6 Pautas de administracién de los farmacos J. A. Armijo I. CURSOTEMPORAL DE LA CONCENTRACION PLASMATICA: . MODELOS FARMACOCINETICOS 1. Pautas de administracion Eluso racional de los medicamentos requiere un diag. ndstico correcto, un conocimiento adecuado de la enfer- ‘medad,laseleccién del ftrmaco idéneo y eldiseao de una pauta de administracién que consiga la maxima eficacia con el minimo riesgo. En la pauta de administracién se establece la dosis, la frecuencia con que se debe admi- nistrar y la duracién que debe tener el tratamiento para conseguir, con la rapidez necesaria y durante el tiempo adecuado, una éptima concentracién del frmaco en su. lugar de accién. La pauta de administracién de un far- maco debe individualizarse teniendo en cuenta las ca- racteristicas fisiol6gicas, patolégieas y yatrogenas que puedan alterar la respuesta al tratamiento y debe tener ten cuenta los siguientes aspectos: 4) Caracterstcasde laenfermedad para la que se ad- ministra el farmaco, de su gravedad y urgenca, asf como de la respuesta previa a ottos tratamientos. +b) Exicaviaytoxicidad de farmaco, existencia de fac- totes que puedan alterar la eficacia y necesidad de pre- venir una posible toxicidad grave o irreversible. 6) Caracteristicas farmacocinéticas del férmaco y factores que puedan alteratlas. 4d) Viadeadministracion. ‘) Preparado farmacéutico que se vaa utilizar ‘) Conwveniencia de faciitar el cumplimiento tera- péutico, 8) Binomio coste/benefiio En el capitulo 4 se analizaron los procesos de absor- ign, distribucién y eliminaci6n, y los factores que podian alterarlos. En la primera parte de este capitulo se estudia el curso temporal de la concentracién plasmatica de los fiirmacos en funcién de la pauta de administracién ele- sida, e6mo le afectan dichos factores y cual es su relacién con los efectos, asumiendo que el curso temporal de los efectos terapéutics y téxicos es paralelo al de la con- centracién plasmética. En la segunda parte se analizan los factores que pueden alterar la relacién entre el curso temporal de la concentracién plasmatica y el de los efec- tos, que igualmente deben tenerse en cuenta en el diseiio dela paula de administracisn, 2. Modelos farmacocinéticos El diseito de una pauta de administracion requiere pre- decir cual sera el curso temporal dela concentracién plas- stica de un farmaco pata saber cudndo comenzaré a ob- servarse el efecto terapéutico, cual sera su intensidad y cusinto tiempo durard la accisn, y cual serd el riesgo de quese produzcan efectos txicos. Este curso temporal de- pende de la influencia conjunta de los procesos de ab- sorcién,distribuci6n y eliminacién, Para predecirlo se de- ben conocer la velocidad y laintensidad de estos procesos (expresadas mediante las constantes farmacocinéticas) e integrarlas mediante un modelo farmacocinético, es de- cir, mediante una ecuacién matemitica en que intervie- nen las constantes de absorcién, distribucién y elimina- ciGnanalizadas enel apitulo4, Laccuaciéneambiasegin el modelo farmacocinético que se aplique y éste varia en funcisn de: a)_Lapauta de administracién: una dosis dnica, una infusién continua con dss inicial o sin ella o dosis muil- tiples con dosisinical o sin ella b) La via de administracién: intravascular 0 extra- vascular. ) La distribucién del férmaco: monocompartimen- tal, bicompartimental 0 tricompartimental, Los modelos farmacocinéticos permiten estimar la concentracién plasmatica que se aleanzara en un deter- ‘minado tiempo y el tiempo en que se aleanzard una de- terminada concentracién plasmatica, Sirven también para calcular la concentracién maxima que se espera al- canzar tras una dosis inicial, el nivel estable que se al- canzaré con una dosis de mantenimiento y, viceversa, la dosis que debe administrarse para aleanzar una determi- nada concentracisn plasmética. Cuando se administran dosis multiples, ello permite estimar la fluctuacién de la concentracién plasmitica que se observard con un inter- ”88 Farmacoloya humana APENDICE. ABREVIATURAS Y SIMBOLOS. @ “onstante de disposicion ripida del modelo bi ccompartimental AUC = Area bajo la curva de concentraciones plasma tieas. 8 Constante de disposicidn lenta det modelo b ‘compartimental y tricompartimental BHE = Barrera hematoencefilica, Bauy = Concentracisn de receptores. CEE = Concentracisa plasmatica en equilibrio o nivel stable. Clay = Concentracién inhibidora 50 = Aclaramiento corporal total del irmaco. EME. = Concentracién minima eficaz. EMT = Concentracién minima t6xica, Cou =Concenteacisn plasmatica maxima. CLARE = Concentracién plasmatica maxima en equil brio. Cou. =Concentracion plasmatica minima en equilibri G “oncentracin plasmitica del farmaco. Ch =Concentracisn plasmitica teérica en el tiem- p00. CE =Concentracisn plasmética en equilibrio o nivel estable medio. Dosis administrada, Dependiente de la dosis de tipo ereciente DDD = Dependiente de la dosis de tipo decreciente Dosis inicial DM__ = Dosis de mantenimiento, Dosis maxima de! metabolismo (maxima cant dad de farmaco que puede eliminarse), Ew = Concentracién eficaz 50. Efecto maximo. ‘Concentracién del firmaco en la biofase. f= Fraccid de absorcisn biodisponible. f = Fluctuaciéndelosnivelesplasmaticos traslaad- ministracién de una dosis en un régimen de do- sis multiples, f, =Fraccién de cambio tras una infusién conti- ‘nua o tras dosis multiples (cambio que se ha producido respecto al total que debe produ- cirse). h Horas. K, =Constante de absorcién, Ky =Constante de disociacién en equilibrio, K. = Constante de eliminacisn. Kya) = Constante de eliminaci6n del metabotito. K.,” =Constante de excrecidn del farmaco. Keay =Constante de exctecién del metabolite Kg. = Kilogramo. Kya =Constante de metabolismo del farmaco. Kya) =Constante de metabolismo del metabolite. LER” = Liquido cefatorraquideo. Q = Velocidad de infusién continua intravenosa. SNC = Sistema nervioso centtal t Tiempo, T Duracidn de una infusién continua intravenosa corta, TD = Tiempo dependiente TE = Tiempo eficaz fuze = Semivida de eliminacién : Intervalo de administracién en un régimen de ddosis multiples. V, = Volumen