiliencia. Otro uso cada vez ms extendido
es la potenciacin de la memoria y de las funciones eje-
cutivas. Los invito a leer el trabajo en Nature citado en
la introduccin.
Resiliencia: cmo potenciarla
La resiliencia es un fenmeno de los seres vivos, hace
referencia a las capacidades adaptativas de stos frente a
la adversidad, superndola, aprendiendo de ella, y a veces
hasta mejorando funciones y desempeo.
En el hombre la resiliencia depende de factores biolgicos
(genes, sus redes regulatorias, su regulacin epigenti-
ca, etc.), psicolgicos (personalidad, historia personal,
etc.) y sociales (familia, cultura, nivel socio-econmico,
educacin, etc.).
Los sujetos que han vivido situaciones traumticas en
perodos de sensibilidad o vulnerabilidad especial (como
la infancia) o ya como adultos, pueden superarlas y salir
indemnes; sin embargo, no signica que sus mecanis-
mos resilientes producen una reparacin sin secuelas.
Estas se producen, pero el individuo puede encontrar
nuevos equilibrios biolgicos, psicolgicos y sociales.
Todos conocemos historias que nos llevan a preguntarnos
como es posible que estas personas se sobrepusieran a
lo que les pas.
Esta capacidad de adaptarnos exitosamente frente a la
adversidad la ponemos en prctica todos los das en todo
momento.
Los individuos se distribuyen en un espectro que va de
baja resiliencia (o alta vulnerabilidad) a alta resiliencia.
En este espectro juegan un rol fundamental caractersticas
globales que depende del funcionamiento de nuestros
sistemas de alarma-estrs y recompensa.
Sujetos con una hiper-respuesta del sistema de alarma-
estrs, y/o una hipo-respuesta del sistema de recompensa
sern sujetos vulnerables a las adversidades de la vida
cotidiana, y estarn en riesgo mltiple, desde una dis-
minucin de sus capacidades cognitivas al desarrollo de
patologas, que van de la depresin al cncer.
Veamos los pilares de la resiliencia, primero desde una
perspectiva psicolgica y social, luego desde una pers-
pectiva cerebral.
Desde lo psico-social hay ciertas caractersticas que
aumentan la resiliencia y disminuyen la vulnerabilidad
a situaciones adversas, como:
Buena autoestima
Pensamiento crtico
Independencia / autonoma
Moralidad / honestidad
Capacidad emptica
Creatividad
Sentido del humor
Buen nivel intelectual
Auto regulacin de las emociones
Optimismo
Altruismo
Un estilo de afrontamiento confrontando los estreso-
res
Capacidad para convertir la desesperanza en un apren-
dizaje esperanzador
Desde lo social-cultural:
Identidad colectiva o comunitaria fuerte
Solidaridad
Identicacin cultural
Fe religiosa
Perspectiva psiconeurobiolgica
de la resiliencia
Es evidente que los mecanismos psiconeurobiolgicos
de resiliencia han venido probndose a lo largo de la
evolucin humana, seleccionndose aquellos que prima-
riamente sirvieron para adaptarse a las situaciones ms
comunes en el escenario primitivo de los primeros homo
sapiens (hace unos 120.000 aos).
Durante cientos de miles de aos (dos millones para los
homnidos, 120.000 para el homo sapiens, unos 50.000
para el homo sapiens sapiens), la meta principal era sobre-
vivir para poder pasar los genes a la prxima generacin
(en esto no hemos cambiado). La expectativa de vida de
los primeros homnidos en la Tierra era de apenas dos o
tres dcadas (al comienzo del siglo XX era apenas de 40
aos en los que hoy son los pases desarrollados).
Por lo que los mecanismos que se fueron desarrollando
para permitirles a aquellos hombres ancestrales adaptarse
para cumplir su rol biolgico, fueron desarrollados en
cerebros jvenes, plsticos y orientados a un repertorio
de conductas estrecho y simple. A medida que el hombre
se fue desarrollando como especie y los ncleos humanos
se hicieron ms complejos, as como el repertorio de con-
ductas aumentaba, tambin lo hacan los nuevos desafos,
que se sumaban a los anteriores, para los que el hombre
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Psicofrmacos en individuos sanos
tuvo que ensayar nuevos mecanismos adaptativos. Y
todo esto lo hizo con el mismo patrimonio gentico y
estructural cerebral. Lo que cambi es la informacin, en
cantidad y calidad, que nuestro cerebro debi incorporar
para seguir adelante.
Durante todo este proceso evolutivo, el surgimiento de
nuevos desafos adaptativos fue lento, y hasta cierto
punto predecible para la mayora de la sociedad. La gran
mayora de los seres humanos recientes no saban leer
ni escribir.
