EDITORIALES

Retrovirus
J. Vidal Tort
Servicio de Microbiologa. Hospital Clnic i Provincial. Barcelona.

retrovirus

Los retrovirus son, desde hace aos, objeto de especial inters por parte de los investigadores. Este hecho se debe no slo a su importancia como agentes patgenos para el hombre y los animales, sino tambin porque los retrovirus representan un importante elemento de estudio debido a su ntima asociacin con el husped, originada por su especfico mecanismo de replicacin. La caracterstica fundamental del ciclo replicativo de los retrovirus es su integracin en forma de provirus en el genoma de la clula infectada, hecho que da lugar a que los retrovirus, adems de incidir directamente sobre la clula infectada, puedan alterar y adquirir secuencias especficas del genoma celular y producir tambin alteraciones genticas. La integracin de provirus en el material gentico hereditario, probablemente con importantes consecuencias en el curso de la evolucin de las especies, ha dado lugar a la presencia de secuencias de este origen (retrovirus endsenos) en el genoma de la mayora de vertebrados, entre ellos el hombre1. Los retrovirus son de forma esferoidal de alrededor de 100 nm de dimetro, con una parte central o core electrodensa y una cubierta externa de tipo glucoproteico. El genoma, formado por ARN, presenta una estructura bsica comn para todos los retrovirus con la presencia de los genes gag, pol y env , situados siempre en este orden. Una caracterstica especfica de los retrovirus y que ha dado origen al nombre actual de este grupo de virus, es la presencia de una ADN polimerasa o transcriptasa inversa. Esta enzima da lugar a la formacin, a partir del ARN vrico, de un ADN complementario que se integra en el genoma de la clula infectada. El ADN de origen vrico integrado o provirus puede presentar distintos grados de activacin y con la utilizacin de la maquinaria celular induce la transcripcin de ARN vrico, la sntesis de protenas vricas y produccin de nuevos viriones que se liberan de la clula infectada por gemacin 2 . Taxonmicamente, los retrovirus forman la familia Retroviridae, dividida en las subfamilias Oncovirinae, Lentivirinae y Spumavirinae. La subfamilia Oncovirinae

Correspondencia: Dr. J. Vidal Tort. Servicio de Microbiologa. Hospital Clnic i Provincial. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Manuscrito recibido el 15-10-1992

Med Clin (Barc) 1993; 100: 132-134

comprende diversos virus oncgenos animales, entre ellos el virus del sarcoma de Rous de las aves y virus de la leucemia y del sarcoma felinos y tambin virus patgenos para el hombre: el HTLV-I, agente de la leucemia de clulas T del adulto y de la paraparesia espstica tropical, y el HTLV-ll cuya accin patgena no est bien establecida pero que parece relacionado con la tricoleucemia. La subfamilia Lentivirinae incluye, entre otros, virus que causan procesos neurolgicos y respiratorios crnicos de los vidos, virus del sndrome de inmunodeficiencia en simios y los virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 y VIH-2. Los virus clasificados en la subfamilia Spumavirinae, aislados del hombre y de primates, no se han asociado hasta el presente a ningn tipo de patologa3. La accin patgena de los retrovirus se ejerce por distintos mecanismos segn los virus. La capacidad oncognica que poseen algunos de ellos se debe, en la mayora de los casos, a la intervencin de oncogenes de la clula infectada, que puede producirse mediante dos mecanismos. El primero, que da lugar a una transformacin maligna rpida, con un perodo de incubacin muy corto, se produce por ciertos retrovirus que tienen la capacidad de incorporar algunos genes celulares (c-onc o protooncogenes) en su genoma y alterar su estructura y expresin (v-onc u oncogenes vricos), de tal forma que son capaces de actuar directamente sobre clulas normales y transformarlas en malignas; este mecanismo es el que se observa en el sarcoma de Rous de las aves. Otro mecanismo de induccin de procesos malignos, que clnica o experimentalmente se observan despus de un tiempo de incubacin prolongado, se produce por la denominada activacin insercional. En este caso, el virus no adquiere oncogenes, sino que al incorporarse en forma de provirus activa protooncogenes de la clula, especficamente el c-myc. Esta activacin es un fenmeno complejo y probablemente son necesarios factores adicionales para desencadenar el proceso de malignizacin4. Otros retrovirus no producen transformaciones malignas y desarrollan su accin patgena por el efecto citoptico sobre las clulas infectadas, que puede ser de diversos tipos: destruccin celular por mecanismo inmunitario, toxicidad directa por productos del virus o alteracin de la funcin celular por la replicacin vrica. Los tres mecanismos han sido involucrados en la infeccin por el VIH. Adems de los procesos para los que la etiologa retrovrica ha sido bien establecida, existen diversas