de distribucisn en el compartimiento central Va = Volumen de distribucidn en el modelo mono- ccompartimental V,, =Volumen aparente de distribucién en equili- brio.valo de administracién y, viceversa, el intervalo que se debe utilizar para no producir una fluctuacién excesiva nose conocen las constantes farmacocinéticas de un paciente concreto, se aplican inicialmente las constants poblacionales, es decir, as constantes medias obtenidas ‘en una poblacisn de caracteristicas similares alas del pa- ciente que se encuentren descritas en la bibliogratia (p-¢) recién nacido, ni, anciano o enfermo renal). En los casos en que se ha cuantificado la influencia de facto- res, como la edad, el grado de obesidad o el aclaramiento de creatinina, sobre las constantes farmacocinéticas, puede estimarse la dosis que debe administrarse a pacti¢ de esas variables. ‘Cuando no se conozcan las constantes poblacionales 0 la influencia de dichos factores y en casos complejos, en que la influencia de un factor sea variable y poco prede- cible o intervengan varios factores, pueden calcularse las constantes farmacocinéticas del paciente conereto (p. ej, suaclaramiento,constante eliminacién y volumen de dis- tribucién) para disefar una pauta especitica de adminis- tracidn. En cualquier caso, en los firmacos con un fndice terapéutico pequeflo conviene comprobar, cuando sea posible, que la concentracién plasmética alcanzada co- rresponde a la esperada mediante la monitorizacién de los niveles plasmaticos. 3. Dosis dnica intravascular y extravascular La administracién de una dosis tinica de un férmaco se utiliza con cardcter esporddico (p.e}.,un analgésico 0 un hipnotico), con caréeterciclico (algunos tratamientos an- tineoplisicos)y, especialmente, para la administracion de tuna dosis inicial con el fin de aleanzar con rapidez una concentracién plasmatica eficaz, Tras la administracion de una dosis Gnica, la concentracién plasmética del far- ‘maco aumenta hasta aleanzar un maximo (Cais) en un tiempo (1y,,) del que dependers la intensidad del efecto, dlisminuyendo después a una velocidad de la que depen- derd la duracidn de dicho efecto. 3. Administracién intravascular En la administracién intravascular (fig. 6-1),n0 hay ab- soreién, por lo que la fracci6n de absorcidn biodisponible (es igual a1 y, por Io tanto, la eantidad absorbida (D £ es igual a la administrada (D). Ademis, la penetraci6n en el organismo puede considerarse instantinea, por lo que [a concentraci6n plasmatica maxima (Cus) coincide con la concentracién tedrica en el tiempo cero (C2): Cute = Cf = DIV Asi pues, la concentraciGn maxima que se aleanza tras Iaadministracién de un farmacoen inyeccisn intravenosa rpida es directamente proporcional ala dosis (fig. 6-2) einversamente proporcional al volumen de disteibucin, ‘Obsérvese que slo depende del volumen de distribucion (6 Panta de adinitractn de lo emacos 9 Fig. 6-1. Inyecciin intravenosa répida: curso temporal dela concentrackin plasmitica de un férmaco con distibucion mono- compartimental (A) y bicompartimental (B). Las lineasdiscon- ‘ints indican los procesos extrapolados de disposicion ay B. Yy no del aclaramiento. Por lo tanto, la dos inicial s6lo debers modificarse cuando haya factores que alteren el volumen de distribucién, pero no de los que alteran el actaramiento. El curso temporal de la concentracidn plasmatica (C;). cesdecir,su caida desde ese maximo, dependerd solamente de la constante de eliminacién (K.) Vu Porlo tanto, laduraciéndelefectootiempoeticaz (TE), es decir, el tiempo que tarda en disminuir Ia concentra- cidn plasmtica desde la concentracién maxima inicial (DIV,) hasta la concentracién minima eficaz (CME) de- pende directamente del logaritmo de la dosis (fig 6-2: TE, InC,,-In CME TE, InCy,-In CME inversamente de Ia constante de eliminacién del far- tn(D/V,) “In CME p= MON) = ME kK La duracin del efecto depende también del logaritmo, de la dosis, es decir, podré aumentarse la duracién del90 Farmacoloya humana == i ] : ' ‘ i i 8 5 em Te Te Fig, 62. Inyecisnintrvenosa rida en el modelo mono- compartimental:influencia del cambio en la dosis(A) ylacons- {ante de eliminaciin (B)sobrela concentracin maxima yladu racin del efecto, efecto al doble aumentando la dosis aproximadamente al cuadrado, pero este procedimiento sélo es utiizable en ffirmacos muy poco t6xieos (p.}..1as penicilinas),con los que puedan alcanzarse una alta concentracién inicial sin riesgo de toxicidad, En el modelo bicompartimental, a concentracion ma- xima que se alcanza inicialmente depende del volumen de distribucidn en el compartimiento central (V.) Cau = DIV, ya cafda de la concentracién depende de los dos proce- sos exponenciales de disposicidn ay B descritos en el ca- pitulo 4: Bech Avett donde A y Bson las ordenadas en el origen de ambos pro- e250 (fig. 6-1). ‘Cuando el efecto se produce en el compartimiento pe- riférico (como sucede con Ia digoxina), Ia concentracién, ‘mxixima en el tejido diana se aleanza en la inflexidn en- tre la fase a y a fase B, cuando se establece el equilibrio entre ambos compartimientos (v.fig. 4-11 A) y también el momento en que la concentracién en el comparti- miento periférico es mixima, La concentracién plasm tica en ese punto de inflexién depende del volumen de distribucisn en equilibrio (V,). El drea bajo la curva (AUC) de las concentraciones. plasmaticas, tanto en el modelo monocompartimental como bicompartimental, depende de la dosis y del acla- ramiento, pero es independiente de Ia velocidad de ab- sorcién, de la constante de eliminacién o del volumen de distribucion: AUC=DICL Inflaencia del cambio na constants farmacccinécas Cuando di sminuye el alaramient sin cambior en el volumen de diatbuci, bay tna disminucin dela constante de eliminaidn sn cambios en Ia com fenteacioa misma inal, pero com un eoletecimiento dl desconso fe a concentraciin plates y un aumento del ea bajo la eur (tig. 62) TE, TK (Cuando sumenta el volumen de ditibucin sin cambiar el atare ‘mato, tambien dsminuye la constant de climinason observandose tna concentraiin mai inl menor, con deeenso mds lento