ENDOCRINOLOGIA: HORMONAS, RECEPTORES, MECANISMOS DE ACCION HORMONAL . Dr. Gustavo F. Gonzales De arta!ento "e C#en$#as F#s#ol%&#$as.

'n#vers#"a" Peruana Ca(etano Here"#a. GENERALIDADES La endocrinologia es un campo de la ciencia que se encarga del estudio de la sntesis, secrecin, funcin hormonal, y de los mecanismos de regulacin de la secrecin hormonal. Etimolgicamente endocrino proviene de dos vocablos griegos, en"on: dentro y )r#ne#n: secretar o separar; esto es, secretar al interior. El trmino ormona proviene tambin de un vocablo griego: *or!e#n que significa e!citar "#$. El sistema endocrino con%untamente con el sistema nervioso constituyen dos de los m&s importantes sistemas que permiten mantener la homeostasis medio interno del organismo. 'mbos constituyen mecanismos de defensa frente a los cambios ambientales; el sistema nervioso participa en la respuesta inicial frente a un estmulo, pero su accin es de corta duracin. (i el estmulo persiste entra en accin el sistema endocrino, cuya respuesta es m&s tarda pero de mayor duracin. El sistema endocrino tiene un rol importante pues interviene regulando los mecanismos necesarios en los procesos de adaptacin de las especies a los cambios ambientales. 'daptacin es la capacidad que tienen los individuos para desarrollar actividad fsica de diversa intensidad y duracin sin que ello afecte su salud, y de poder reproducirse en un medio ambiente diferente al habitual. En la adaptacin entran en %uego las variaciones genticas y los factores biolgicos "fenotpicos$ que permiten a los individuos nacer, crecer y reproducirse en un ambiente diferente al original en forma natural y normal; en estas circunstancias los individuos son capaces de reali)ar esfuer)os fsicos e!tremos sin demedro de su salud "*$. +omo e%emplo podemos mencionar a las poblaciones de altura en los 'ndes que habitan all desde hace #*,,,, a-os '+. .uchas especies han desaparecido del planeta porque no fueron capaces de adaptarse a los diversos cambios ambientales, muchos de ellos clim&ticos, que han ocurrido en el mundo a travs del tiempo. 'lgunas han desaparecido porque perdieron su capacidad de reproducirse, otras porque limitaron su actividad fsica lo que impeda conseguir su sustento alimenticio, y otras porque no desarrollaron mecanismos que eviten enfermarse. La vida en las ciudades representa un cambio ambiental de numerosas poblaciones habituadas durante siglos a la vida rural. /urante los 0ltimos #,, a-os se ha desarrollado una migracin masiva en muchas partes del mundo de pobladores habituados al campo a un nuevo ambiente, como consecuencia de la industriali)acin y de la urbani)acin. 's, se han desarrollado las ciudades, que sin embargo, ha llevado a que se desarrolle una patologa poca vista en los medios rurales, como es la diabetes mellitus. +ambios en los h&bitos alimenticios entre otros han permitido que genes de la diabetes que no se e!presaban en los pobladores en su ambiente rural, si se e!presen en el ambiente urbano. 1tro cambio ambiental, como se ha establecido anteriormente, es el que le ha ocurrido a los seres que viven en las alturas andinas. La poblacin humana americana es originaria de )onas a nivel del mar, que migraron del 'sia hacia el continente americano por el estrecho de 2erhing, durante la 0ltima glaciacin. ' las )onas andinas peruanas llega hace apro!imadamente *,,,,, a-os seg0n 3ichard .c4eish. /e acuerdo a 2onava, la antiguedad del hombre peruano en el ande debe ser considerado en #*,,,, a-os "5$. El hombre para vivir en )onas de gran altitud "65,,,, a-os$ debe primero aclimatarse. La aclimatacin se presenta en los individuos que est&n temporalmente e!puestos a la altura, y que en cierto grado les permite tolerar la altura.

En esta fase hay un incremento en la eritropoyesis "produccin de glbulos ro%os$, y con ello se incrementa la concentracin de hemoglobina en la sangre, y me%ora la capacidad de transporte de o!geno. +erca del *,7 de personas que habitan por encima de 8,,, metros hacen una eritrocitosis e!cesiva "hematocrito 69:7$ que les impide tolerar la altura y desarrollan el mal de monta-a crnico. Estos su%etos deben ser trasladados a )onas de ba%a altitud para me%orar su estado de salud. Estos su%etos son considerados como desadaptados o no adaptados. (e cree que los m&s de #5,,,, a-os que ha residido el hombre "o mu%er$ en la altura ha sido suficiente para que ellos se adapten, y que la intromisin o mesti)a%e hispano producto de la conquista espa-ola en el siglo ;<= haya detenido o revertido parcialmente el proceso de adaptacin. Ello e!plicara porque en la actualidad se puede apreciar personas que viven normalmente en )onas por encima de los 5,,,, metros de altura, en tanto que otras no lograr sobrellevar estas alturas. En resumen la adaptacin es un proceso que se desarrolla en muchas generaciones y donde interviene fundamentalmente el sistema endocrino, donde se reali)an una serie de cambios que apuntan a mantener la homeostasis del organismo y la capacidad reproductiva. El mantenimiento de la homeostasis implica en desarrollar mecanismos adecuados para regular la energa del metabolismo. /e lo anteriormente e!puesto podemos decir que la endocrinologa puede ser dividida en dos grandes &reas de estudio: a.> El metablico. b.> El reproductivo 1tras funciones del sistema endocrino son aquellas referidas a los procesos de diferenciacin celular, y en el control del sistema inmunolgico. En el primer caso tenemos como e%emplo el rol de las hormonas tiroideas en el proceso de la mielini)acin de las fibras nerviosas; as, su deficiencia "hipotiroidismo$ congnita resulta en cretinismo, una patologa donde se observa retardo mental. =gualmente los andrgenos gonadales son importantes para la diferenciacin de los genitales e!ternos, los conductos reproductivos internos, y del cerebro masculino. En el segundo caso e!iste un sistema de regulacin a travs de los glucocorticoides que modulan la respuesta inmune; en ste sistema tambin participa el sistema nervioso, por lo que podemos calificarlo como sistema neuro>inmuno>endocrino. E!isten hormonas que tienen tanto funcin metablica como reproductiva. Entre ellas tenemos a la testosterona, el estradiol y la leptina. En"o$r#nolo&+a ( Meta,ol#s!o. El sistema endocrino regula el metabolismo: 1. 2. 3. 4. 5. hidro>electroltico del calcio y del fsforo "sistema seo$ de los carbohidratos de los lpidos y de las protenas.

