El ciclo celular, sus alteraciones en el cancer y como

es regulado en celulas troncales embrionarias

Marco Antonio Quezada Ramrez
Licenciatura en Biologa Experimental, UAM-I. e-mail mqr 170882yahoo.com.mx
Recibido:01 de febrero de 2007
Aceptado: 22 de mayo de 2007.
Resumen
El ciclo celular es el proceso a traves del cual las
celulas se multiplican o proliferan. Su correcta eje-
cuci on en un organismo pluricelular como el hom-
bre contribuye a establecer en el una integraci on es-
tructural y funcional adecuada para hacer frente a
las condiciones impuestas por el ambiente. Corres-
ponde a las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs,
cyclin-dependent kinases) y sus subunidades activa-
doras, las ciclinas, dirigir el recorrido de las celulas
por las fases del ciclo celular (G1, S, G2 y M). La elu-
cidacion a traves de decadas de investigacion del me-
canismo molecular con el que operan estas molecu-
las para lograr sus objetivos nos ha llevado a com-
prender actualmente muchos otros procesos celula-
res como las desregulaciones del ciclo celular que
desembocan en canceres y en los ultimos a nos la bio-
loga basica de las polemicas y esperanzadoras celu-
las madre embrionarias. El objetivo de esta revi-
sion es describir el mecanismo molecular del ciclo
celular, sus alteraciones en los procesos de cancer
y nalmente su estructuraci on en celulas madre
embrionarias.
Palabras clave: ciclo celular, proliferaci on celu-
lar, cinasas dependientes de ciclinas (CDKs), cicli-
nas, cancer, autorrenovaci on.
Abstract
The cell cycle is the process for which cells multipli-
cate or proliferate. Its correct execution in a plurice-
llular organism as the human, contribute to establish
in him an adequate functional and structural inte-
gration to face the environmental conditions. Corres-
pond to the cyclin-dependent kinases (CDKs) and
their subunities the cyclins, to direct the path of ce-
lls for the phases of cell cycle (G1, S, G2 and M). The
elucidation trough decades of research of the mo-
lecular mechanism for which this molecules opera-
te to get their objectives have taked us to unders-
tanding today many others cell process as deregu-
lations of cell cycle which origins cancers and la-
tely the basic biology of the hoper and polemics em-
bryonic stem cells. This review describes the mole-
cular mechanism of cell cycle, how it is altered in
cancer and nally how it is modied in embryonic
stem cells.
Key words: cell cycle, cell proliferation, cyclin-
dependent kinases (CDKs), cyclins, cancer,
self-renewal.
Introduccion
El ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos que
van desde el nacimiento y el crecimiento hasta la di-
visi on de una celula cualquiera; es decir, la prolife-
raci on celular propiamente dicha. La importancia de
este proceso la vemos, por ejemplo, en el cuerpo hu-
mano, donde se regeneran constantemente los epi-
telios (como los de cavidades intestinales), as como
celulas sanguneas (eritrocitos y leucocitos); e inclu-
so, algunas celulas pueden accionar su CC como me-
canismo de defensa (los hepatocitos en la regenera-
cion del hgado); todo ello para mantener no s olo la
integridad sino tambien las funciones biol ogicas ade-
cuadas del organismo frente a las condiciones que le
impone el ambiente (Lopez-Casillas, 2002).
El CC se encuentra dividido en cuatro fases mor-
fologicamente no muy bien diferenciadas pero mo-
lecularmente bien delimitadas y en el siguiente or-
den secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1
y G2 (gap o intervalo) implican una actividad me-
tabolica para el crecimiento en masa de la celula.
Por su parte la fase S (sntesis) consiste en la replica-
cion del DNA para heredar a cada celula hija la mis-
ma carga genetica. Y la fase M (mitosis) o de divisi on
celular como su nombre lo indica es la divisi on de to-
do el material celular para originar dos celulas hi-
jas (gura 1, pag. 6) (Alberts et al, 1998). La du-
raci on completa de este ciclo varia con el tipo de
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6 ContactoS 65, 512 (2007)
celula de que se trate y de las condiciones del me-
dio en el que se encuentre (tabla I). Cuando la celu-
la no est a en actividad proliferante se dice que ha sa-
lido del CC y se encuentra en estado de quiescencia
o G0, un ejemplo clasico de estas celulas son las neu-
ronas (Lopez-Casillas, 2002).