de oncentracin, pero sn cambios en ele bajo a cutva. Por Ski, ttando dniayer simulténeaments ol acaranientoy el volumen de “stein, es posible que o cambi la semivida¥, por lo tanto, hs buna dsminueion dea concenteacisn maxima inal smears es ln velocidad dedescenso de la concentraci plastics ycon una ea bajo leurva menor 3.2. Administracion extravascular ‘Cuando la administracin sistémica se lleva a cabo por cualquier otra via que no sea Ia intravascular, habré un proceso de absorcién regido por la constante de absor- cidn (K,) y es muy posible que la fraccién de absorci6n. biodisponible (1) sea inferior a 1. A diferencia de la ad- ‘ministraci6n intravenosa, la concentraciGn iniial es baja: ‘mientras la absorcidn es mayor que la eliminacién, au- ‘menta hasta un maximo, momento en que la absorcién jguala a la eliminaci6n, y disminuye después por predo- ‘minio de la eliminacién sobre la absorcién, Cuando la ab- soreién ha finalizado, el descenso de la concentracién plasmatica depende ya exclusivamente del procesode eli- ‘minaci6n (Lig. 6-3) En el modelo monocompartimental, el curso tempo- ral de los niveles plasmiticos depende de los procesos de absorciéa y eliminacién: eh Ack donde A y Bson las ordenadasen el origen de ambos pro- c2s0s (fig. 63). Laconcentracién maxima depende directamente de la dosisy dela fraccién de absorcidn e inversamente del vo-lumen de distribuci6n (fig. 64), pero esta condicionada también por las constantes de absorcisn y eliminacién: K, ia Ky K, A su ver, el tiempo en que se aleanza la concentracién smaixima depende de las constantes de absorcisn y elim nacidn, pero no de la dosiso de la fracci6n de absorci6n: 1k Ke En el modelo bicompartimental, el curso temporal de ncentracidn plasmatica depende de tres procesos ex- ponenciales: el de absorcién, el de disposicisn a y el de disposicisn 6: A-e® "4 Beh ¢ donde A,B yC son las ordenadas en el origen de los tres procesos (fig. 6-3), Cuando el cardcter bicompartimental de un firmaco tno es muy acusado, es posible que se manifieste tras la Un de concerti platen Fig. 63. Administracin de una dosis nica por via extras. cular curso temporal dela concentracin plasmtica de un fi ‘maco eon distribucién monocompartimental (A) y bicompa timental (B). Las lineas dlscontinuas indican los procesos ‘extrapolados de absorcion, de disposiciéna y 8 & . all \oo 5 0 i one , iL Ie bas o 9 i Fig. 64, Administracin de una dosis nica por via extravas- cular: influencia de una disminucion en 10 veces de la constan- tede absorcion (A), de una disminucion de la dosis ola fac cin de absorcién a a mitad (B), de una disminvcida ala mitad del aclaramiento (C) y de un aumento al dable del volumen de distribucion (D) sobre la concentraciéa maxima, el tiempo en (que se aleanza la veloccad con quedisminuyelaconcentracin plasmaticay el rea bajo la curva, administracién intravenosa, pero no tras la administra in extravasculat. El Area bajo la curva (AUC) de las concentraciones plasmticas, tanto por via intravascular como extravas- cular, depende de la dosis, de la fraccién de absorci6n y del aclaramiento, pero es independiente de la velocidad de absorcin, de la constante de eliminacién o del volu- men de distribucisn: De a Auc Inflsecia del cambio ents constants Sarmacocinties. La ds rucién dela constante de sbsorién reduc le concenracin mins y larg el tempo en que se sleanza ero na infaye en el deen bajo fava Cuando la absorcién et muy tnt como cette en ls prepara ‘dos de ibersidnsuantenid, el descenso dela concentracde pas tien pues deberse ns a fae inal del proceso de absoein ques tliminaccn propiamente dha. Ast pues, pucde algae la daracion ‘etefecto de un tirmaco enlenteciendo su sbsorién, por eemplo, con Preparador de sbsorcon mantenida, La dannucion dela racion de ‘hsoridnreduesigualmente la concenracin maxima que slaaza, peroaoalteraeltiempocn queestoocutreyreduceeldeexbjolacurrs {ig 6), Ls daminuion del alaramiento sin cambios en el volumen fe ditibucén reduce la consante de elininacién, aumentando lige ‘amon la coneentracion minima yalagando ligeamente el tempo ‘en que se aleaza, per su peincipal conseevensa eta euayor lett92 Farmacoloya humana con que baja la concenteaion plastica con gran aumento dl tea taj la curva yor lo tant, el alargamionto de la durin de efecto El aumento del volumen de disteibucign tambien disminuye la cons tante de eliniaacidn, disminuye de forma inspotane la contention ‘isima, larg el empo en que se akunzayenlenoce el descenso de le concentracia plasma sn eambir el ton bajo a curva 4, Infusién intravenosa continua La administracién de farmacos mediante infusién in- travenosa a través de un gotero o una bomba de infusion se utiliza para mantener un nivel plasmatico constante de forma prolongada y para administrar dosis diante infusiones cortas, como en elcaso de: tantes 6 con un bajo indice terapéutico. 41. Concepto de nivel estable Cuando se inicia una infusién continua, la entrada de fiirmaco en el organismo expresada por la velocidad de infusin (Q) permanece constante (es decir, es de orden 0), mientras que la eliminacidn es de orden 1. Como con- secuencia, cuando se inicia la infusidn y la coneentracion, plasmatica es baja, Ia entrada de firmaco es mucho ma- A Bos z & 5 i & 5 t Fig. 6-8. Infusi6nintravenosa continua. A) Principio dela me- sctusen cada semivida se produce la mitad del cambio total. B) Curso temporal de la concentracin plasmatica de un farmaco cuando se iniia una infusién, se aument la velocidad de infu sn y se interrumpe la administracion, Yyor que la salida y la concentracién plasmaética aumenta con rapidez. Sin embargo, cuanto mas aumenta la con- centraci6n plasmitica, mayor esl eliminacién, porloque la cantidad eliminada se aproxima cada vez mils a la ad- ‘ministrada, haciendo que la concentraci6n plasmatica au- ‘mente cada vez menos (fig. 6-5). Cuando la cantidad que sale (CI-C,) iguale a la que entra (Q), la concentracién plasmatica permanecerd estable tanto tiempo como dure lainfusién. Esta concentracién denominada en equilibrio (C,E) o nivel estable depende directamente de la veloci dad de