Los conocimientos escasos de la poca, para la media
de la poblacin, se transmitan de boca a boca, de ah la
importancia de los ancianos, que eran los cerebros que
contenan ms informacin y la sabidura de la experien-
cia, es decir de la capacidad predictiva (de anticipacin),
adems de ser los cerebros emocionalmente ms esta-
bles. Por esos siglos de evolucin humana haban pocas
transformaciones disruptivas, lo fueron la invencin de
la rueda, el dominio del fuego o la imprenta.
Los mecanismos biolgicos bsicos de resiliencia que
vamos a revisar son ancestrales, estn en nuestro cerebro
con muy pocas modicaciones fundamentales desde el
advenimiento del homo sapiens. Sin embargo, hoy te-
nemos que hacer frente a desafos adaptativos nuevos y
que se producen a una velocidad enorme, lo que aumenta
la posibilidad de que fallen, y por ende, que aumenten
las dicultades para ser felices, o nos enfermemos. Ade-
ms, la expectativa de vida ha aumentado, y lo seguir
haciendo, lo que lleva a nuevos desafos adaptativos
al cerebro humano para los cuales no esta preparado
genticamente.
La neurobiologa y la gentica molecular nos ayudaran
a sortear los abismos de la vida moderna modicando
directamente nuestro patrimonio genmico, cosa que
la evolucin no podr hacer en su paso parsimonioso,
aunque seguro, frente a lo abrumador de los cambios a
los que estamos sometidos, y estarn aun mas las gene-
raciones futuras. Hoy ya lo podemos hacer en nosotros
y en nuestros pacientes usando los recursos farmacol-
gicos disponibles, como revisaremos sucintamente en
este trabajo.
Los pilares biolgicos para la resiliencia estn en el
cerebro emocional y en los sistemas neurales ms pri-
mitivos.
La psicobiologa de la resiliencia
El sistema serotoninrgico participa activamente en el
funcionamiento cerebral global y en el mantenimiento de
la estructura neuronal por sus funciones trcas. Desde
hace muchos aos conocemos la participacin de las
neuronas serotoninrgicas en la neurobiologa del estrs
y la resiliencia. En resumen, las evidencias sealan que
una disminucin de la actividad serotoninrgica reduce
las capacidades adaptativas de nuestro cerebro, volvin-
donos ms vulnerables al estrs y menos resilentes. Por
ejemplo los sujetos homocigotos para la variante corta
(c/c) del polimorsmo del promotor del transportador de
serotonina tienen un aumento de vulnerabilidad al estrs
y menor resiliencia.
El receptor serotoninrgico clave en estos procesos es
el 5HT1A. El gen para este receptor contiene un sitio
de regulacin en su promotor para cortisol, el aumento
de esta hormona ligado al estrs activa dos tipos de
receptores para cortisol, el receptor mineralcorticoide,
y el glucocorticoide. La unin del cortisol al receptor
glucocorticoideo produce un factor de transcripcin, que
entra al ncleo en las neuronas que expresan el R5HT1A
y disminuye la expresin de su gen, reduciendo el nmero
de estos receptores y su funcin. Y esto se asocia a una
importante reduccin en las capacidades de resiliencia.
Los R5HT1A implicados en estos fenmenos son post
sinpticos y se encuentran en el hipocampo, la amgdala
y la corteza prefrontal. Este mecanismo sostenido en el
tiempo, lleva a uno de los trastornos clnicos donde se
pierde por completo la resiliencia: la depresin.
Otro de los sistemas de neurotransmisin-neuromodu-
lacin fundamental en nuestro cerebro son los sistema
neuronales que usan como molcula informativa principal
la dopamina. La reduccin de la actividad dopaminrgica
a nivel del ncleo accumbens y de la corteza prefrontal
produce una disminucin de las capacidades hednicas y
ejecutivas de nuestro cerebro, esto se correlaciona con las
vivencias de anhedonia (incapacidad para experimentar
placer), y desesperanza. Los sistemas dopaminrgicos
son tambin fundamentales en la regulacin de las memo-
rias de extincin de las respuestas de miedo, al disminuir
la actividad dopaminrgica la corteza prefrontal no puede
hacer su tarea y esto lleva a una facilitacin de las con-
ductas producidas por miedos condicionados y por ende
a una disminucin de la capacidad adaptativa. La anhe-
donia, la desesperanza y la facilitacin de las conductas
de miedo condicionadas asociadas a la disminucin de
la actividad dopaminrgica producen una disminucin
de la resiliencia.
Otra pieza clave en el puzzle es la dehidroepiandros-
terona (DHEA), una hormona importante y misteriosa.