Figura 1. Fases y duracion de un ciclo celular estandar
considerado en 24 horas.
Tabla I. Duracion de algunos Ciclos Celulares
Celulas Tiempo
Escherichia coli 20 minutos
Levadura 1.5-3 horas
Embrionarias de rana 30 minutos
Epitelio intestinal 12 horas
Fibroblastos de 20 horas
mamfero en cultivo
Hepatocitos humanos 1 a no
El transito por estas cuatro fases del CC est a diri-
gido por una red de interaccion de protenas alta-
mente compleja y namente regulada. De entre es-
tas protenas se destacan las enzimas de accion fos-
forilante denominadas cinasas dependientes de cicli-
nas (CDKs, cyclin-dependent kinases 1, 2, 4 y 6) y
sus subunidades activadoras las ciclinas (A, B, D y
E) (Kim y Zhao, 2005). La elucidaci on de estas redes
de interaccion nos ha llevado a entender actualmen-
te muchos otros fenomenos celulares como el cancer
y mas recientemente la biologa de las celulas tron-
cales embrionarias. Parte importante de este cono-
cimiento que ahora tenemos sobre el CC vino de las
aportaciones cientcas de Leland H. Hartwell, Paul
N. Nurse y R. Timothy Hunt, quienes fueron mereci-
damente galardonados con el premio Nobel de Fisio-
loga y Medicina en el 2001 (Lopez-Casillas, 2002).
Es por ello que en esta revisi on se hace una descrip-
cion en las primeras secciones del mecanismo mole-
cular que gobierna el transito de las celulas por las fa-
ses del CC. Enseguida se abordan ejemplos de alte-
raciones del CC que desembocan en cancer y nal-
mente se analiza su estructuraci on en celulas tron-
cales embrionarias.
Estmulo y transduccion de se nales para el en-
cendido molecular del ciclo celular
Como ocurre en muchos otros procesos celulares pa-
ra que el CC de una celula se ponga en marcha es
necesaria la presencia de un estmulo que la celu-
la sea capaz de interpretar a traves de sus recepto-
res para as poder encender la maquinaria molecu-
lar del ciclo. A este proceso se le conoce como trans-
duccion de se nales y es mediado por complejos pro-
teicos de funciones especcas denominados trans-
ducisomas (Zentella-Dehesa y Alc antara-Hern andez,
2003).
Aquellas protenas que constituyen el estmulo o
se nal extracelular que le indica a una celula entre
en proliferaci on, son conocidas como factores de cre-
cimiento. Estos factores (llamados por algunos auto-
res citocinas) son producidos naturalmente por el or-
ganismo y en ocasiones su actividad no solo se limita
a inducir la proliferaci on sino tambien la diferencia-
cion celular. Actualmente se conoce una gran varie-
dad de factores de crecimiento y muchos de ellos han
sido puricados para ser utilizados con nes de in-
vestigacion. Para ejercer sus efectos requieren que la
celula blanco exprese los receptores de membrana es-
peccos para cada uno de ellos.
Una vez que el ligando (factor de crecimiento) se
une a su receptor de membrana le produce a este un
cambio conformacional que se traduce com unmen-
te en una actividad enzim atica sobre otras pro-
tenas que forman parte de la va de se nalizacion
en la celula (acopladores, amplicadores, etc.). En
las vas de se nalizaci on para factores de crecimien-
to se ha encontrado que las reacciones predominantes
son las fosforilaciones (Zentella-Dehesa y Alc anta-
ra Hernandez, 2003).
Las celulas embrionarias de raton (mESC, mouse
embryonic stem cells), por ejemplo, proliferan in vi-
tro gracias a la presencia en cultivo del factor inhi-
bitorio de la leucemia (LIF, leukemia inhibitor fac-
tor), una citocina que produce una se nal de trans-
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramrez. 7
duccion especca y conocida al unirse a su recep-
tor de membrana, el heterodmero conocido como
pg130/LIFR. Al unirse a su ligando, en la regi on ci-
topl asmica de este receptor se activa la tirosincina-
sa asociada a Janus (JAK, Janus-associated kina-
se) que fosforila a STAT3, protena que una vez fos-
forilada se dimeriza y cumple la funcion de factor de
transcripcion cuando es translocada al n ucleo de la
celula (gura 2, pag. 8) (Burdon et al, 2002; Eck-
feldt et al, 2005).