La regulacin del anabolismo "produccin$ y catabolismo "degradacin$ de estos compuestos, est& orientada a regular la energa necesaria para las actividades celulares, el crecimiento y el desarrollo. En situaciones negativas como por e%emplo desnutricin, el organismo de%a de crecer y desarrollarse para mantener las actividades celulares.

La hormona antidiurtica, la hormona atrial natriurtica, la aldosterona, la angiotensina, y la prolactina, entre otras, regulan el equilibrio hidrosalino. La paratohormona, la tirocalcitonina, la vitamina /, el estradiol, la dehidroepiandrosterona, entre otras, son hormonas que regulan el sistema esqueltico, y el metabolismo del calcio y fsforo del organismo. Los glucocorticoides, la insulina, la hormona del crecimiento, las hormonas tiroideas, la somatostatina, y el glucagon, entre otros regulan el metabolismo de los carbohidratos. La hormona del crecimiento, la leptina, los estrgenos, las hormonas tiroideas, la insulina regulan entre otros, el metabolismo de los lpidos. Los andrgenos, la insulina, los glucocorticoides, las hormonas tiroideas, la hormona del crecimiento entre otras regulan el metabolismo de las protenas. /e lo anterior se deduce que hay hormonas que tienen m&s de una funcin. 's vemos que las hormonas tiroideas, por e%emplo, regulan el metabolismo de los carbohidratos, de los lpidos y de las protenas. En"o$r#nolo&+a ( Re ro"u$$#%n. El sistema endocrino participa de manera fundamental en la regulacin de los procesos que permiten el crecimiento y desarrollo de los gametos masculino y femenino. Esto basado a la integracin del sistema de regulacin: (istema 4ervioso +entral > ipot&lamo > ipfiso > ?onadal. @na alteracin en cualquiera de estos niveles de regulacin alterar& la reproduccin y conducir& a la infertilidad. El sistema nervioso central puede ser regulado e!genamente por estmulos ambientales, que van a influenciar en la disponibilidad de los neurotransmisores. El sistema endocrino es tambin importante porque regula el deseo se!ual o libido, de regulacin tnica en el se!o masculino y de regulacin cclica en el se!o femenino. Esto se puede apreciar claramente en los mamferos no humanos. Los machos siempre intentan montar a la hembra "regulacin tnica$ en tanto que la hembra slo aceptar& al macho si est& en celo o estro "regulacin cclica$. Esta aceptacin de la hembra a la monta est& asociada al momento en que hay posibilidad de fertili)ar "ovulacin$. @n e%emplo de como un cambio ambiental afecta la reproduccin es la que ocurri con la conquista espa-ola en #:5:. La capital del Aer0 inicialmente locali)ada en las alturas de Bau%a fue trasladada a Lima, entre otras ra)ones porque los caballos y los cerdos no se reproducan en la altura "8$, tal como figura en las 'ctas de Cundacin de la ciudad de Lima. Es de entender la importancia que representaban los caballos para los espa-oles y para la conquista. SISTEMA ENDOCRINO El sistema endocrino se fundamenta anatmicamente en las gl&ndulas de secrecin interna o gl&ndulas endocrinas. En la definicin cl&sica las gl&ndulas endocrinas tpicas est&n conformadas por clulas acinares en contacto con una red de vasos sanguneos. Entre estas tenemos a la hipfisis "pituitaria$, tiroides, paratiroides, p&ncreas, corte)a adrenal, y las gnadas. Esta descripcin anatmica se ha modificado en los 0ltimos a-os para dar paso a una clasificacin funcional "#$, de tal manera que ahora se considera como clula endocrina a toda aquella que secreta una hormona.