Es producida por la glndula suprarrenal y regulada,
como el cortisol, por la ACTH hiposaria. Sin embargo,
la produccin de DHEA tiene una variacin marcada
con la edad. Su produccin y secrecin aumenta en la
niez hasta la adolescencia, llegando a su pico mximo
al nal de esta etapa, luego comienza a descender y a
partir de los 20 aos, los niveles de DHEA disminuyen
entre 1020 % por dcada. Esta hormona tiene mltiples
acciones complejas. Es fundamentalmente una hormona
trca, es decir estimula el metabolismo. En el cerebro
tiene importantes acciones y es considerada tambin un
neuroesteroide, ya que el cerebro tiene enzimas capaces
de sintetizarla localmente a partir de precursores como
el colesterol.
Entre los mecanismos de accin conocidos de DHEA,
el ms importante de todos ellos, para el tema que nos
ocupa, es que DHEA es el antagonista siolgico del
cortisol. Es decir, que DHEA puede contrabalancear los
excesos de cortisol y como vimos esto es de fundamental
importancia en los mecanismos adaptativos al estrs y
en la resiliencia.
Pero DHEA tambin produce efectos de importancia
para la resiliencia: es un precursor de la testosterona y de
IGF-1, uno de los efectores de la hormona de crecimiento.
LISTA VARELA A
58 Mayo 2009 en Medicina
Pero tambin aumenta la serotonina y beta-endornas
cerebrales. DHEA puede aumentar la produccin de neu-
rotronas, como BDNF. Puede antagonizar la actividad
glutamatrgica en exceso, condicin que se da en el estrs,
en envejecimiento cerebral, y en la depresin.
La participacin de DHEA en la resiliencia en humanos
ha sido demostrada experimentalmente. Por ejemplo, en
soldados de elite, especialmente entrenados a soportar
condiciones de estrs extremo, aquellos con mayor des-
empeo y mayor grado de recuperacin tienen niveles
elevados de DHEA. Otro ejemplo de relevancia es la
asociacin de los niveles plasmticos de DHEA y la
produccin de depresin. Los pacientes depresivos tienen
niveles disminuidos de la hormona, y el tratamiento con
DHEA tiene efectos antidepresivos y/o potenciador del
efecto de medicamentos con accin antidepresiva.
Yo creo que la relacin cortisol DHEA juega un pa-
pel central en nuestra capacidad adaptativa al estrs
(resiliencia) y en la produccin de la depresin. Quiero
que recuerden que esta hormona, DHEA, disminuye en
su produccin 10-20% por dcada desde los 20 aos,
es decir, que vamos perdiendo uno de los protectores
siolgicos al exceso de cortisol, que se produce siem-
pre que nos estresamos, desde la discusin acalorada
con nuestro cnyuge, hasta la bronca porque mi club de
ftbol favorito perdi con su clsico rival. A medida que
envejecemos la cada de DHEA hace que vivamos con
un aumento progresivo de la actividad del cortisol, esto
siolgicamente pasa en todos nosotros.
Ahora imaginemos a un sujeto que funciona con una
hiperactividad CRH y una hipoactividad 5HT y DA, esta
persona tendr su cerebro baado por oleadas de cortisol
durante toda la vida, a medida que las concentraciones
de DHEA caen con la edad, la concentracin de cortisol
activa (absoluta o relativa) aumenta, y con esto se incre-
mentan todos los efectos deletreos de la hiperactividad
del cortisol, no slo en el cerebro (disminucin de la
resiliencia, disminucin de la memoria, etc.) sino tambin
a nivel general de nuestro organismo.
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
Otra de las molculas informativas centrales en este tema
es BDNF, un pptido que cumple roles de neurotrona
(al ligarse a su receptor especco, TrkB, estimula el
mantenimiento de la estructura y funcin de las neuronas,
estimula tambin la produccin de nuevas neuronas y
sinapsis) y tiene efecto neuromodulador (interactuando
con su receptor produce la regulacin de la produccin
y liberacin de neurotransmisores, como la dopamina en
las neuronas nigro estriatales).
El estrs prolongado produce una disminucin en la
expresin del gen de BDNF y su protena. Este efecto
es mediado por el aumento de la activacin de recepto-
res glucocorticoideos en el hipocampo y en la corteza
prefrontal. La disminucin de BDNF tiene importantes
consecuencias en la neurotransmisin, en la sobrevida
neuronal, en la sinaptognesis y neurognesis. La cada
de BDNF favorece la muerte neuronal, la desconexin
sinptica y la disminucin de la produccin de nuevas
neuronas. Produciendo, entre otras cosas, una disminu-
cin dramtica de la conectividad (circuitos neurales) y
de la capacidad de procesar informacin. Esto tiene como
consecuencia alteraciones cognitivas y afectivas que dis-
minuyen la capacidad adaptativa y la resiliencia.