Es sabido que STAT3 activa la expresi on de genes
clave para el encendido del CC como ha sido demos-
trado en la lnea celular linfoide BAF-03 (Burdon et
al, 2002). De entre estos genes de respuesta tempra-
na a STAT3 como han sido llamados sobresa-
le c-myc, que codica a una protena que funge co-
mo factor de transcripcion para ciclina D2, CDK4,
ciclina E, ciclina A y la fosfatasa cdc25A, los acto-
res principales de las primeras etapas del ciclo (Nat-
hans et al, 1988; Gartel y Shchors, 2003).
Transici on G1/S
La produccion de ciclina D promueve el inicio del
recorrido por las fases del CC. Al formar un complejo
con la CDK adecuada (4 o 6) se activa la accion
cinasa de esta ultima, cuyo sustrato principal es la
protena Rb (Verschuren et al, 2004; Kim y Zhao,
2005).
La protena Rb (denominada as por la contracci on
de la palabra retinoblastoma, lugar donde fue descu-
bierta) juega un importante papel en el control de la
proliferaci on celular. Se trata de una protena supre-
sora de tumor que en su forma hipofosforilada blo-
quea a los factores de transcripcion E2F1, E2F2 y
E2F3a, que son esenciales para la expresi on de ge-
nes que le dar an continuidad al ciclo (E2Fs activan-
tes) (Kim y Zhao, 2005, Attwooll et al, 2004).
La fosforilacion parcial de Rb por el complejo cicli-
na D/CDK deja en libertad a los E2Fs activantes,
los cuales tienen la capacidad de reemplazar al com-
plejo represor p107/E2F4 de sus promotores blan-
co en etapa G1 temprana (gura 2). Esta accion
desemboca en la activaci on transcripcional de la ci-
clina E y la fosfatasa cdc25A, la cual, como se nala-
mos lneas atras ya haba sido mediada por c-myc
(Attwooll et al, 2004; Burdon et al, 2002). Es impor-
tante aqu destacar que si la ciclina D estuviera au-
sente, la ciclina E tendra la capacidad suciente pa-
ra promover el inicio del CC ya que su produccion
no requiere forzosamente la intervenci on del comple-
jo ciclina D/CDK y adem as, como marcaremos en-
seguida, posee otras protenas blanco de gran impor-
tancia.
La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibi-
dores de CDK2 y permite as la formacion del com-
plejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivaci on
de la protena Rb (Burdon et al, 2002). Se sabe hoy
que Rb cuenta con 16 sitios potenciales de fosfori-
laci on (Verschuren et al, 2004). Se ha visto tambien
que el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una accion ci-
nasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros de
la familia Rb) adem as de fosforilar parte de la ma-
quinaria de replicacion como la protena cdc6 (gu-
ra 2) (Kim y Zhao, 2005).
Los E2Fs activantes promueven tambien la expre-
sion de ciclina A (que igualmente fue mediada por
c-myc), ciclina B y protenas de la maquinaria de re-
plicacion (como cdc6 y orc1) en la misma transicion
G1/S. La formacion del complejo ciclina A/CDK2
permite activar parte de la maquinaria para iniciar
la replicacion (por fosforilacion de cdc6) y el blo-
queo de los E2Fs activantes, de este modo se inhi-
be la produccion de protenas que intervienen en la
progresion de la etapa S, asegurando que se sinteti-
cen solo las necesarias (gura 2, pag 8, tabla II, pag,
9) (Verschuren et al, 2004; Golias et al, 2004).
Transici on G2/M
La fase G2 del CC es el lapso entre el n de la repli-
cacion (fase S) y el inicio de la fase M (gura 1). Al
igual que en G1 la celula aumenta en tama no y du-
plica sus organelos citosolicos. Por su parte la fa-
se M o de divisi on celular comprende la divisi on nu-
clear (mitosis) y la divisi on citopl asmica (citocine-
sis), siendo esta ultima la etapa nal del CC (Al-
berts et al, 1998).
El actor principal de esta transicion es el complejo
ciclina B/CDK1, antiguamente conocido como fac-
tor promotor de la meiosis, pero dado que tambien
fue encontrado en los procesos de mitosis de las celu-
las animales hoy es mas correctamente llamado fac-
tor promotor de la fase M o MPF por sus siglas
en ingles (M-promoting factor) (Stephano-Hornedo,
1993).