infusidn e inversamente del aclaramiento: GE=orc Por lo tanto, el nivel estable es directamente propor- cional a la dosis, lo que significa que si se desea aumen- tar el nivel al doble, habri que duplicar la velocidad de infusidn (tig. 6-6). yes inversamente proporcional al acla- ramiento, pero es independiente del volumen de distri- bucién, La Velocidad de infusion necesaria para aleanzar un ni velestable puede calcularse dela f6rmula anterior cuando se conoce el aclaramiento. También puede caleularse el actaramiento a partir del nivel estable que se aleanza con tuna velocidad de infusién, 42. Tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable Este tiempo es importante para saber custo tardaré en observarse el miximo efecto. El aumento del nivel plasmatico tras una infusiGn continua es un proceso ex- Ponencial en que, tedricamente, el tiempo necesario para aleanzar el nivel estable serfainfinito, Por ello es més prictico hablar del tiempo que tarda en aleanzarse una determinada fracign del nivel estableo fracidn de cam- bio (0) f= CYCpE: y cuando se aumenta la infusién continua: GE: GE Esta racciéndelnivelestabledependeexelusivamente de la constante de eliminacién: eke y, por lo tanto, también el tiempo que tarda en aleanzarse depende exclusivamente de la constante de eliminacién ‘de su inversa, la semivida de eliminacisn: mc mo fot, K 0,693(6 Panta de adainitractn de os emacos 98 Fig. 66, Infusion intravenosa continua nflucncia del cambio en lave iad de infusin (A) yen el aclaramiento (B) sobre el ni velestableyel tiempo que tarda en aleanzarse. Si se expresa el tiempo que tarda en aleanzarse el i= vel estable en semividas, se observa que: En I semivida se aleanza el 50 % del nivel estable. En 2semividas se aleanza el 75 % del nivel estable En 3 semividas se aleanza el 87,5 % del nivel estable. En 4 semividas se aleanza el 93.8 % del nivel estable. in 5 semividas se alcanza el 96,9 % del nivel estable. En la prdctica se considera que en 3 semividas se al- canza un nivel orientativamente préximo al nivel estable Yy que en 5 semividas puede considerarse que se ha al- ‘anzado el nivel estable, El tiempo en quese aleanza el ni- vel estable no depende, pues, de la dosis; por eso, es el ‘mismosise utiliza tantouna velocidaddeinfusiénalta como ‘una baja (lig. 66). Cuando se interrumpe una infusién continua, la caida de la concentracién plasmitica, igual que tras una inyec- cidn intravenosa rapida, se regiré por Ia constante de el ‘minaci6n, disminuyendo a la mitad en una semivida de eliminacidn y elimindndose el 96,9 % del farmaco en 5 semividas (fig. 6-5) En el modelo bicompartimental, el nivel estable de- pende igualmente de la Velocidad de infusién y del acla- ramiento, y el tiempo que tarda en alcanzarse depende de la constante de disposicisn B. 43. Influencia del cambio en las constantes farmacocinéticas La disminucién del aclaramiento a la mitad aumenta, elnivelestable al doble. Ademis, la disminuci6n del acla- ramiento reduce la constante de eliminacién alargan- do el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable (ig. 6-6). Fl aumento del volumen de distribucién tam- bign disminuye la constante de eliminacién, alargando el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable, pero en. este caso no habri cambios en el nivel estab. 44, Infusién intravenosa corta ‘Cuando la infusién intravenosa dura menos de 5 se- ‘mividas de eliminaci6n, no lega a aleanzarse el nivel es- table, La concentracién maxima que se aleanza al final de luna infusidn corta depende de la velocidad de infusion (Q), del aclaramiento (C1), de la constante de elimina- ida (K,) del tiempo que dure la infusi6n (T) ‘Cuanto mayor sea el tiempo en que se administre una dosis, menor ser la velocidad de infusién y, por lo tanto, ‘menor sera la concentracién maxima que se aleance al fi nal de la infusin y més prolongado seré el periodo de la- tencia hasta aleanzar Ia concentraci6n minima eficaz, perouna ver aleanzada mayor serd la duracién del efecto (ig. 67), Fig. 67. Infusion intravenoss corta:influenci del tiempo en que se administra una determinada dos94 Parmacoloya humana g i Ss i iL X i < : i : : : Be 8 8 8 Fig. 6-8. Dosis inci en inyeccin intravenosa rida de un firmaco con distribucidn monocompartimental (A) y bicomparti- mental (B).y en infusion intravenosa cor (C) seguidas de una infusion continua cuando la concentracin inicial es igual que el ni- velestabe (1), mayor (2), menor (3) y sin dossiicial (4). Cuando concentracion inical es mayor © menor que el nivel estable, se aproximaré a cl en 5 semividas, 45. Infusion continua con dosis inicial Hay stuaciones urgentes en que el prod de atncia de una inf siénintravenona continues excesivatnnte largo. En estos casos con ‘one administear una dosis iil (DI), tambicn desominada de ch tg, de carga de ipreynaci, que permit alanzar con rapide oa oncoatacia erapeuica, que luego se matiene com la usin com tin. Esta doi iil pode administease como una iayecsia intra ‘enosaripida(p jn docaina),dividda en varias inyeciones tpi {as (digotina)-o mediate ua inusin conta (totlina w fenitoa) (tis. 68), La dosisincialen inyecin intravenosa pda se caleus en facia dela concentraci que se deseeslcanzar¥ dal slumen de distibu DI= Cua Ve ‘bien, en el modelo biommpartmental cuando el efectos produce en ‘eommpartinento ental pe} doesn) Cou. cuando se produce enelcompartinieatopeiéic (p.), digoxing): La velocidad de la infusion continua depende del nivel stable que se quota lcanzar y del aclaratiento O-GE-c1 Habituslents a concentracin méxina que se quit leanzar con la doss ini sla misma que se mantiene despucsconla dos de mas tenimicnta es ded gue Cy, esigual que CE Sin embargo, ba casos pravesen que se quiere sleanvar aves inials mis altos Fstos ive ler se aproximardn a nivel extable deforma exponeneil en S semiv ds 6), ‘Cus cl érmaco tiene un inde terapéutico pequei, como su eds cont digorna os procalaninase peice aden la sis ini de forma fracsionada (pe, adminstrar 0 mg de dipoina se uids de 0.28 mg cada horas hasta consepur el efetodeseado) ‘Cuando es irataateocuandoa inyeoin