La disminucin de BDNF participa en la neurobiologa
de la depresin y los trastornos de ansiedad. Mltiples
estrategias biolgicas con efectos antidepresivos y/o esta-
bilizadores del estado anmico, o el electroshock, aumen-
tan la expresin del gen y la produccin de BDNF en las
zonas cerebrales comprometidas. Se ha demostrado que
su aumento se correlaciona con la restitucin estructural
de los circuitos neurales y con los efectos conductuales
(antidepresivos) de estas tcnicas teraputicas.
Eje hipotlamo - hipfiso - adrenal (HHA)
Todos sabemos la importancia del eje neuroendcrino
del estrs en la salud y en la enfermedad. Este eje neu-
roendcrino es central en los fenmenos psicobiolgicos
de resiliencia.
El cortisol es una hormona esencial en mltiples funcio-
nes para la sobrevida del organismo, como: en el balance
energtico, activacin de los mecanismos cerebrales de la
atencin, vigilancia, memorizacin, y en la regulacin de
la reproduccin y del sistema inmune. Hoy sabemos que
los niveles de cortisol deben permanecer en cierto rango
de concentraciones; por debajo o por encima del mismo,
se producirn consecuencias negativas para el organismo.
El estrs produce un aumento de las concentraciones de
cortisol, stas son reguladas por un sutil mecanismo de re-
troalimentacin negativa donde intervienen los receptores
para cortisol en el cerebro; los mineralocorticoides, (MC)
y los glucocorticoides, (CG). En condiciones normales
las concentraciones de cortisol activan principalmente
los receptores de mineralocorticoides (RMC), que tienen
una mayor anidad por la hormona. Cuando el cortisol
aumenta por el estrs los receptores de glucocorticoides
(RGC) son activados y estos tambin colaboran para
frenar la respuesta del eje HHA. En condiciones donde
la hiperactividad corticoidea es prolongada, o existe una
disminucin de la capacidad de freno del eje, o existe una
hiperactividad intrnseca del eje (como la hiperactividad
CRH constitutiva) o una disminucin de DHEA, o todo
esto junto, como se ve en la depresin, el organismo
sufrir una agresin txica por cortisol. Y estos efectos
endotxicos, no solamente producirn sntomas psico-
lgicos y fsicos, como en la depresin, y una profunda
disminucin en la resiliencia, sino que tambin produ-
cirn hipertensin arterial, osteoporosis, resistencia a la
insulina, dislipemias, inmunosupresin, discoagulacin
(aumento de la coagulacin) y nalmente enfermedad
cardaca y ateroesclerosis.
En suma, uno de los factores centrales en la disminucin
de resiliencia y en la produccin de enfermedades, es la
hiperactividad absoluta o relativa (por una disminucin
de DHEA) del eje HHA con una hiperproduccin y
liberacin aumentada de CRH y cortisol. La hiperac-
tividad HHA con el aumento de la secrecin de cortisol
Mayo 2009 en Medicina 59
Psicofrmacos en individuos sanos
EVIMED
INSTITUCIONAL
LIBRE
es central en las alteraciones biolgicas de la depresin,
antagonistas de la produccin de cortisol (metirapona,
ketoconazol) o de sus acciones (mifepristone, RU-486,
en altas dosis bloquea la accin de la progesterona y del
cortisol) producen efectos antidepresivos, incluso en
pacientes resistentes a los tratamientos habituales.
Ecuacin vulnerabilidad-resiliencia
Por lo que acabamos de revisar, vemos que existen una
serie de complejos mecanismos sociopsicoinmunoendo-
crinoneurobiolgicos (SPIEN), que participan en regular
nuestras capacidades de adaptacin a la adversidad. De
acuerdo a variables genticas, epigenticas, psicolgicas,
socio-culturales, los seres humanos nos distribuimos en
un amplio espectro, desde un polo de mxima vulnera-
bilidad a uno de mxima de resiliencia.