En esta clasificacin moderna se incluyen al hipot&lamo, conformado por neuronas y que sinteti)an y secretan a las hormonas liberadoras "?n3 , D3 , +3 , ? 3 .$, o las hormonas inhibidoras "(omatostatina, /opamina$; al cora)n que sinteti)a y secreta la hormona atrial natriurtica; al pulmn que secreta serotonina y endorfina; al ri-n que produce eritropoyetina, y renina; al hgado que sinteti)a el factor de crecimiento similar a insulina "=?C$ y tambin a la eritropoyetina; E al te%ido adiposo que produce leptina y tambin secreta estrona. El sistema endocrino mantiene una estrecha relacin con el sistema nervioso a travs del hipot&lamo. El hipot&lamo anatmicamente es parte del sistema nervioso central, pero como funcionalmente se comporta como sistema endocrino, se le estudia de manera separada y constituye parte del sistema neuroendocrino. El sistema nervioso y el sistema endocrino regulan e integran los procesos fisiolgicos permitiendo el funcionamiento armnico de los rganos de los individuos. La actividad del sistema endocrino es e%ecutada por las hormonas mientras que la del sistema nervioso central la es por los neurotransmisores. El lugar de accin de un neurotransmisor o de una hormona se denomina rgano blanco o diana. La forma de accin en el rgano blanco es directa en el sistema nervioso a travs del espacio intersin&ptico, e indirecta en el sistema endocrino a travs de la va sangunea. ay sustancias que pueden actuar tanto como neurotransmisores y como hormonas, dependiendo su denominacin del tipo de accin que reali)a. Aor e%emplo, si la serotonina es liberada en los n0cleos del rafe dorsal "tallo cerebral$ al hipocampo actuar& como neurotransmisor, pero si es liberada a la circulacin y act0a por va sangunea act0a como hormona ":$. TIPOS DE TRASMISION -'IMICA Las clulas interact0an unas a otras y modifican su actividad metablica por accin de sustancias qumicas denominadas transmisores. E!isten diferentes tipos de transmisin qumica: neurocrina, neuroendocrina, endocrina, paracrina y autocrina "Cigura #$. Trans!#s#%n Neuro$r#na Es la que ocurre en el sistema nervioso a travs de la liberacin de sustancias qumicas denominadas neurotransmisores, al espacio intersin&ptico y que se une a un receptor post> sin&ptico modificando la actividad metablica de la clula post>sin&ptica. Trans!#s#%n En"o$r#na. Es la que ocurre en el sistema endocrino a travs de la liberacin de sustancias qumicas denominadas hormonas, que act0an a distancia sobre una clula efectora. Trans!#s#%n Neuroen"o$r#na Es la que ocurre por la liberacin de sustancias qumicas "neurohormonas$ en los terminales nerviosos hacia la circulacin, y act0an a distancia sobre una clula efectora. El e%emplo cl&sico es la secrecin de las neurohormonas "hormonas liberadoras e inhibidoras$ del hipot&lamo a la eminencia media y que a travs de la va sangunea porta>hipofisiaria se van a trasladar a la adenohipfisis "hipfisis anterior$ donde van a actuar. Trans!#s#%n ara$r#na. Es la transmisin que ocurre entre dos clulas adyacentes, donde una de las clulas secreta la sustancia "parahormona$, que act0a por difusin en la clula vecina modificando su funcin. (e le conoce tambin como control local. En este caso no hay participacin de la va

sangunea. 2a%o este sistema de transmisin se puede regular la accin de una hormona aumentando o disminuyendo su accin. Trans!#s#%n auto$r#na Es cuando una sustancia qumica act0a sobre la misma clula que la produce para regular su secrecin.

Cigura #. 3epresentacin esquem&tica de la transmisin qumica HORMONAS En #F,*, 2ayliss y (tarling definieron por primera ve) el concepto de hormona, al descubrir la secretina, liberada a la circulacin por la mucosa duodenal, y que estimula el flu%o pancre&tico. Estos autores definieron a la hormona como cualquier sustancia producida normalmente en las clulas de una regin del organismo y llevada por el torrente sanguneo a otras partes, sobre las cuales act0a con efecto favorable para el organismo en con%unto. 'ctualmente se definen a las hormonas como compuestos qumicos secretados en mnimas concentraciones al torrente sanguneo por clulas especficas "pueden ser gl&ndulas endocrinas cl&sicas o no$, y que act0an en clulas distantes al lugar de origen, donde se unen a receptores especficos produciendo una respuesta biolgica. E!isten sustancias que simulan el efecto de una hormona pero no son hormonas; stas son la glucosa, los &cidos grasos no esterificados, y las prostaglandinas. La glucosa act0a sobre el p&ncreas, en un receptor especfico y libera insulina, pero no es hormona porque act0a en altas concentraciones "miligramos$, en tanto que las hormonas act0an a mnimas concentraciones: picogramos "#,>#* g$ y nanogramos "#,>F g$. La misma situacin ocurre para los &cidos grasos no esterificados, cuya liberacin produce inhibicin de la secrecin de hormona del crecimiento por la adenohipfisis. Las prostaglandinas simulan la funcin hormonal, pero se producen localmente, en el lado interno de la membrana celular, y no act0an fisiolgicamente a distancia. Carmacolgicamente es posible administrar prostaglandinas y tener un efecto a distancia. .uchas de las hormonas secretadas por las clulas endocrinas son inactivas "precursoras$ y requieren transformarse en otra molcula para tener actividad biolgica. Aor