El MPF es activado por la cinasa Polo y transloca-
do al n ucleo en prometafase coincidiendo con la de-
sintegraci on de la membrana nuclear, por lo cual se
ha sugerido que uno de sus trabajos es fosforilar a las
protenas de la lamina nuclear, un paso fundamen-
tal para que el n ucleo se disocie en vesculas y de-
je libres a los cromosomas que tambien son formados
8 ContactoS 65, 512 (2007)
Figura 2. Eventos moleculares en la transicion G1/S del ciclo celular. Se muestra una hipotetica va de transduccion de
se nales para esquematizar la activacion del complejo cilcina D/CDK que promueve el inicio del ciclo (arriba izquierda).
Son los complejos ciclina E/CDK2 y ciclina A/CDK2 quienes fosforilan a cdc6 y logran el desensamble del complejo
pre-replicativo (pre-RC) y el reclutamiento de factores de replicacion (como DNA polimerasa) para dar paso a la fase
S (abajo derecha). El complejo pre-RC no se ensambla hasta una nueva fase G1 donde baja la actividad cinasa. (Ver
informacion complementaria en el texto).
por intervenci on del MPF, pues observaciones in vi-
tro revelan por parte de este una accion cinasa sobre
la histona H1. No obstante, reportes recientes indi-
can que pueden existir otros mecanismos de conden-
sacion mediados por las protenas survivina y la ci-
nasa Aurora B, importantes tambien para la segre-
gaci on cromosomica (Stephano-Hornedo, 1993; Vers-
churen et al, 2004; Pardo, 2005).
El MPF ha sido objeto de intensa investigacion y
se han propuesto otras acciones para este complejo
durante el CC y que por brevedad no discutiremos
aqu (tabla II) (Stephano-Hornedo, 1993). Solo por
dejar se nalado mencionare que incluso la presencia
de este factor en los ovocitos maduros es importante
para el exito de algunos experimentos de clonacion
basados en la tecnica de la transferencia nuclear.
Ciclina A, que puede formar un complejo con CDK1,
tambien fosforila a protenas de la membrana nuclear
adem as de estabilizar a ciclina B (gura 3, tabla II)
(Golias et al, 2004).
La citocinesis para la separaci on de las celulas hi-
jas ocurre solo despues de que se hubo terminado la
mitosis, pues ambos procesos est an vinculados espa-
cial y molecularmente de una manera altamente pre-
cisa y no menos compleja. Un punto de control en-
tre ambos procesos esta a nivel de la ciclina B. Se
ha observado que la introduccion de la una ciclina B
que no puede ser degradada por carecer de la secuen-
cia de reconocimiento por el complejo APC (ver ade-
lante), arresta a las celulas en anafase y no se pro-
cede a la citocinesis (Stephano-Hornedo, 1993; Par-
do, 2005). As, el nal de la citocinesis (la forma-
cion de dos celulas hijas) marca el nal de un CC.
Regulacion de las protenas del ciclo celular
Las CDKs son protenas constitutivas cuya activi-
dad esta regulada por un gran n umero de molecu-
las no menos importantes y que tambien requie-
ren su regulaci on para llevar al CC a buen puer-
to. Entre las moleculas que est an vinculadas a la
actividad de las CDKs se encuentran otras cinasas
(CDK7, Wee1, Myt1), fosfatasas (cdc25A, B y C),
protenas inhibidoras (CKIs) y sus coenzimas las ci-
clinas. Por brevedad solo nos enfocaremos a las mas
sobresalientes.
Las ciclinas est an sujetas a una regulaci on por re-
troalimentaci on negativa (negative feedback), excep-
to la ciclina D, quien es expresada mientras se man-
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramrez. 9
Tabla II. Expresion, efectos y regulacion de complejos CDKs/ciclinas durante el Ciclo Celular.
Etapas Estimulo Ciclina CDK Blancos Efectos Degradacion Regulacion
G0/G1e FC Ciclina D CDK4/6 Rb Activacion de ciclina Dependiente
E y cdc25A del FC e INK4
G1l/Se FC y E2Fs Ciclina E CDK2 Rb, cdc6, p27, Activacion de ciclinas
ciclina E A y B y maquinaria
de replicacion. SCF
Inactivacion de
ciclina E y p27
G1/S- FC y E2Fs Ciclina A CDK2 cdc6, E2Fs, Activa la replicacion
Prometa CDK1 APC, ciclina B y a APC. Bloquea Regulacion
E2Fs.Estabiliza a Negativa
ciclina B y a traves
G1/S- E2Fs Ciclina B CDK1 APC, laminas, Activa APC y protenas de CIPs
Meta/Ana (MPF) histona H1, de formacion del huso. APC
ARNpol II, Desaparicion de la
pp60c-src, membrana nuclear.