El perl SPIEN ideal sera: individuos con las caracte-
rsticas psicosociales que destacamos y con concentra-
ciones de DHEA, 5HT-5HT1A, BDNF en los niveles
superiores de la distribucin normal, y con los niveles
en el extremo inferior normal de la actividad CRH,
noradrenrgica y de cortisol. Estos individuos seran
desde el punto de vista SPIEN los ms resilientes. Por
suerte hoy podemos determinar estos perles y ayudar
a las personas que logren un perl psicobiolgico que
favorezca la resiliencia, pilar fundamental para una vida
sana y feliz
Como veremos, hoy podemos hacer que una persona que
ve el vaso lleno por la mitad, medio vaco (pesimista),
lo comience a ver medio lleno (optimista). Podemos
mejorar las capacidades cognitivas de un individuo
para que aumente su autoestima y para que sea menos
vulnerable al estrs de la vida cotidiana. Podemos, far-
macolgicamente, cambiar el set point biolgico de su
organismo y sacarlo de un estado de alta carga alosttica
y estabilizarlo en un estado de alostasis (homeostasis y
psicostasis) ptimo. Y todo esto se correlaciona con un
estado psicolgico y social de bienestar, pero tambin
con un estado biolgico general mas sano, disminu-
yendo las probabilidades de enfermar y retardando el
envejecimiento.
Medidas para aumentar la resiliencia
Uso de un inhibidor de la recaptacin de serotonina y
dopamina, y otras sustancias neuroactivas, en sujetos
sanos con el objetivo de aumentar la resiliencia.
Conceptualmente lo primero que nos planteamos es
potenciar la capacidad adaptativa del sistema neuroen-
docrino del estrs. Para este primer objetivo tenemos
que hacer tres cosas, la primera es aumentar la actividad
serotoninrgica y dopaminrgica cerebral, la segunda
disminuir la actividad del eje HHA, y la tercera dismi-
nuir la reactividad del sistema noradrenrgico central y
perifrico.
LISTA VARELA A
60 Mayo 2009 en Medicina
Para el aumento de la actividad serotoninrgica cerebral,
independientemente del polimorsmo 5HTT, usamos un
frmaco que logra el objetivo con el menor riesgo bio-
lgico (o nulo) y sin interacciones medicamentosas con
otros frmacos que ya recibe la persona o que nosotros
le vamos a suministrar.
El frmaco que usamos es la sertralina, este es un frmaco
con un perl bioqumico y farmacolgico excepcional.
En lo farmacodinmico cerebral interacta con el trans-
portador de serotonina (5HTT, anidad 0.2 nM) y de
dopamina (DAT, anidad 22 nM), por ahora es el nico
con este perl, en un futuro tendremos dos frmacos
con esta accin que estn actualmente en desarrollo. Lo
primero nos va a ayudar, luego de 4 a 8 semanas de uso,
a aumentar la actividad serotoninrgica cerebral (usan-
do la dosis adecuada para cada persona). Y el segundo
mecanismo nos permitir hacer lo primero sin disminuir
las capacidades cognitivas de la persona.
Estudios recientes muestran que el aumento puro de la
actividad serotoninrgica en voluntarios sanos disminuye
las capacidades cognitivas (estudios doble-ciego donde
se compar placebo, paroxetina, citalopram-escitalopram
y sertralina). Sertralina no solo no disminuy estas ca-
pacidades, como lo hicieron paroxetina y citalopram
(escitalopram), sino que en dos de los estudios las mejor
con respecto al placebo. Por otro lado, el aumento de la
actividad dopaminrgica por la accin de sertralina sobre
el DAT, tiene efectos muy positivos, mejorando o poten-
ciando la actividad de la dopamina en el estriado ventral
(ncleo accumbens, NAc) y en la corteza prefrontal,
aumentando la capacidad para focalizar la atencin, para
el desarrollo de representaciones mentales fuertes (mejora
la working memory, es decir, las funciones ejecutivas
del lbulo frontal) y por supuesto la iniciativa motora y
motivacional. Pero al mismo tiempo, el aumento de la
funcin de la corteza prefrontal es la forma mas ecaz
de controlar las estructuras subcorticales hiperactivas en
el estrs, como la amigdala y el sistema noradrenrgico
del LC. Esto a su vez disminuir la actividad del eje
neuroendcrino del estrs, desactivndolo, y reducien-
do la actividad CRH y la concentracin de cortisol, con
los consiguientes benecios psicosociales, cognitivos y
biolgicos generales.
El aumento de la actividad serotoninrgica y dopami-
nrgica hace al cerebro ms performante frente a la
adversidad, nos vuelve menos temerosos, ms asertivos,
menos impulsivos y ms optimistas. Aumenta la perfor-
mance cerebral para generar representaciones mentales
focalizadas, menos estereotipadas. Todo esto tiene un
impacto positivo sobre ideas jas, obsesivas, o compor-
tamientos compulsivos y negativos, como los celos. Pero
tambin, disminuye los comportamientos fbicos (mie-
dos) e impulsivos. Todo esto aumenta dramticamente
el desempeo conductual, aumentando la autoestima y
la capacidad de interaccin social.