e%emplo, la tiro!ina "D8$ secretada por la gl&ndula tiroides requiere perder un iodo y transformarse en tri>iodotironina "D5$ para ser biolgicamente activa. En este caso para ser activa se ha eliminado un yodo. =gualmente, la testosterona debe transformarse por accin de una en)ima la : alfa reductasa en dihidrotestosterona en muchos te%idos para e%ercer su accin. En este caso ha ocurrido una reduccin "incorporacin de un hidrgeno$ para ser biolgicamente activa. HORMONAS . PROTEINAS LIGADORAS Las hormonas esteroidales "andrgenos, estrgenos, progesterona, corticoides$ y las tiroideas circulan en la sangre tanto ligada a una protena como en forma libre, siendo sta 0ltima la biolgicamente activa. ?eneralmente las determinaciones hormonales se refieren a la concentracin total "hormona libre G hormona ligada a la protena$, y no siempre una alteracin en los niveles de la hormona total refle%a una alteracin de la fraccin libre, puesto que e!isten muchas situaciones en que se afecta el contenido de la protena ligadora sin que necesariamente ocurra una disfuncin hormonal. @n e%emplo, es el incremento de la globulina ligadora de tiro!ina "D2?$ por accin de los estrgenos incrementados durante el embara)o; la tiro!ina total se incrementa pero no la fraccin libre, por lo tanto no hay hipertiroidismo. La globulina ligadora de hormonas se!uales "( 2?$ tambin se incrementa por accin de los estrgenos y progest&genos. Estas protenas se unen a los estrgenos, andrgenos y progest&genos. (i bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra funcin que la de determinar la fraccin ligada de la hormona "no activa$, recientemente se ha demostrado que la globulina ligadora de hormonas se!uales despus de ligarse a la hormona, tambin puede unirse a un receptor especfico en la membrana celular y consecuentemente activar '.Ac y protena Hinasa ' "9$ y por ende tener una accin hormonal. E!isten hormonas proteicas como la hormona de crecimiento que se unen a protenas ligadoras circulantes en sangre "I,J$ como paso necesario para su accin hormonal. (e considera a esta protena ligadora como el receptor e!tracelular, pues su ausencia resulta en falla de la accin de la hormona del crecimiento. Esto es, para la accin hormonal, la hormona de +recimiento "? $ se une al receptor celular, y este comple%o hormona>receptor e!tracelular "protena ligadora$ se une a un receptor de membrana, y a partir de all se produce la cascada que detrrmina finalmente la accin de la hormona, en este caso la hormona de crecimiento.. En el humano, se produce esta protena ligadora de hormona de crecimiento por la ruptura en)im&tica de la porcin e!tracelular del receptor de membrana en el hgado "I$.Esto tambin se ha observado para la accin de ciertas hormonas esteroidales que se unen a la ( 2? y el comple%o se une a un receptor de membrana; as, el estradiol se liga a la ( 2?, y el comple%o estradiol>( 2? se une a un receptor de membrana en las clulas prost&ticas estimulando la generacin de '.Ac y posteriormente la activacin del receptor de andrgenos "F$. RECEPTORES .uchas clulas son e!puestas a las hormonas, sin embargo, slo algunas responden. /e esto nace el concepto de especificidad. Dal especificidad de la accin hormonal parece residir en la presencia de receptores en el rgano blanco que pueden reconocer especficamente su se-al. (e ha comparado este proceso, como aquel que ocurre entre la llave y su cerradura. Los receptores son protenas cuyo n0mero y afinidad pueden modificarse de acuerdo a las circunstancias. Estos pueden ser de membrana, citopl&smicas y nucleares. Aor lo general tienen receptores de membrana aquellas hormonas que por su tama-o no pueden entrar a la clula o aquellas que por su poca liposolubilidad tampoco lo pueden hacer. Las protenas no

pueden atravesar la membrana por su tama-o, en tanto que los esteroides que son molculas peque-as y liposolubles si la atraviesan. Las hormonas amnicas "serotonina, dopamina$, peptdicas "?n3 $ y las proteicas se unen a receptores de membrana, y las hormonas esteroidales lo hacen a receptores intracelulares. 3ecientemente se ha demostrado que algunos sistemas celulares tienen receptores de membrana para los esteroides; por e%emplo el espermato)oide tiene receptores de membrana para progesterona. Los receptores de los andrgenos pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares que emplean mecanismos genticos comple%os para controlar el desarrollo y las funciones de los te%idos KblancoL. Los receptores de andrgenos activan o reprimen la transcripcin de genes a travs de su asociacin a segmentos especficos del /4' "Elemento de 3espuesta$ yMo protenas "#,$. Las hormonas que act0an a travs de receptores de membrana activan la formacin de un segundo mensa%ero, que lleva el mensa%e de la hormona al interior de la clula para la elaboracin de la respuesta biolgica o accin hormonal. En la membrana plasm&tica e!iste tambin un tipo de receptores que son tirosinas Hinasas. En este tipo de receptores se unen la insulina, el factor de crecimiento similar a insulina "=?C$, y el factor de crecimiento epidermal "E?C$. /e lo anterior se deduce que la hormona se constituye en el primer mensa%ero. En algunos casos es necesario que la hormona se una previamente a una protena ligadora que circula en sangre y slo despus de esta unin se puede activar el receptor de membrana. En estos casos se considera a la protena ligadora como el receptor e!tracelular. Este es el caso para la protena ligadora de hormona del crecimiento "J$, y en algunos casos para la globulina ligadora de hormonas se!uales "( 2?$ "F$. MECANISMO DE ACCION HORMONAL La respuesta de un organismo a la administracin de una hormona puede ser considerada ba%o tres modalidades: funcin, mecanismo de accin, y el efecto biolgico. #. La funcin se refiere al propsito o utilidad de la hormona respecto a la regulacin metablica o a los cambios metablicos que produce. *. El mecanismo de accin se refiere a como una hormona interact0a con un receptor especfico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevar&n al efecto biolgico. 5. El efecto biolgico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un rgano o accin en)im&tica. Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenticos de te%idos que se encuentran distantes de las gl&ndulas endocrinas que las producen. 1tras, como los andrgenos participan en la diferenciacin celular, la proliferacin as como en la carcinognesis "vg. c&ncer de prstata$ "#,$. El sistema endocrino tambin regula el sistema inmunolgico. Aor e%emplo, los cambios cclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiolgica, tal como la disminucin o supresin de la inmunidad mediada por clulas, para evitar que los espermato)oides, y el embrin pre>implantacional sean reconocidos como e!tra-os "##$, y de esta manera favorecer la fertili)acin y la implantacin respectivamente. Me$an#s!o "e a$$#%n ara *or!onas $on re$e tores "e !e!,rana. Las hormonas con receptores de membrana act0an produciendo a nivel intracelular sustancias denominadas Ksegundo mensa%erosL. @n segundo mensa%ero es una sustancia cuya concentracin aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria "primer mensa%ero$. (u funcin es la de llevar la se-al hormonal al interior de la clula, con la finalidad de traducirla en accin biolgica.