NO38 Condensacion de
y nucleolina cromosomas. Inhibicion
de la transcripcion.
Reorganizacion de cito
esqueleto. Desensamble
de nucleolo
FC, factor de crecimiento; e, temprana; l, tarda; Prometa, prometafase; Meta, metafase; Ana, anafase; MPF, factor
promotor de la fase M; INK4, familia de inhibidores de la cinasa 4; CIP, familia de protenas inhibidoras de CDKs
Figura 3. Algunos eventos moleculares en la fase M en
orden cronologico.
tenga el estmulo mit ogeno, aunque esto no impli-
ca que no tenga que ser degradada. Las ciclinas
D y E requieren ser fosforiladas para su degrada-
cion por el proteosoma mediada por el complejo ubi-
quitin ligasa SCF (Skp/Cullin/F-box). La ciclina E
es fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative feedba-
ck), mientras que ciclina D es fosforilada por la ci-
nasa glic ogeno sintasa 3 (GSK-3, glycogen sint-
hase kinase) al ser exportada del n ucleo de la celu-
la (tabla II) (Verschuren et al, 2004).
La degradacion de las ciclinas A y B es mediada por
el complejo promotor de la anafase (APC, anaphase-
promoting complex) que ellas mismas activan jun-
to con cinasa Polo (negative feedback) (Tabla II).
El complejo ubiquitin ligasa APC media la degrada-
cion por el proteosoma y sus blancos incluyen cicli-
nas A y B, securina (esencial para la segregacion cro-
mos omica), cinasa Polo y Aurora B, estas dos ulti-
mas imprescindibles para la correcta ejecuci on de la
citocinesis (gura 3) (Pardo, 2005).
Existen adem as otros actores importantes para el
control del CC y que requieren tambien ser re-
gulados. Los inhibidores de CDKs (CKIs, cyclin-
dependent kinase inhibitors), son protenas supreso-
ras de tumor que bloquean la actividad de los com-
plejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases es-
peccas del CC dependiendo donde se encuentre el
complejo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimu-
lados por senescencia celular, inhibicion por contac-
to o diferenciacion terminal (Burdon et al, 2002).
Dos familias de CKIs han sido descritas. La fami-
lia INK4 (inhibitors of kinase 4) se compone de las
protenas p15, p16, p18 y p19 (nombradas de acuer-
do a su masa molecular), todas ellas interact uan con
10 ContactoS 65, 512 (2007)
las CDKs 4 y 6 ocasion andoles un cambio conforma-
cional que impide su uni on con la ciclina D. La fami-
lia CIP (CDKs-inhibitor proteins) incluye a las pro-
tenas p21, p27 y p57, que bloquean a las ciclinas A,
B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya for-
mados por estas (Kim y Zhao, 2005).
Es sabido que c-myc es un represor transcripcional
de CKIs identicados durante el avance del CC. La
protena c-myc bloquea la transcripcion de p15 al
unirse a su promotor y de p21 al bloquear a los facto-
res de trascripcion sp1/sp3 (Figura 2) (Gartel y Sh-
chors, 2003). Adem as p21 es una protena cuya ex-
presi on esta mediada por otra importante protena
supresora de tumores, p53.
La protena p53 es un factor de transcripcion cuya
actividad est a involucrada en m ultiples procesos ce-
lulares (arresto del CC, apoptosis, diferenciacion ce-
lular, etc.). Se dice que esta protena est a ubicada
en el centro de las vas de respuesta al estres, ac-
tivandose (por modicaciones post-traduccionales)
cuando existe da no al DNA, hipoxia, activaci on de
oncogenes, entre otras se nales. Por ello se la ha lle-
gado a nombrar el guardi an del genoma. Dentro
del CC esta protena constituye un punto de control
en las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activa-
da por un da no al DNA que requiera ser reparado an-
tes de entrar a la replicacion (fase S), p53 activa la
transcripcion de p21 y a traves de este inhibidor inhi-
be la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Tam-
bien se ha encontrado que puede unirse al RNAm de
CDK4 para impedir su traduccion. A traves de es-
tos mecanismos arresta el CC en fase G1 (Ryan et al,
2001; Golias et al, 2004) Si el da no es producido lue-
go de la replicacion del DNA, p53 arresta a la celu-
la en G2/M uniendose al promotor del gen de ci-
clina B bloqueando su transcripcion (Kim y Zhao,
2005). Cuando el da no al DNA es irreparable (masi-
vo), p53 puede llevar a la muerte celular por apop-
tosis activando los genes requeridos para ambas vas
de muerte: mitocondrial y receptor de muerte (Ryan
et al, 2001).