Las acciones psicobiolgicas de sertralina producen
entonces, como vimos, una disminucin de la actividad
cerebral de CRH, que entre otros efectos positivos, pro-
duce una mejor regulacin del eje HHA, disminuyendo
el cortisol y la respuesta de ste al estrs. Sertralina
aumenta la produccin de receptores glucocorticoideos
en el hipocampo y la CPF, todo esto hace ms sensibles
estas estructuras al cortisol pudiendo ahora el cerebro
frenar ms rpido la respuesta del eje HHA al estrs. Es
decir, aumenta la capacidad adptativa.
Sertralina produce un aumento de la produccin de BDNF
y GDNF, siendo una potente seal trca que aumenta
la neurognesis y la sinaptognesis. Tiene entonces un
efecto neuroprotector.
A nivel perifrico, estos cambios cerebrales, y por efectos
propios del frmaco, la sertralina produce una disminu-
cin del bringeno y de la trombicidad plaquetaria, esto
diminuye la posibilidad de obstrucciones arteriales y de
hacer un infarto de miocardio o cerebral, por ejemplo.
Pero tambin disminuye la produccin de citoquinas
proinamatorias, protegiendo el endotelio vascular, dis-
minuyendo la aterognesis.
Sertralina tiene tambin un perl farmacodinmico excep-
cional en el hgado, no inhibiendo signicativamente las
enzimas hepticas de la citocromo P450 (2D6, 1A2, 3A4,
etc), esto es importante, ya que este efecto lo producen
otros frmacos y explican la mayora de las interacciones
farmacolgicas peligrosas. Es decir, sertralina se puede
administrar en forma segura en pacientes que estn re-
cibiendo otros medicamentos o que estn en situaciones
crticas (en el CTI por un infarto de miocardio, por ejem-
plo). Existen los estudios publicados que demuestran lo
que estoy diciendo.
Adems, sertralina no tiene metabolitos activos y a las
dosis habituales produce bajas concentraciones plasm-
ticas (50 mg da producen 20 ng/ml). Esto es importante
en pacientes polimedicados y en mujeres embarazadas
o lactando. Ya que las concentraciones plasmticas se
correlacionan directamente con interacciones farmaco-
lgicas con otros frmacos en sangre, con el pasaje por
la placenta al feto o a la lecha materna.
Sertralina es la panacea? No, es el mejor frmaco que
tenemos hoy para aumentar la actividad serotoninrgica
y dopaminrgica en el cerebro. Con ms de 20 aos en
el mercado, con innumerables estudios publicados y es
el lder mundial de ventas en su categora. Es decir, nos
da la mayor seguridad en su uso.
Costo personal del uso de sertralina
Como todo medicamento, sertralina puede producir
efectos adversos, estos son menores y sin signica-
cin clnica en la gran mayora de las personas. Si se
comienza con las dosis adecuadas los efectos adversos
agudos son nulos o mnimos. Pudiendo producir durante
los primeros 10 a 15 das de tratamiento sntomas di-
gestivos, como sensacin de malestar gstrico, nuseas
y materias fecales blandas. Siempre esto es menor, no
produce discapacidad y es bien tolerado. Esto se debe
al aumento de la neurotransmisin serotoninrgica en
Mayo 2009 en Medicina 61
Psicofrmacos en individuos sanos
el tubo digestivo, luego del uso prolongado, en cuestin
de das, se produce la desensibilizacin del receptor
serotoninrgico (5HT3) que produce estos sntomas y
la persona no siente ms los mismos.
De los sntomas adversos que pueden tener un impacto
sobre la calidad de vida de la persona, solo se desta-
can los que pueden observarse en la sexualidad. Se ha
descrito disminucin del deseo sexual y retardo en el
orgasmo. Estos efectos son dosis dependiente y de in-
tensidad variable. El primero es poco frecuente y muy
dependiente de la sexualidad previa de la persona y de
la relacin sexual con su compaero sexual. El retardo
en el orgasmo puede ser algo bienvenido en el hombre,
pero un gran problema en la mujer. En mi experiencia
clnica de ms 18 aos y miles de pacientes, esto no
ha sido un problema que nos llevara a discontinuar el
tratamiento o usar otros medicamentos para controlar
el efecto adverso en la gran mayora.
En suma, sertralina es un frmaco muy ecaz, seguro y
bien tolerado. Es el frmaco de primera eleccin para el
aumento de la actividad serotoninrgica y dopaminrgica
cerebral.
Otros aportes farmacolgicos
Para cumplir con el primer objetivo de aumentar la capa-
cidad adaptativa, prescribimos una sustancia natural en
dosis farmacolgicas. Es el cido flico, esta vitamina
(B9) es el co-factor de las enzimas triptofano hidroxilasa
y tirosina hidroxilasa (sntesis de 5HT y DA, respecti-
vamente).