Entre los segundos mensa%eros tenemos: el '.A cclico, el ?.A cclico, el in calcio, el in calcio unido a la calmodulina, el &cido araquidnico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el diacilglicerol. Los segundos mensa%eros act0an fosforilando protenas que a su ve) van a actuar sobre porciones especficas del /4' denominadas elementos de respuestos, y a partir de all e%ercer la accin hormonal. AMP $+$l#$o El descubrimiento del '.Ac permiti a (utherland obtener el premio 4bel en .edicina en #F:J, y su participacin en los procesos hormonales fue ampliamente reconocida en la dcada de los sesenta. El '.Ac es producido por la adenil ciclasa que es una en)ima unida al lado interno de la membrana citoplasm&tica. Esta en)ima convierte 'DA en '.A cclico en presencia de iones .g*G. La concentracin de '.Ac en el citoplasma es a su ve) controlada por una segunda en)ima, la fosfodiesterasa que catali)a la hidrlisis de '.Ac en :N>'.A. El '.Ac activa una protena Hinasa. La protena Hinasa nativa est& compuesta de dos subunidades: cataltica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la protena Hinasa nativa mediante su asociacin con la subunidad cataltica. La activacin de la protena Hinasa ocurre despus que se ha liberado la subunidad cataltica de la subunidad regulatoria, por la unin del '.Ac a la subunidad regulatoria de la protena Hinasa. La protena Hinasa activa "subunidad cataltica$ fosforila protenas especficas denominadas: #. Arotena ligadora del elemento de respuesta al '.Ac "+3E2$ *. .odulador del elemento de respuesta al '.Ac "+3E.$. La fosforilacin de estas protenas produce cambios en sus actividades lo que les permiten interactuar con secuencias especficas del /4' denominadas ELE.E4D1( /E 3E(A@E(D' 'L '.Ac "+3E$ para modular la transcripcin del gen. Danto la +3E2 como el +3E. pertenecen a una familia de protenas ligadoras que tienen alguna homologa entre s. Esta familia de protenas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la transcripcin de los genes. En los efectos trficos de respuesta prolongada, el sistema regula la sntesis proteica a nivel de la transcripcin y la translacin de los &cidos nucleicos. Las gonadotropinas en las gnadas son buen e%emplo de la activacin del '.Ac. GMP $+$l#$o El ?.Ac es producido por accin de la en)ima guanidil ciclasa que convierte ?DA a ?.Ac. La ?.Ac es posteriormente inactivada por accin de una fosfosdiesterasa. La ?.Ac activa la protena Hinasa ? que a su ve) fosforila protenas. La hormona atrial natriurtica y el !ido ntrico act0an a travs de la activacin del ?.Ac. FOSFODIESTERASAS Las fosfodiesterasas son en)imas que permiten la regulacin de la concentracin intracelular de '.Ac y ?.Ac. En el organismo se encuentran : tipos de fosfodiesterasas:

#. *. 5. 8. :.

Cosfodiesterasa =: Estimulada por el comple%o calcio>calmodulina Cosfodiesterasa ==: Estimulada por ?.Ac Cosfodiesterasa ===: =nhibida por ?.Ac Cosfodiesterasa =<: Especfico para '.Ac Cosfodiesterasa <: Especfico para ?.Ac.