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patologas de origen desconocido en las que se ha considerado tambin la posible intervencin de virus de este grupo, especialmente ciertos procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES) y el sndrome de Sjgren (SS). La similitud de algunas alteraciones inmunolgicas presentes en el SS y en la infeccin por VIH y la observacin de sintomatologa semejante al SS en enfermos infectados por VIH, podran hacer suponer la existencia de una etiologa relacionada en ambos procesos 5. Por otra parte, existen numerosas observaciones serolgicas, virolgicas y moleculares que sugieren la participacin de retrovirus en el LES y el SS. Si bien no se observan en estos procesos respuestas serolgicas frente a retrovirus conocidos, s se ha descrito repetidamente la presencia de anticuerpos frente a algunos antgenos retrovricos, como anticuerpos antigp46 del HTLV-I y anti-p24 del VIH en el LES6,7 y antip24 y anti-p17 del VIH y anti-p19 del HTLV-I en casos de SS8,9. Por otra parte, se ha observado en enfermos de LES, en el cultivo de clulas mononucleadas, la expresin de los antgenos p19 y p28 del HTLV-l6 y por tcnicas de hibridacin in situ, la presencia de secuencias del VlH en linfocitos10. Tambin en casos de LES, la transfeccin a linfocitos B normales de ADN plasmtico, en el que se ha detectado un 85 % de homologa con la regin gag-pol del VlH-1, da lugar a un efecto citoptico tpico de retrovirus11 En casos de SS se ha detectado la presencia del antgeno p19 del HTLV-I en clulas epiteliales salivares9 y se ha obtenido, por cocultivo de material de biopsia de glndulas salivares con linfocitos T humanos (H9), partculas retrovricas de tipo A, de caractersticas fsicoqumicas y estructurales diferentes a las del VIH12. En relacin al SS, se ha demostrado experimentalmente que la transfeccin del gen tax del HTLV-I a ratones transgnicos da lugar a un cuadro clnico superponible al SS primario13. En el mismo sentido de las observaciones expuestas, Len-Monzn et al14 presentan en este nmero sus resultados en enfermos de SS, en los que hallan el 78 % de reactividad serolgica frente a la protena p24 del HTLV-I o pol del VIH-1, as como la deteccin de secuencias retrovricas por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) en tres de los casos estudiados. Especialmente interesante es esta ltima observacin, que aporta nuevos elementos de estudio y que requiere ser continuada y ampliada. El conjunto de evidencias clnicas y experimentales expuestas representa un importante argumento a favor de la etiologa retrovrica del LES, SS u otros procesos autoinmunes, pero esta hiptesis deja, no obstante, algunas cuestiones sin respuesta hasta el momento. Un hecho no explicado es que los resultados serolgicos o virolgicos que indicaran la presencia de retrovirus se observan solamente en una determinada proporcin de casos, muy variable segn los distintos estudios, e incluso con resultados totalmente dispares, que pueden oscilar desde el cero hasta el 100 %68,15-17 . Podra aducirse que ello se debe a limitaciones de las tcnicas utilizadas, pero este argumento puede aplicarse tambin en sentido contrario, es decir, considerando que los resultados obtenidos, o por lo menos

una parte de ellos, son artefactos de laboratorio o falsas positividades serolgicas que despus, no se confirman utilizando otras tcnicas18,19. Posibles explicaciones de estos hechos seran la presencia de diferentes retrovirus cuya similitud con los virus conocidos presentara grados diversos y tambin, obviamente, que la etiologa retrovrica no fuera la nica en este tipo de procesos o que las observaciones descritas se limitaran a meros epifenmenos. Se han expuesto diversas hiptesis para explicar la patogenia de la infeccin retrovrica en las enfermedades autoinmunes. En primer lugar, las observaciones epidemiolgicas parecen descartar la presencia de retrovirus exgenos y deben aceptarse como agente(s) causal(es) uno o ms retrovirus endsenos con secuencias que presentaran una cierta homologa con retrovirus exgenos conocidos. Los diversos mecanismos patognicos que se han sugerido se basan en observaciones clnicas y experimentales y, probablemente, algunos de ellos podran presentarse en forma asociada. En sujetos con una predisposicin gentica determinada ligada a los antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y tambin con la intervencin de otros factores individuales que, conjuntamente, incidiran sobre la reaccin inmunitaria, la expresin de los retrovirus podra dar lugar a antgenos con epitopos compartidos con autoantgenos y la respuesta inmunitaria desencadenada ser causa del proceso autoinmune. A favor de este mecanismo iran las observaciones sobre la semejanza molecular entre un epitopo rico en prolina de la protena p24 y la nucleoprotena Sm, frente a la cual existen anticuerpos en el LES20 y la semejanza entre la protena gag del virus del sarcoma felino y el antgeno nuclear La, frente al que se observan anticuerpos en un alto porcentaje de SS21 . En el SS se ha observado que las clulas epiteliales glandulares presentan, en la fase inicial de la enfermedad, modificaciones en su comportamiento, con expresin de novo de antgenos HLA-DR, expresin del antgeno La nuclear en su superficie y aumento de la expresin de molculas de adhesin para linfocitos, alteraciones que podran ser ocasionadas por la accin de retrovirus endsenos. Estas modificaciones celulares daran lugar a infiltracin y activacin linfocitarias y produccin de la respuesta autoinmune22. Los retrovirus o sus productos podran actuar tambin a distintos niveles de la respuesta inmunitaria y dar lugar a su disregulacin. La interferencia de la red idiotpica de regulacin por antgenos vricos23 y alteraciones de la seal de membrana observadas en linfocitos de enfermos de SS, y comparables a las que se presentan en clulas normales expuestas al VIH20,24 podran ser tambin mecanismos patognicos en estos procesos. Recientemente, se ha descrito en el ratn la estrecha relacin existente entre retrovirus endsenos y los genes Mls (minor lymphocyte stimulating), cuyos determinantes estn asociados con molculas de clase ll del CMH y receptores de las clulas T, que condicionan la seleccin en el timo25. Esta observacin sugiere la posible participacin de los retrovirus en los mecanismos de inmunorregulacin. Ante el conjunto de argumentos tericos a favor de la potencial incidencia vrica en los procesos autoinmunes,
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son necesarios nuevos estudios seroepidemiolgicos y virolgicos en grupos de pacientes seleccionados e investigaciones ms amplias a nivel de biologa molecular, a fin de aportar ms datos sobre la significacin de los marcadores de los supuestos retrovirus hasta ahora identificados. Es de esperar que las investigaciones futuras determinen si las interacciones entre virus y mecanismos genticos pueden dar nuevas respuestas al complejo problema de las reacciones autoinmunes.

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