Al administrar cido flico vamos a estimular la sntesis
de estos neurotransmisores. Pero adems, la vitamina B9
tiene otros efectos fundamentales en el cerebro y nuestro
organismo todo. Primero, es el restituyente biolgico de
una sustancia endgena llamada s-adenosilmetionina
(SAMe), esta es el dador de grupos metilo (CH3) por
excelencia en mltiples reacciones qumicas esenciales,
como la sntesis de ADN, ARN y protenas. El cerebro
es el rgano con mayor actividad biosinttica. Segundo,
el cido flico interviene en el metabolismo de un ami-
nocido que es neurotxico y endotelio txico, la homo-
cistena. Por estas tres razones indicamos siempre cido
flico, que debe ir acompaado de las dosis adecuadas
de vitamina B6 y B12.
Para las personas jvenes (20-45 aos) esta estrategia
farmacolgica puede ser ya suciente para cumplir con el
segundo y tercer objetivo que nos planteamos: disminuir
la actividad del eje HHA (disminuir el cortisol) y del
sistema noradrenrgico. Igualmente es necesario medir
DHEA, si est disminuida suplementamos con dosis
adecuadas de esta hormona. En personas por encima de
los 45 aos, agregamos siempre DHEA.
Con estas dos estrategias teraputicas ponemos a la per-
sona en un mejor set point alosttico para hacer frente
a las vicisitudes de la vida cotidiana, al mismo tiempo
que lo estamos neuro y cardio protegiendo.
En personas con antecedentes de haber sufrido situaciones
estresantes marcadas, como abuso psicolgico, fsico
o sexual en la infancia o adolescencia, o est viviendo
situaciones estresantes que no puede controlar, aparte de
la instrumentacin de recursos psicolgicos cognitivo-
conductuales, administramos dosis adecuadas de meman-
tina (este frmaco es uno de los primeros PAT drugs, es
un antagonista no competitivo del receptor NMDA para
glutamato, si este est hiperactivo, mementina lo bloquea
en una accin progresiva, que aumenta con la actividad
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62 Mayo 2009 en Medicina
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del receptor, respetando los receptores normoactivados).
Si la persona tiene ms de 60 aos, le administramos
memantina, en forma sistemtica.
En las personas que maniestan somnolencia diurna,
fatiga y cansancio, falta de concentracin, dicultad
para desarrollar las tareas habituales evidenciando una
disminucin neurocognitiva, el frmaco a sumar es el
modanilo. Este medicamento regula la actividad de las
neuronas orexinrgicas del hipotlamo lateral, verdadero
centro de regulacin alosttica general de nuestro cerebro.
Hay autores que describen tambin un efecto inhibitorio
de la COMT por el modanilo. Estos mecanismos de
accin aumentan la actividad dopaminrgica en la corteza
prefrontal y en el estriado ventral, mejorando por una lado
la concentracin, la psicomotricidad y las capacidades
ejecutivas; y por otro la motivacin, respectivamente.
A todas las personas les indicamos:
Dosis medias de vitamina E y C
Oligoelementos (cromo, zinc y magnesio)
Omega 3 en dosis importantes (mayores a 2 g/da)
Conclusiones
La estrategia teraputica que hemos descrito, constituye
una aproximacin tipo para la mayora de las personas
sin sntomas clnicos y sin factores de riesgo de enfer-
medades especcas.
De acuerdo a los antecedentes mdicos, familiares,
personales y a los resultados de los estudios genticos
y paraclnicos, personalizamos el tratamiento haciendo
prevencin primaria, secundaria o terciaria con frmacos
y medidas higinico-dietticas especcas.
A la aproximacin farmacolgica estndar le sumamos
un plan nutricional y de ejercicios fsicos tambin per-
sonalizado a todos los clientes.
Otro elemento que tenemos en cuenta siempre en perso-
nas sanas es la calidad del sueo. Aparte de una correcta
higiene del sueo, si la persona tiene ms de 50 aos, le
indicamos melatonina, a ser siempre administrada entre
las 22 y 24 hs.
La dieta que recomendamos, con un predominio de vege-
tales y frutas, es en s mismo una fuente rica de antioxi-
dantes, pero sumamos a la vitamina E y C que ya hicimos
referencia, cido lipoico (o tictico) e idebenona.
Es de especial importancia conocer todos los anteceden-
tes familiares para la promocin de salud y de estrategias
de prevencin primaria. Interesan especcamente las en-
fermedades neurodegenerativas (demencias de Alzheimer
y vasculares, enfermedad de Parkinson), cardiovasculares
(infarto de miocardio y cerebrales, e hipertensin arte-
rial) y metablicas (dislipemias y sndrome metablico,
diabetes tipo II y I, etc.). De acuerdo a los antecedentes
el plan teraputico debe contar con las estrategias pre-
ventivas ms ecaces.