Es importante tener presente que las celulas se en-
cuentran sujetas a diversas se nales extracelulares
provenientes de su microambiente (pueden expre-
sar receptores para mas de cien tipos distintos de
moleculas), las cuales determinan las funciones que
han de seguir. Y el CC no es la excepcion. Otras
protenas involucradas en la regulaci on del ciclo son
las protenas morfogeneticas del hueso (BMPs, po-
ne morphogenetic proteins) pertenecientes a la su-
perfamilia del factor de crecimiento transformante
(TGF, transforming growth factor ) (Lodish et al,
2005). Se ha visto que las BMP2 y 4 pueden inducir
la expresi on de la protena inhibidora de la diferen-
ciaci on tipo 1 (Id1, inhibitor of dierentiation) du-
rante la transicion G1/S, donde Id1 bloquea los efec-
tos del CKI p16 sin llevar a las celulas a la inmorta-
lizaci on (gura 2) (Ruzinova y Benezra, 2003).
Alteraciones del ciclo celular y cancer
El cancer es una proliferaci on celular descontrola-
da causada por factores fsicos, qumicos, geneticos
o biol ogicos. Existen decenas de formas en que se
presenta la enfermedad pero su siopatologa basi-
ca comprende aberraciones en cualquier punto de la
maquinaria molecular que gobierna el CC y que por
tanto causan las desregulaciones de este (Golias et
al, 2004). Resulta entonces poco menos que imposi-
ble nombrar aqu todos los tipos de alteraciones que
existen en cada forma de cancer conocida pero ejem-
plicaremos algunos casos.
Ciclina D se ha visto incrementada en m ultiples ti-
pos de cancer, como el de est omago o el de es ofa-
go, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta
cuando existe un decremento de zinc, pues se ha de-
mostrado que la deciencia nutricional es un fac-
tor de riesgo importante para desarrollar estos ti-
pos de canceres gastroesofagicos. La sola sobreex-
presi on de ciclina D ha mostrado ser insuciente pa-
ra dar una respuesta carcinogenica en modelos ani-
males tratados con agentes cancergenos como la N-
nitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su
parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelula-
res y su nivel de sobreexpresion se relaciona con la
agresividad de la enfermedad (Golias et al, 2004).
Ciclina B se incrementa en casos positivos a los vi-
rus del papiloma humano (HPVs, human papilloma-
viruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa
de cancer de cervix en mujeres. Adem as estos HPVs
de alto riesgo codican en su genoma oncoprotenas
que tambien juegan un rol en la carcinogenesis, co-
mo es el caso de la oncoprotena E7, que al igual que
el complejo ciclina D/CDK puede bloquear la fun-
cion de Rb y as promover el CC (Kim y Zhao, 2005)
o la oncoprotena E6 que bloquea las funciones de
p53 al unirse a este factor de transcripcion (Gari-
glio, 1995).
Las celulas que sobreexpresan c-myc son resisten-
tes a los efectos de arresto del crecimiento promovi-
dos por el TGF que induce la expresi on de p15, p21
El ciclo celular. . . Marco Antonio Quezada Ramrez. 11
y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Es-
ta situacion tambien se encuentra en aproximada-
mente 80 % de los tumores cervicales (Gariglio, 1995;
Gartel y Shchors, 2003).
El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de
los canceres humanos conocidos (de hgado, piel,
pulm on, etc.). Las leucemias mieloides son parte del
otro cincuenta por ciento donde no hay mutaciones
en este gen (Ryan et al, 2001). La perdida de la fun-
cion de p53 deja a las celulas sin un mecanismo pa-
ra inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tan-
to, frente a un da no al DNA que active un onco-
gen no podran detener su ciclo proliferativo y co-
rregir el da no o morir por apoptosis. Cuando so-
lo un alelo de p53 se encuentra mutado (provenien-
te del padre o la madre) su portador es susceptible a
desarrollar alg un tipo de cancer (de mama, osteosar-
coma, etc.), esta condici on se conoce como sndro-
me de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor de-
pendera del tejido en el que se produzca la segun-
da mutacion que anule al alelo funcional. Las muta-
ciones del gen p53 se reejan en una protena que no
se degrada r apidamente y adem as inactiva a la pro-
tena p53 silvestre al formar complejos multimeri-
cos con ella (Gariglio, 1995).