intravencss rida puede produc efectos toxicos (pe fenitoina ote). es prefrible a inital doss inal mediante una infusion conta (g 8) Sise co noce la concentraion minima tea, puede caleulyse a velodidad de infin para adminisraruna dtermitada dosisen un ternpoconeeto (p.ci, de eons) caleulare tempo en quese debe administat una dss para no sobrepestr una detertinada velocidad de nus (p 6 ‘efit. 5. Dosis miiltiples intravasculares yy extravasculares Es la forma més ampliamente utilizada para instaurar Yy mantener un tratamiento crénico, La diferencia entre dosis nicas repetidas y dosis miltipes depende del in- tervalo entze las dosis: cuando es mayor de 5 semividas, se habré eliminado la totalidad de la dosis anterior y el curso temporal de la concentracién plasmtica sera el mismo que el de la primera dosis. Sin embargo, cuando es menor de 5 semividas, la nueva dosis se suma alo que queda de la anterior, produciéndose una acumulacion due eleva la concentracin plasmatiea (fig. 6-). ‘Cuando el tratamiento con dosis multiples se instaura sin dass nical, el curso temporal de los niveles se ase- smeja a lo descrito para la infusion intravenosa continua ya que, igual queen ella, se administra una cantida fija (D) en un intervalo de administracién (=), de forma que el cociente Dix equivale a la velocidad de infusion (Q). Laconcentracion plasmtica aumentacon rapidezal prin- cipio y mas lentamente después, hasta que la entrada jguala ala sada, momento en que la concentraci6a plas- matica se mantendré constante mientras dure el eata- miento. La principal diferencia con la infusion continua es que, tras cada dosis, hay una luctuacién dela concen- tracidn plasmatica alo largo del intervalo de administea- edn, con un maximo (CausE) yun minimo (CausE),esde- cir, con una fluctuacién (Fr) que puede expresarse como: Cos — Caio an Cue ‘Cuanto mas lenta sea la eliminacién del firmaco, ma- yor serd el factor de acumulaci6n (R), es decir, la rela-cidn entre la concentracién aleanzada en la fase de nivel estable y la observada tras la primera dosis (Lig. 6-9) 1 E E Counc Cuosiy El objetivo de esta pauta de administracion es utilizar ‘una dosis yun intervalo que mantengan la concentracién smuixima estable por debajo de la concentracién minima tGxica y la concentracién minima estable por encima de Iaconcentracién minima eficaz (fig. 6-9). Sl. Dosis miitiples intravasculares Por via intravenosa se considera que la fraccién de ab- soreién es 1 y, por lo tanto, e nivel estable medio (CE), equivalente al de la infusion continua, depende de la do- sis de mantenimiento (DM/x) y del aclaramiento del far- DM “rd Es decir, depende directamente de la dosis de mante- nimiento e inversamente del aclaramiento. Este nivel es- table puede calcularse dividiendo el area bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmiticas que queda bajo tun intervalo de administracidn en la fase del nivel esta- ble por el intervalo de administracion (fig. 6-9) GE= AUCH La dosis de mantenimiento puede caleularse a patie del nivel estable que se quiera alcanzar y del aclara- siento: DM E-al El tiempo que tarda en aleanzarse el nivel estable de- pende exclusivamente de la constante de eliminacién (gual que en la infusién continua): m-£) n-f)-be K 0,693 La fluctuaci6n de la concentracién plasmatica (P) de- pende exclusivamente de la constante de eliminacion y del intervalo de administracisn: Caw =C Bett y.por lo tanto: 0693+ Ina es ha 6 Panta de adinitractn de at flemacos 95 Fig.6.9, Cursotemporal dela concentracién plasmatica de un férmaco cuando se administran dosis repetidas del firmaco se- pparadas por un intervalo mayor de 5 semividas (A) 0 menor de 5 semividas (B). El rea bajo la curva tras la primera dosis (a) igual al drea bajo la curva tras cualquier doss en la fase de nivel estable (5). Es decir, si necesitamos reducir la fluctuaci6n, se de~ ben utilizar Hirmacos con semivida larga 0 acortar el in- tervalo de administracién, El acortamiento del intervalo sin variar el coviente Die (p. e., al pasar de 450 mg de teofilina cada 12 horas a 300 mg cada 8 horas) reduce la fluctuacién sin modificar el nivel estable. Una regla ge- neral para evitar una fluctuacién excesiva de la concen- ‘acid plasmatica es utilizar un intervalo de administra- cidn similar ala semivida de eliminaci6n del farmaco, lo que producita una fluctuacién del 50 %. La utilizacion de intervalos mayores que la semivida producitd una fluc- tuaci6n excesiva, s6lo tolerable con firmacos con un in- dice terapéutico grande, mientras que el uso de un inter- valo menor que la semivida reduce la fluctuacién ‘mejorando a tolerabilidad. De aqui que, en tratamientos cerGnicos, se considere conveniente utilizar firmacos con luna semivida mayor de 12 horas que permitan reducir a tuna 6 dos el ntimero de tomas al dia. Con los firmacos que tienen una semivida més corta es conveniente utili- zat un preparado de liberacién mantenida, Es evidente que no siempre es posible seguir, en la prictica clinica, con exactitud estos métodos, ya que puede ser dificil utilizar intervalos de administracién de-9% Parmacoloya humana » il i pedi [14 bid d ! 5 g Fig. 610, Curso temporal de la concentracin plasmatica de administrarlo ala 8, 16 y22 horas se administra a as 9, 15 farmaco que se debe administra cada 4 horas cuando se dy 21 horas (A). Curso temporal de un firmaco de semivida corta a lo largo del dia cuando en lugar de cconcentracié plasmitica de un ica la dosts de la noche para permitir un intervalo nocturno de 8 ho as (B). masiado cortos o que no se ajusten a los intervalos habi- tuales de 6, 8,12 y 24 horas. En otros casos puede haber dificultad para fraccionar el preparado con el fin de ad- ‘ministrar dosisiguales en eada toma o no es posible man- tener intervalos de administraciin homogéneos, por ejemplo, para respetar el descanso nocturno (fig. 6-10). Inflaencia del cambio na constants farmacccinécas Cuando di sminuye elalaramient sia cambior evel volumen de diatrbuci, bay ti aumento de la semivida, servandose un aumento del aivel eta be, dl empo que tarda em alcanarsey una dsminucida de a