Aor e%emplo, las fosfodiesterasas ===, =< y < se encuentran en el te%ido cavernoso del pene, y regulan la ereccin. El sildenafil "viagra$ act0a inhibiendo la fosfodiesterasa < y favorece la ereccin del pene "#*$. CALCIO En la dcada de los setenta empie)a a tomar impulso el rol del calcio en los procesos endocrinos, particularmente en el acoplamiento estmulo>secrecin. El calcio act0a como segundo mensa%ero al incrementarse como fraccin libre intracitoplasm&tica o al unirse a la calmodulina. En este modelo, la hormona especfica se une a un receptor en el lado e!terno de la membrana; esto conduce a un cambio conformacional en la membrana que directamente estimular& la apertura o la constitucin de los canales de calcio que favorecer&n el influ%o de calcio. Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares directamente o pueden ligarse a la calmodulina. El comple%o calcio>calmodulina puede ligarse a ciertas en)imas con la finalidad de activarlos. Este comple%o activa una proteina Hinasa en el n0cleo, fosforil&ndolo y activando a la protena ligadora dependiente de '.Ac "+3E2 y el elemento de respuesta dependiente de '.Ac "+3E$ "#5,#8$. La protena Hinasa nuclear dependiente de calcio>calmodulina puede funcionar como un mediador de la transcripcin inducida por calcio "#8,#:$ en sistemas endocrinos y neuroendocrinos como el hipocampo, hipot&lamo y pituitaria "#8,#9$. El calcio intracelular puede activar los sistemas de secrecin formando un puente de los gr&nulos de secrecin con la membrana plasm&tica desarrollando el acoplamiento estmulo> secrecin. 1tra forma de aumentar el calcio intracelular es a travs de su liberacin de los compartimentos celulares, tales como el retculo endopl&smico y la mitocondria. Este proceso puede ser desarrollado por accin de un segundo mensa%ero, el inositol trifosfato "=DA$, que a su ve) procede de la hidrlisis del fosfatidil>inositol>8,:>bifosfato. El calcio intracelular puede participar en los procesos de e!ocitosis para la secrecin hormonal, o activar sistemas en)im&ticos que participan en la formacin de otros mensa%eros. FOSFOINOSITOLES El conocimiento de que el metabolismo de los fosfolpidos de membrana intervienen como reguladores de la accin hormonal aparece en la dcada de los ochenta. Los fosfoinositoles "fosfatidilinositol, fosfatidil inositol monofosfato, y fosfatidil inositol bifosfato$ se encuentran en la cara interna de la membrana citoplasm&tica. /e todos estos, el fosfatidilinositol>8,:>bifosfato es el que interviene despus que la hormona se une a su receptor. (eg0n el modelo, la hidrlisis de este fosfolpido por accin de una fosfodiesterasa produce diacilglicerol "/'?$ e inositol>#,8,:>trifosfato "=DA$. El diacilglicerol siempre tiene en el carbono # el &cido graso: 'cido araquidnico. El =DA act0a movili)ando calcio intracelular, mientras que el diacilglicerol puede activar una protena Hinasa + "AO+$ o liberar &cido araquidnico.

La activacin de una protena Hinasa + por accin de la /'?, induce la fosforilacin de protenas que favorecen la respuesta biolgica u hormonal. El /'? por accin de una lipasa dependiente de calcio puede liberar &cido araquidnico de la posicin # del /'?. El &cido araquidnico puede activar la formacin de ?DA a ?.A cclico, o ser metaboli)ada por la en)ima lipo>o!igenasa para producir hidro!iper!idos y leucotrienos, o por la en)ima ciclo>o!igenasa para producir prostaglandinas, trombo!ano, y prostaciclina. <arios de estos metabolitos act0an como segundo mensa%eros. Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vas; as, la insulina, la angiotensina == y las hormonas hipotal&micas act0an a travs de la protena Hinasa +, el E?C a travs de la va de la lipo>o!igenasa, la serotonina a travs de la va de la ciclo>o!igenasa; la hormona atrial natriurtica activa el sistema guanilato ciclasa>?.Ac. Me$an#s!o "e a$$#%n ara *or!onas $on re$e tores #ntra$elulares ' diferencia de las hormonas peptdicas, que debido a su peso molecular no pueden penetrar a la clula, los esteroides y las hormonas tiroideas, por su ba%o peso molecular y por su naturale)a lipoflica atravie)an con facilidad la membrana citoplasm&tica. 'unque los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las clulas del organismo, slo aquellas clulas que contienen receptores especficos para ellas responder&n al estmulo hormonal. Los esteroides son transportados en el torrente sanguneo en forma libre o ligados a protenas sricas, como la globulina ligadora de hormonas se!uales "( 2?$, la globulina ligadora de corticosteroides "+2?$, y la alb0mina. En las clulas de los rganos blanco, los esteroides ingresan por difusin, aunque como ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a la ( 2? en el suero y unirse a un receptor de membrana y activar la formacin de '.Ac. (i el esteroide difunde dentro de la clula por difusin, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que puede mantenerse una concentracin intracelular aumentada, a pesar de que los niveles plasm&ticos vayan disminuyendo. La ra)n de esta diferencia se e!plica por la presencia en el n0cleo de las clulas efectoras de una protena de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado, y que es conocido como receptor. El receptor se ubica dentro del n0cleo, y la unin del esteroide al receptor induce a un cambio conformacional del receptor que me%ora su afinidad para secuencias especficas en el /4' denominadas Elementos de 3espuesta a los Esteroides "E3E$. Esta reaccin, a su ve) induce cambios en la e!presin de los genes que finalmente genera la sntesis de protena y la respuesta celular. La asociacin de esteroide al receptor precede cualquier efecto fisiolgico, m&s a0n, los te%idos que carecen del receptor, no responder&n al estmulo hormonal. Este es el caso del testculo femeni)ante donde el testculo fetal produce testosterona pero al no haber receptores para testosterona, no se produce la accin de esta hormona. El receptor de andrgenos pertenece a una familia de protenas que act0an como reguladores de la transcripcin de genes por liga)n a secuencias especficas del /4' "#I$. Esta familia incluye a los receptores de las hormonas tiroideas, vitamina / y &cido retinoico. La e!istencia de esta gran familia de protenas nucleares sugiere que la accin de los esteroides en el genoma puede representar un mecanismo de control de la transcripcin especfico que es utili)ado por la clula para diferentes propsitos adem&s de mediar la respuesta hormonal. Los receptores nucleares han sido clasificados en dos categoras:

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?rupo =, que comprende a los receptores para estrgenos, hormonas tiroideas, &cido retinoico, y vitamina /, y que reconocen los flancos :N y 5N de los elementos de respuesta del /4'. ?rupo ==, que comprende a los receptores para andrgenos, progest&genos, glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco :N del /4'. La secuencia de bases en la mitad 5N del /4' parece importante pues la alteracin de # * bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrgeno en un elemento de respuesta del grupo ==. La mayora de interacciones esteroide>receptor ocurre dentro del n0cleo, e!cepto el receptor de los glucocorticoides, que parece en alguna e!tensin translocarse del citoplasma al n0cleo despus de haberse ligado a la hormona. La activacin de los elementos de respuesta induce que la en)ima 34' polimerasa ocupe el sitio de iniciacin para que sintetice el 34'm. El 34' mensa%ero migra hacia los ribosomas del citoplasma donde se sinteti)a la protena cuya codificacin ha sido desreprimida. En conclusin, los esteroides modulan la transcripcin de genes por su interaccin con secuencias especficas de genes en el /4'. Estas secuencias son conocidas como elementos de respuesta, y facilitan que sintetice 34' mensa%ero durante la transcripcin, seguido por la sntesis proteica durante la translacin, y en esta forma producir los efectos fisiolgicos "#J$. SISTEMA DE REGULACION HORMONAL La secrecin hormonal es regulada por estmulos directos y por mecanismos de retroalimentacin. Los sistemas hormonales se integran en e%es donde hay un sistema de regulacin superior, conformado por el sistema nervioso central "(4+$, que a travs de una regulacin neurocrina act0a sobre el hipotal&lamo. El hipot&lamo es la gl&ndula maestra a partir del cual se desarrolla la integracin con la hipfisis. Esto quiere decir que el (4+, el hipot&lamo y la hipfisis son comunes para todos los e%es de regulacin hormonal; a partir de la hipfisis se diversifican las funciones. 's tenemos, el e%e (4+>hipot&lamo>hipfiso>gonadal; e%e (4+>hipot&lamo>hipfiso> tiroideo; e%e (4+>hipot&lamo>hipfiso>crtico adrenal; e%e (4+>hipot&lamo>hipfiso>pancre&tico entre otros. REG'LACION DIRECTA La regulacin directa es la que ocurre de un nivel superior a otra de nivel inferior. En la Cigura * se observa que la gl&ndula ' regula directamente la secrecin de la gl&ndula 2; por e%emplo, la hipfisis "?l&ndula '$ que secreta la hormona luteini)ante "L $ estimula la secrecin de la testosterona por las clulas de Leydig en el testculo "?l&ndula 2$. RETROALIMENTACION La retroalimentacin es la regulacin a partir de una gl&ndula del nivel inferior hacia la gl&ndula que la estimula y que est& en un nivel superior. Este sistema permite mantener el equilibrio en la secrecin hormonal para evitar que una gl&ndula de nivel inferior se mantenga sobre>estimulada por una gl&ndula de nivel superior. Aor e%emplo, la hipfisis "nivel superior$ secreta hormona del crecimiento "? $, y sta act0a sobre el hgado produciendo, el factor de crecimiento similar a insulina>= =?C>= "nivel inferior$, que a su ve) act0a sobre el crecimiento de los huesos. (i no ocurriera retroalimentacin, la ? seguira actuando y se producira crecimiento desmesurado del hueso "gigantismo$. La =?C>= por retroalimentacin inhibe la secrecin de ? .

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La retroalimentacin puede ser positiva "Cigura *a$ o negativa "Cigura *b$ . Retroal#!enta$#%n ne&at#va La retroalimentacin es negativa cuando el producto final "2 en la figura *b$ inhibe la secrecin de la gl&ndula '. Aor e%emplo, la hormona luteini)ante "L $ estimula en las clulas de Leydig del testculo la produccin de testosterona, la cual al circular por la sangre llega a la hipfisis donde va a inhibir la secrecin de L . Retroal#!enta$#%n os#t#va La retroalimentacin es positiva cuando la secrecin de una clula efectora "2 en la figura *a$ incrementa la secrecin de la hormona que la estimula "' en la figura *a$; ste mecanismo de regulacin es el que ocurre menos frecuentemente en el organismo. @n e%emplo es la liberacin cclica de gonadotropinas en la fase pre>ovulatoria de la mu%er. El producto "estradiol$ de la clula efectora "clula ov&rica$, que es a su ve) estimulada por la hormona luteini)ante "L $ y la folculo estimulante "C( $, van a determinar una mayor secrecin de L y C( por la hipfisis "pico ovulatorio de L y C( $.

Cigura *. a.> 3egulacin directa cuando ' estimula 2; retroalimentacin positiva, cuando el aumento de la secrecin de 2 aumenta m&s la secrecin de '. b.> 3egulacin directa cuando ' estimula la secrecin de 2; retroalimentacin negativa, donde la secrecin aumentada de 2 enva una se-al negativa para disminuir la secrecin de '. CLASIFICACION DE LAS HORMONAS Las hormonas seg0n su estructura qumica pueden ser aminas, pptidos, protenas o esteroides. /. A!#nas a. ipotal&mica: /opamina b. Diroideas: Dri>iodotironina "D5$ y Diro!ina "D8$ c. .dula suprarrenal: Epinefrina 0. P1 t#"os Est&n conformados por menos de #,, amino&cidos unidos por enlaces peptidrgicos a. ormonas hipotal&micas: ormona liberadora de corticotrofina "+3 $, ormona liberadora de hormona del crecimiento "? 3 $, ormona liberadora de gonadotropinas "?n3 $, ormona liberadora de tirotropina "D3 $, somatostatina.