Podemos armar que el uso de este tipo de estrategias
racionales, basadas en conocimientos bsicos y clnicos,
pone a la persona en una posicin psicobiolgica privi-
legiada para una alostasis perfecta, logrando al mismo
tiempo el bienestar psicolgico y biolgico ptimo para
alcanzar el estado cerebral que conduce a la felicidad y
una vida sana.
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Mayo 2009 en Medicina 65
Fisio e histopatologa del STC
Una comprensin adecuada de las expresiones
clnicas, el diagnstico por estudios complementa-
rios, el tratamiento y el pronstico del STC no son
posibles sin tener presentes sus bases patolgicas.
A la vez, para entender la patologa, se precisa un
recuerdo conciso de la estructura y funcin normal
del nervio perifrico (ver Figura 1) y la patologa
de las neuropatas compresivas.
Patologa: la neuropata compresiva
(1,2)
El STC es una tpica neuropata compresiva cuyas
alteraciones patolgicas dependen de la magnitud
de la fuerza aplicada, del tiempo durante el que
se aplica y de la continuidad o intervalos en la
compresin. Tambin la traccin axial, especial-
mente presente cuando el nervio pierde capacidad
de deslizamiento por adherencias perifricas y/o
brosis interna, agrega disfuncin y lesin en un
nervio comprimido.
Una compresin de 30 mm de Hg detiene el
ujo axoplsmico; con 80 mm de Hg cesa toda
circulacin de sangre neural. Una presin de 45
mm de Hg por debajo de la presin arterial media
mantenida por pocas horas anula funcionalmente
a un nervio, aunque esto ser reversible si el plazo
no excede de 2 a 4 horas.
En modelos animales, compresiones de esta
magnitud o tan baja como 30 mm de Hg, man-
tenidas ms all de 8 horas, han generado edema
y aumento de la presin del uido endoneural y
depsitos de brina; mantenidas unos pocos das
se advierte brosis constituida; mantenidas algu-
nas semanas aparecen inltrados plasmocitarios
y de macrfagos.
En cuanto a la vaina de mielina, pueden verse
zonas de fragmentacin puntual antes de 24 horas;
en pocas semanas hay desmielinizacin mucho
ms difusa y aparecen signos de dao axonal. Se
acepta que en las horas iniciales hay una disfuncin
de la barrera hematoneural con pasaje de agua y
protenas hacia la matriz endoneural y el propio
axoplasma. El edema acumulado incrementa la
presin dentro de los lmites del endo y perineuro
y genera mayor compresin sobre le red vascular
all contenida. Se establece as un crculo vicioso
comparable a un sndrome compartimental intra-
neural.
(1)
En resumen aunque no se trata de una sucesin
estricta de eventos, es til tener presente este es-
quema: falla de la barrera hematoneural > edema
endoneural > engrosamiento del tejido conectivo >
desmielinizacin localizada de bras > desmielini-
zacin difusa de bras > degeneracin axonal.
(2,3)

Veremos luego la correspondencia de esta cascada
con la clnica (ver Figura 2).
Sndrome del tnel carpiano
Puesta al da de una patologa
frecuente de apariencia simple
Ex Profesor de Ciruga Plstica
Ex Profesor Adjunto de Anatoma
Facultad de Medicina UDELAR
Montevideo - Uruguay
Integrante del Grupo Interdiciplinario
de Dolor Neuroptico
Introduccin
Desde su mejor definicin en la dcada de 1940, el Sndrome del Tnel Carpiano
(STC) ha recibido creciente atencin, tanto en la prctica clnica como en
la literatura cientfica. Esto es congruente con que se trata de la neuropata
compresiva ms frecuente, que tiene incidencia y prevalencia considerables.
No es raro que se presente en la consulta general, neurolgica, reumatolgica,
fisitrica, traumatolgica, o de otras especialidades.
Aunque puede ser percibido como una patologa de fcil diagnstico y tratamiento,
no siempre es as. Tampoco debe considerarse un tema cerrado en cuanto a su
fisiopatologa, histopatologa, estudios complementarios y tratamiento.
A continuacin enumeramos y discutimos puntos de relevancia referentes al
STC apuntando a una puesta al da de inters mdico general, que tambin
permita al especialista una breve referencia a conceptos actuales en otras reas.
Se ha puesto cuidado en consultar experiencias y bibliografa de diferentes
especialidades, desde la medicina familiar hasta la ciruga plstica y ortopdica,
procurando evitar un punto de vista predominantemente quirrgico al que podra
inclinarse el autor.
Dr. Carlos Carriquiry