ue tuacinplasmatca, Cuando aumenta el volumen de dstibucin sia Cambiar el aclaramiento, también aumenta la semi, baervindose tin aumento dl tempo que tarda en alcazarse el nivel esas y Ua dsmincidn dela latuacon, por sin cambio del nivel estale (lig. 6-11) Por imo, cuando dismiauyen siulineamente el cars Inisto el vlimen dedstibucin, ex posble que na cambie a seme ‘ida, por lo tanto, habré una daminutin del nivel extabl, pero sa ambi en el empocn que se slenza ni en la uctuaeoa 5.2. Dosis miitiples extravasculares Cuando Ia administracion es extravascular, es posible que lafraccién de absoreién sea inferior a uno, por lo que debe tenerse en cuenta en el cilculo del nivel estable: DM-t ra Por otra parte, el tiempo que tarda en aleanzarse el ni vel estable depende no sélo de la constante de elimina cidn sino también de la de absorcisn: gery Se Bee KOK KOK Cuando la absorci6n es rida (mas de 10 veces mayor que la eliminacidn) continda considerdndose que el nivel estable se aleanza en 5 semividas pero, cuando es lenta, larga el tiempo que tarda en aleanzarse el nivel estable con respecto a la administraci6n intravenosa, La fluctuacién de la concentracién plasmitica durante un intervalo de administracisn también dependers de la constante de absorcién,siendo tanto menor con respecto la administraci6n intravascular cuanto més lenta Sea la absorci6n (lig. 6 53. Dosis miltiples con dosis inicial “Tanto por visintravatclar coma extravascular puede sdminstrase ua doi nicl pars sleanzar una concentraconterapéuticn con a Sor apidez Como eepla general, cuando la doss de mantenimient se ‘Miminisea con un ntervalo gual una semivia de liminacion. se ne fesita una dos inci deldable que la de msntenimiento pa leas 2a usa concentaciéa maxima tnicial equvalente a niel estable (fig. 6-12). Cuando el ntervalo es menor gue la semivda, se eeguite tna dois inca mayor gue la de mantenimiento (pc). para igo ‘ina)miontras que cuando el ntervalo es mayor, la dos in falar lade mantenimiontay no sule ser acceso administra una ‘loss nia poco lo arnoglsido) (abla 1) Sil pacientsya estaba reibend el frmaco la doi iil ee ‘mara nivel preexstente, por fo que la dos inical debe ser menor (Ciundo se wiz irmaco oo un indice trapeuicnpegueno ens twaciones menos urgentes,e preerble evi ls dos incales Ya que pueden acompusarse de efectos scupdatis.Inlisosuele sot reco tmendable empezar el tatanionto con doi ms bas defo habitual e Inerementarispuulatinamente 6. Cin -a de los metabo La mayor parte de los metabolites tienen poco interés farmacocinético, pero hay metabolites cuya farmacoci-be 5 : eu 5 8 Tempo Fig.611. Dosis miitiplesintavasculares:influencia de las va rlaciones enelintervalo de administraciin (A) deun aumento del volumen de distribucion al dable o una disminuciéa en el aclaramiento ala mitad (B) sobre el nivel estable y la Nuetu ion de la concentracin plasmtica nética tiene relevancia clinica porque son metabolites ac- tivos capaces de produeit efectos terapéuticos o téxicos (v. tabla 5-5) o por su eapacidad de modificar la farma- cocinética del firmaco original. Hay férmacos que en rea- lidad son profirmacos inactives de los que se forma el principio activo al metabolizarse en el organismo, como sucede con el enalapril que se hidroliza a enalaprilato y el prazepam a desmetildiazepam. En otros casos, la ac- Fig. 612, Dosis multiples extravascuares com dossincial y ‘Obsérvese la influencia del eaciente dass inicalldosis rimiento (DUDM) cuando el intervalo de adminis- tracign es igual a una semivida de climinacion, Tabla 6-1. Relacin entre la dosis inicil y la dosis de mante- nimiento para diferentes intervalos de administracion en elmo- ‘delo monocompartimes 345 416 246 265 20 2.05 133 133 Las ui Lor Lo? Los E03 00 00 in farmacol6gica del metabolito se suma a la det fir- ‘maco original. La importancia elinica de los metabolitos actives depende de su actividad intrinseca y de la con- centracién plasmética que aleanzan en relaci6n con el fr- ‘maco original La farmacocinética de los metabolites puede ser més variable que la del farmaco original ya que depende de [a variabilidad en su formacién (es deci, de los factores que alteran el metabolismo del firmaco original) y de la variabilidad en su propia eliminacién. De hecho, Ia to- xicidad de algunos farmacos que se eliminan principal- ‘mente por metabolismo puede estar aumentada sihay in- ductores enziméticos, asf como en los enfermos renales por acumulacién de metabolitos activos que se principalmente por el itén (v. cap. 8). liminan La constante de eliminacién de los temacos(K,) incuye la cons tante de metabolism (Ka,)¥ a constant de exrecin por oa vas9% Parmacoloya humana (K.0 Deigual forma, la constant de eliinacion deun metabolito ae {io [Ko] itluve su eliminacionpormetabolse [Kman]¥ POF Ota is [Kea K Exeretado sn eambion K Ke K amaco an Laat Metabotios Exeretado sin cambios (Cuando se administra una inyecinitravenona rpida de un fr smaco, cleus temporal de lconcentractn plastica del metabo Akpende dela velocidad com que se sintetza y desu velocidad de el ‘mini Sera simdar al curso temporal dela concearacon plans: tia de un famaco cuando se admis una dss por va extravace lar la constante de absoreign se eomesponde con a consante do forenacion del stabil res baj acura depende dela racisn, det farmaco que se metabolza a dicho metabo y del searamiento ‘el metabolito ya velocidad con que dsminuye a conceteacion pas ‘mdtica del metabolite depends del constant de eliminacion de me tabolto que asu vez, os consecuenia del aclaramiento del metabolto $y desvalumen de ditibucio, Losnshabitua esque elacaranento de Jos metabolos Sea mayor qu el del Esemaco oxgialy que su lumen de distebuci sea manor. polo quel constant de elimina shin dels metabolios scl ser mayor qu lade mnaco oil. Ea ‘stoscaso, el tes bajo lacurvs dal metabolites senor qua del te be E Kei | 8 Fig. 613. Curso temporal de la concentracion plasmética de un Farmaco y de su metabolito tras a administracién de una do- sis em inyeccion intravenosa répida (A y B) y tras una infusion continua (Cy D), cuando el metabolito se elimina mis deprisa (Ay ©) yi despacio (B y D) que el firmaco. aco origina y l deseenso de a concentraci plastica et ini {ado por a velociad de forma del metabolit, lo que hace que sea paleo al desconso de la concentacin plastica del rmaco aig fal Cusndoclsclramiento del metabolites menor queel del frmteo Cigna, su ea bajo la curva sera mayor ye desconso de su conce teacda pasmatica més leato que el de frmaco original (G9. 