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b.

ormonas hipofisiarias: +orticotrofina "'+D $, P>endorfinas, hormona antidiurtica "'/ $, o!itocina. c. ormonas pancre&ticas: ?lucagon, insulina, somatostatina. d. ormonas reguladoras del calcio: tirocalcitonina, paratohormona. e. ormona del cora)n: hormona atrial natriurtica. f. ormona de las clulas endoteliales: endotelinas. 5. Prote+nas. Est&n conformadas por m&s de #,, amino&cidos slos "proteicas$ o ligados a carbohidratos "?lucoproteicas$. Hor!onas rote#$as a. ormonas hipofisiarias: Dirotropina "D( $, ormona del crecimiento, Arolactina.

Hor!onas &l#$o rote#$as b. ormonas hipofisiarias: ormona luteini)ante "L $, ormona folculo estimulante "C( $, y D( . c. ormonas placentarias: ormona corinica gonadotropa "h+?$, y Dirotropina placentaria d. ormonas gonadales: =nhibina, y 'ctivina. 2. Estero#"es Las hormonas esteroidales son lipoflicas y se producen en gl&ndulas cuyo origen embriolgico es mesodrmico, tales como la corte)a adrenal, el ovario y el testculo. El n0cleo fundamental de estas hormonas es el ciclopentanoperhidrofenantreno "Cigura 5$.

Cigura 5. 40cleo ciclopentanoperhidrofenantreno Las hormonas esteroidales seg0n el n0mero de &tomos de carbono pueden dividirse en pregnanos "*# carbonos$, androstanos "#F carbonos$ y estranos "#J carbonos$. Los e%emplos tpicos de estos grupos son la progesterona, la testosterona y el estradiol, respectivamente. a. Hor!onas "e la $orteza a"renal 'ldosterona +ortisol y corticosterona /ehidroepiandrosterona /ehidroepiandrosterona sulfato 'ndrostenediona ,. Hor!onas ov3r#$as Estrgenos "estrona, estradiol y estriol$ Arogesterona $. Hor!onas test#$ulares

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Destosterona /ihidrotestosterona Estradiol. HORMONAS . APOPTOSIS La proliferacin de las clulas y la muerte celular participan de manera armnica en el mantenimiento de la homeostasis celular "#F$. La apoptosis es la muerte celular programada que ocurre normalmente en diferentes estados de la morfognesis, crecimiento y desarrollo de los meta)oarios, y en el recambio normal del te%ido adulto. /urante la apoptosis, una clula a travs de un proceso dependiente de energa ingresa a un suicidio celular iniciado por se-ales especficas en un microambiente aparentemente normal. La apoptosis se inicia en clulas especficas por agentes endgenos "hormonas$ y e!genos "radiacin, qumicos, virus$ "*,$. Las hormonas pueden participar estimulando la apoptosis o previnindola. Los glucocorticoides estimulan la apoptosis induciendo la muerte de timocitos inmaduros "*,,*#$. La melatonina tiene un efecto preventivo de la apoptosis en las clulas neuronales inducidas por 9> hidro!idopamina "**$. La 2cl>* es una protena que inhibe la apoptosis "*5$. El estradiol regula la produccin de 2cl>* en varios te%idos, entre ellas, las neuronas del hipot&lamo "*8$. La progesterona administrada simult&neamente con el estradiol, reduce el efecto del estradiol sobre esta actividad protectora. Estos halla)gos sugieren que las hormonas ov&ricas regulan la 2cl>* en las neuronas hipotal&micas y que esta protena puede estar envuelta en los efectos neuroprotectores de los estrgenos. @na ve) iniciada la apoptosis ocurre una cascada de eventos bioqumicos y morfolgicos que resultan en una degradacin irreversible del /4' genmico y la fragmentacin de la clula. La secuencia de eventos de la apoptosis son: agregacin de la cromatina, condensacin nuclear y citoplasm&tica, y una eventual fragmentacin de la clula en un conglomerado de segmentos con membranas "cuerpos apoptticos$ que a menudo contienen organelas intactas. Estos cuerpos apoptticos son fagocitadas por los macrfagos. La fragmentacin del /4' ocurre antes de que hayan cambios en la permeabilidad de la membrana plasm&tica y de las intracitoplasm&ticas. REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. ?on)ales ?C. Cisiologa Endocrina y de la 3eproduccin. 3ev. Aer. Endocr. .etab. #FFI;5: 5>*9. ?on)ales ?C y <illena '. 'climatacin y adaptacin. En: El futbol y la aclimatacin a la altura. Lima:Ediciones =='. #FFJ; *5>89. 2onava /. Aer0. ombre e istoria. /e los orgenes al (iglo ;<. Domo =. Lima:Edubanco. #a Edicin. :J9 pp, #FF#. ?on)ales ?C. +ontribucin peruana al estudio de la reproduccin humana en la altura, desde los cronistas de la conquista a la actualidad. 'cta 'ndina I: "en prensa$, #FFJ. ?on)ales ?C. (erotonina sangunea: 3egulacin y significacin endocrina. 3ev. (oc Aer. Endocrinol #FFI;5:II>F8. Cortunati 4, 3aineri ., +ignetti ', ammond ?L, Crairia 3. +ontrol of membrane se! hormone>binding globulin>receptor "( 2?>3$ in .+C>I cells: effect of locally produced ( 2?. (teroids #FFJ; 95:*J*>*J8. 3osenfeld 3?. +irculating groQth hormone binding proteins. orm 3es #FF8; 8*:#*F>#5*. Contoura ., ocquette BC, +lot BA, Dar ', 2rauner 3, 3appaport 3, Aostel><inay .+. 3egulation of the groQth hormone binding proteins in human plasma. 'cta Endocrinol "+openh$ #FF#;#*8 (uppl *:#,>#5.

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