Pero un caso de particular interes lo constituye el
herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tu-
mor de origen endotelial frecuente en pacientes in-
munosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Di-
cho virus (KSHV, Kaposis sarcoma-associated her-
pesvirus) codica en su genoma a una oncoprotena
con funcion de ciclina que activa preferentemente a
las CDKs 4 o 6 pero les conere accion sobre una va-
riedad de protenas mucho mas amplia (no solo Rb),
actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cdc6,
p27) y de ciclina A/CDK2 (cdc6), de este modo una
sola oncoprotena causa desregulaciones en m ultiples
puntos del ciclo a la vez. Adem as es una ciclina vri-
ca que no esta sujeta al bloqueo por CKIs y tampo-
co puede ser degradada por el proteosoma (Verschu-
ren et al, 2004).
El Ciclo celular en celulas
troncales embrionarias
Se conocen desde hace tiempo, pero en los ulti-
mos a nos ha venido creciendo la esperanza de los
pacientes aquejados con enfermedades degenerati-
vas y el asombro de los investigadores biomedicos
por las celulas madre. Las celulas madre embriona-
rias (ESCs, embryonic stem cells), mas correctamen-
te llamadas celulas troncales, son celulas no diferen-
ciadas que tienen el potencial de dar origen a to-
dos los tejidos de un organismo durante su desarrollo
embrionario. Adem as levantan lneas celulares pluri-
potenciales con la capacidad de diferenciarse a te-
jidos especializados mediante su induccion espec-
ca en cultivo, lo que naturalmente las hace atracti-
vas en el desarrollo de terapias celulares para tra-
tar enfermedades degenerativas que hasta ahora han
sido incurables (enfermedad de Parkinson, Alzhei-
mer, cirrosis hepatica, etc.) (Eckfeldt et al, 2005).
Los estudios in vitro de estas celulas derivadas del
embri on de raton (mESCs) como modelo de estu-
dio, han demostrado ciertas particularidades en lo
que respecta a su proliferaci on celular, caractersti-
ca llamada en su caso autorrenovaci on.
A diferencia de lo que ocurre en celulas som aticas, las
mESCs muestran una fase G1 no controlada por el
complejo ciclina D/CDK ni la protena Rb. De hecho
estas celulas solo expresan bajos niveles de ciclinas
D1 y D3, pero no expresan el tipo D2 (entre las
cuales no hay diferencias funcionales). La protena
Rb por su parte esta inactiva (hiperfosforilada) en
esta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclina
E/CDK2 quien dirige el CC en esta primera fase
pero aun esta a discusi on si act ua constitutivamente
o est a bajo la direccion de la va de transduccion de
se nales LIF-LIFR/gp130-STAT3 planteada al inicio
de este artculo (Burdon et al, 2002).
Adem as se ha observado que al momento de diferen-
ciarse en cultivo (por el retiro de LIF) las mESCs co-
mienzan a expresar las ciclinas D adoptando el con-
trol G1/S. Este evento se acompa na tambien de la
activaci on de Rb (hipofosforilado), que es capaz de
unirse a factores de trascripcion especcos de dife-
renciacion como Myo-D, miogenina y C/EBP. Pe-
ro a un no se conoce de que manera est an vincula-
dos estos procesos y si estos resultados pueden extra-
polarse a las celulas troncales embrionarias de huma-
nos, las cuales obviamente son de especial interes pa-
ra desarrollar realmente terapias de reemplazo celu-
lar (hESCs) (Burdon et al, 2002).
Conclusion
El descubrimiento de los controles que gobiernan
el CC nos ha llevado a comprender muchos de los
fenomenos que se presentan en la vida celular tan-
to en la salud como en la enfermedad, siendo es-
te ultimo punto de particular interes para el estu-
dio de posibles blancos terapeuticos donde se pue-
dan combatir las anormalidades del CC que desem-
bocan en tumores. Pero el camino a seguir a un es lar-
12 ContactoS 65, 512 (2007)
go pues todava quedan cabos sueltos que hay que
enlazar. Se ha llegado a cuestionar por ejemplo la ca-
pacidad de transactivaci on de los E2Fs activantes y
el papel que realmente juega Rb dentro del ciclo, so-
bre todo al observar que esta protena se puede aso-
ciar a factores de trascripcion durante los eventos de
diferenciacion de las mESCs.