6-13) (Cuando un araco con primer paso importante se administra por Vi fra uments la feacc dea dost del firma que pasa a metabale tory, por lo toto, estar aumentada el rea bajo a curva del metabo toy feducida la dl tsemaco orginal respect a la via intravenosa. 8 el metabolioes inactive, el eect por via oral seed menor qe por va intravenos; por el contri, le adminetracin oral de un profarmaeo puede couseguit efectos mis eipids eintnsos que i administraion ‘Cuando se adninists una ifusia continu o dois tiple de wa taimaco,lnivelestable dest metabolite depended dela race del farmaco que pase dicho metabolity desu alaramiento, yl emo ‘que urdaenalcanvarse el nivelestable dependerd dela constant de minacn del metabobo (Ui. 13). Cuando ts coasante de elimina Sin dl metabobto es mayor que la dl farmaco original, star ins tad porla velocidad de ormaciin por logue tantoel impo que tans fn slanzare el vel esabe coma el descenso de lot aveles tras Gna laa la inusin eran los del trmaco orignal Por eleontato, cuando Leonstantede eliminaciondelaetabolitocsmenor tnlard master cm alcanvar el vel estable y mis tempo ea eliminase, como sucede fonlfenbasbital dessa de la peimidona oe desmetidazepam de fivado del dazepa. ‘Algunes metabolits pueden converse denuevo ene férmacoc inal, come suced con corto dupsona, aloporidol,oasttina, llpredaslona,predibons, sulindac yvitamina K Cuando el met bulito ex activo, como suceds con el slindaco, esta intreonverisa prolong au efecto, Sl slentabolit es inctvecomosuceds con la dap Sona, iflue en sus eects. Tampoco es inpetant a iattconver én del lurid del dil clffivieo a clfrieo, pero debe tenerse ‘meuenta cuando hay insuflencia renal, que reduc la clsinaci dl lcursnid, 7. Cinética no lineal 7.1. Concepto de cinética no lineal ‘Todos los principios farmacocinéticos descritos ante- riormente son aplicables a los firmacos con einética li- neal, es decir, aquellos en que las constantes de absor- cin, distribucisn y eliminacién no varfan en funcién de ladosiso el tiempo de tratamiento. En estas condiciones pueden utilizarse las constantes farmacocingticas obten das tas una dosis tinea para diseiar una pauta de adm nistracién mediante infusidn continua o dosis multiples. ‘También se observa una proporcién entre la dosis de ‘mantenimiento y el nivel estable, y permanece constan- te el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable (ig. 6-14), ‘Cuando un farmaco tiene cinética no lineal, alguna de sus constantes de absorciGn, distribucién o eliminacién varfa con la dosis o con la duracién del tratamiento, por lo que no se pueden extrapolar las constantes obtenidas con una pauta de administracion a otras, La cinética no lineal puede depender de la dosis o del tiempo. La dependiente de la dosis puede ser, a su vez, de tipo creciente o decreciente (fig. 6-14). En el tipo cre- ciente, el nivel plasmatico estable aumenta mas de lo que corresponde al aumentoen la dosis,como sucede cuandokr Conconvasen osmatca Fig.6-14. A) Cinética lineal cinética no lineal depe oss de tipo creciente (DDC) y decreciente (DDD). B) C ética no lineal dependiente del tiempo por autoinduccién;ob- sérvese que el nivel estable aleanzado, en trazo continuo, esin- ferior al esperado, en trazo discontinuo. se satura el metabolismo (p. ej., alcohol, dicumarol y fe- nitoina), © cuando se satura la secrecidn activa renal (p-¢)..cefalosporinas). En el tipo decreciente, el nivel es- {able aumenta menos de lo que corresponde a la dos, como sucede cuando se satura la absorcién activa intes- tinal (p. e}., metotrexato) o la uni6n a las proteinas plas- :éticas (p.e..valproato s6dico). En la cinética no lineal dependiente del tiempo, la eliminacién varfa con la du- racién del tratamiento: por ejemplo, la autoinduccidn de la carbamazepina determina que su semivida de elimina- cidn en la fase de equilibrio (unas 15 horas) sea notable- ‘mente inferior a la que se observa tras la primera dosis| (unas 30 horas) y que el nivel estable aleanzado sea infe- rior al esperado (fg. 6-14). En la tabla 6-2 e resumen los ‘mecanismos que pueden producis una cinética no lineal yel tipo de einética no lineal a que dan lugar. (6 Panta de adinitractn de lon emacos 9 Tabla6-2. Mecanismos, omsecuen ‘no lineal 1 ejemplos de cintica 1 Absorcion Saturacién del transporte activa en Ia pared intestinal (DDD): ribolavina,dcido ascérbico, Hlactamicos, levo- dopa ygmetotrexato?” Baja solubilidad (DDD): fentoina ygriseofulvina Saturacién del metabolism intestinal (DDC): salicla- ‘midas Saturacion del primer paso hepitico (DDC): alprenolol S-fuorouracilo, hidralazina, nicardipina, propoxifeno, propranolol, slicilamida y verapamilo Alteraciones del pH, flujo sanguinco y vaciado géstricos 2. Distibucidn ‘Saturacin dela unin a las proteinas plasméticas (DDD): disopiramida, idocaina,naproxeno, slicilats y valproate Saturacin de la unin a los teidos (DDC): azul de m eno Saturacion d ddocianina Saturacion del transporte al LCR: benzlpenicilina recaptacién hepatica (DDC): verde de in- 3. Bliminacion Saturacin del metabolismo (DDC): alcohol, fenitoina,sa- cilatos, dicumaro,;teofilina, ;iopental? y ciclospo- Deplecisn de cofactor: paracetamol Metaboli inhibidores (DDC): dicumarol y lidocaina ‘Saturacin de la seerecid activa renal (DDC): mezioitina penciling Saturacin de la reabsorcién activa renal (DDD): ribofla- vina,cefapirina y écido ascérbico ‘Saturacin de la secrecionbiliar (DDC): yodipamida y bro- ‘mosulftaleina Saturacin de la cir ‘Autoinducein enzimstica (TD): carbamazepina,salicila- tos, clorpromazina,cfenitoins?y zrifampicina? 