Sin duda el desarrollo de terapias antitumorales re-
quiere de un cabal entendimiento de la estructura
del CC, asimismo para el estudio de esas entida-
des tan sorprendentes como son las celulas tronca-
les, que pueden ser la base para el desarrollo a futu-
ro de terapias celulares contra el cruel agelo que re-
presentan las enfermedades degenerativas hoy en da.
Bibliografa
1. Alberts, B. (et al). (1998). Essential Cell Bio-
logy, Garland Publishing, Inc. New York and
London, USA, pp. 547-562 y 582-584.
2. Attwooll, C; Denchi, E. L. and Helin, K. (2004).
The E2F family: specic functions and overlap-
ping interests. The EMBO Journal, vol 23, num
24, pp. 4709-4714.
3. Burdon, T. Smith, A. and Savatier, P. (2002).
Signalling, cell cycle and pluripotency in embr-
yonic stem cells. Trends in Cell Biology, vol 12,
num 9, pp. 432-438.
4. Calzada A, Bueno A. y Sanchez M. (2000). El
inicio de la replicacion del ADN. Ciencia al Dia
Internacional, n um. 1 vol 3. Disponible en el
URL http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/
volumen3/numero1/articulos/v3n1a3v1.PDF
5. Eckfeldt CE, Mendenhall EM y Verfaillie CM
(2005). The Molecular Repertoire of the al-
mighty stem cell. Nature Rev Molec Cell Biol
6:726-737.
6. Gariglio P. (1995). Genetica molecular del
cancer humano: virus y cancer, Ciencia y Desa-
rrollo, Vol. XX, num. 120, pp. 65-74.
7. Gartel, A. I. and Shchors, K. (2003). Mecha-
nism of c-myc-mediated transcriptional repres-
sion of growth arrest genes. Experimental Cell
Research, 283: 17-21.
8. Golias, C. H; Charalabopoulos, A. and Charala-
bopoulos, K (2004). Cell Proliferation and Cell
Cycle Control: a mini review. Int J Clin Pract,
58, 12:1134-1141.
9. Kim, Y. T. and Zhao, M. (2005). Aberrant Cell
Cycle Regulation in Cervical Carcinoma. Yonsei
Medical Journal, vol 46, num 5, pp. 597-613.
10. Lodish H, Berk A, Matzudaira P, Kiser CA,
Kinger M, Scott MP, Zipursky SC and Darnell
J. (2005). Biologa Celular y Molecular, 5a edi-
cion, Editorial Medica Panamericana, pp. 571-
578.
11. Lopez-Casillas F. (2002). El ciclo celular bien
vale un galardon. Ciencia enero-marzo: 74-77.
12. Nathans D, Christy B, Hartzell S, Nakabeppu
Y y Ryder K (1988).The Genomic Response to
Growth Factors. En: Cell cycle Control in Eu-
karyotes. Editor: Beach D, Basilico C y New-
port J pp. 22-25.
13. Pardo, M. (2005). Citoquinesis en celulas euca-
riotas. Investigaci on y Ciencia, julio, pp. 40-49.
14. Ruzinova, M. B. and Benezra, R. (2003). Id
proteins in development, cell cycle and cancer.
Trends in Cell Biology, vol 13, num 8, pp. 410-
416.
15. Ryan K. M, Phillips AC y Vousden KH (2001)
Regulation and Function of the p53 tumor sup-
pressor protein. Current Opinion in Cell Bio-
logy 13:332-337
16. Stephano-Hornedo J. L. (1993). El factor pro-
motor de la fase M y el control de la divisi on ce-
lular. Ciencia 44:305-322.
17. Verschuren, E. W.; Jones, N. and Evan, G.
(2004). The cell cycle and how it is steered
by Kaposis sarcoma-associated herpesvirus cy-
clin. Journal of General Virology, 85: 1347-1361.
18. Zentella-Dehesa A. y Alc antara-Hernandez R.
(2003). Importancia de los dominios de interac-
cion proteica en la formacion de complejos en
los sistemas de transduccion. REB 22:117-129.
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