16m enterohepitica:cimetidina © 7.2. Cinética no lineal de tipo Michaelis-Menten La cinética no lineal dependiente de la dosis ms fre- ccuente y peligrosa es la de tipo Michaelis-Menten que se produce cuando la concentracién plasmstica de un far- ‘maco alcanza un valor que satura su metabolismo, La eliminaciGa de estos farmacos es de orden 1 mien- tras la concentracién plasmatica esta por debajo de los valores de saturacién, pero pasa a ser de orden 0 cuando la concentracién plasmiética rebasa la de saturacién, En la cinética de orden 0 el fdrmaco se elimina lentamente y de forma constante, es decir la misma cantidad en la uni- dad de tiempo, independientemente de la concentracién plasmitica existente. Cuando la concentracién plasm. fica desciende por debajo de la de saturacién, la elimina- cidn pasaa ser de orden 1, elimindndose tanto menos far-100 Farmacoloya humana i ii : : i. econ i i BW wane é 2 | 2 i sae i ease na ara Fig. 618, Consecuencias de la cinética no lineal de tipo Michaclis Menten sobre el (A), el mimero de moléculas eliminadas en a unidad d ‘maco cuanto menor sea la concentracién plasmética (ig. 6-15), st velocidad de eliminaiondepende del dosis mixin dl peo 80 (Dy misma cantidad que puede eliminate) y dela constants ‘de metabolism (Kyo concentaeson pasmitica que se leva co titad dela dois din). Das ars En lor casos en que el irmacoseelinina por ds mecanisenas, uno saturable (p.e}, metabolism secrecon tubular femal) oto 90 (pf vacin renal cl aumento de a concenteacon plastica por cma del de satueacion produce un cambio en la velocidad de ele ‘mini sin lgata saturate (0. 615). Fig. 6-16. Consecuencias de la cinética lineal (iquierda) y no lineal de tipo Michaclis-Menten (derecha) sobre el nivel esta ble y el tempo en que se aleanza, Obsérvese que al aumentar Jn dosis ena cinética no lineal, el nivel estable aumenta mas de Toesperado y tarda mis tiempo en alcanzars. suso temporal de la concentracion plasmatica tempo (B) yelaclaramiento (C). El acaramicato del Eimaco no permanece constant, ya que dis: ‘minuye al aumeata a concenracon plastica em funion dela doi ‘daima y dea constants de mtabole Come conseoueei,elniveestabe sumentaria msde lo esperada sila cine fuer ines, es decir que peguefios aumentos de la dois Se compan de un aumento desproporcionado del nivel stable (lig. 6-16) que pueden product efectos toxics Ensentdotnvets, na lgeraredacion dela dois puede bajar excesvamente los velar com esgo de inten, Fsto rina unarelaci ette dois nivel de ipo ‘rlineo en la que el nivel exabledepende de ladon xin y de onsante de metabolic Ges Por la tanto, ao se pueda sjustar la dois com una simple rela de tees, sino que daben ulizarse nomogramas ms complejon basados | dost mxina yen ta constante de rntabolsmo, [Ladismiaucon del aclaramieto produce también un alargamiento dela somiida de elminacion que hrs que el Gempo que tarda en a ‘aozase el nivel extablecutndo se ulizan dose aaa sea mayor que tan se emplean doshas y que, en caso de inticacin, la com eniracgn plastica denna uy lentamente mientras se maate fan po eacima de las de satracsn,provocando que la desapaiion felon efectos aoe se muy lesa, Il CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS: MODELOS FARMACOCINETICOS/ FARMACODINAMICOS Como se describi6 anteriormente, fa variabilidad en la respuesta alos firmacos se debe a numerosos factores re- lacionados con el paciente, su enfermedad y tratamiento, Estos factores pueden alterar la relacion entre la dosis y elnivel plasmético ola relacién entre el nivel plasmtico yel efecto (fig. 6-17). Los factores que alteran Ia relaci6n, tenize la dosis y l nivel plasmatico influyen sobre la ab- sorcién, distribucién y eliminacién de los fairmacos. Es- in entre nivel plasmatico y efectoDoss | —— cumplmieno terapetco Batanga | wicomparimenta Fad ese ners sctopeas tous dpa Fig. 6-17, Relacién entre la dosis de un férmaco y sus efectos, ylactores que la alteran. La determinacién de los niveles plas Isticos de los farmacos puede ser itl paraindividualizarcl tra tamiento cuando os factores que slteran la relaciin entre la do- sey elnive plasmaticoson més importantes que los que alteran la relacion entre el nivel plasmatco yel elect. {0s factores, que se analizaron en el capitulo 4, influyen tenel curso temporal de la concentracién plasmatica yon los que con mas frecuencia modifican la respuesta a los firmacos. Su influencia puede ser prevista mediante es- tudios poblacionales que la cuantifican en subgrupos con- cretos y la incluyen en los modelos farmacocinsticos, y ser controlada de forma mis directa mediante la moni torizacién de los niveles plasmiticos del firmaco en un paciente concreto, Pero, ademas, la respuesta a los firmacos depende de la presencia de factores farmacocinéticos que alteran la relacidn entre losniveles plasmaticos ytisulares,asfeomo de factores farmacodinimicos que alteran la relacion en- tte los niveles tisulares y los efectos. La influencia de estos factores es mas dificil de prever y controlar, y su existencia puede hacer que una misma concentracién 6 Pautasde adinstracin de os firmacos 101 plasmtica no produzca el mismo efecto y, también, que elcurso temporal de la concentracién plasmatica del far- ‘maco no se corresponda con el de sus efectos. LI. Factores que alteran la relacion centre concentracién plasmiitica yconcentracién tisular Una determinada concentracién plasmética puede producit mayor o menor concentracién en el lugar de ac- cidn del farmaco dependiendo de la presencia de facto- res farmacocinéticos que influyan en el acceso del far- ‘maco a los tejidos. Estos factores son: 44) Alteraciones en tauniéna las proteinas del plasma. Salvo en los casos de aecidn local, para que los farmacos aaccedan de la sangre a su lugar de accién deben salir de los capilares, pasar al fquido interstcial y, en algunos ca- sos, penetrar en las eélulas y acceder a estructuras intra- celulares. Por ello, suele ser la forma libre del firmaco, cs decir, el irmaco que no esti unido ni alas eélulas san- guineas nia las protefnas plasmaticas, el que aleanza los tejidos. Como consecuencia, la presencia de un factor como la insuficiencia renal que reduzca la unién a la al- bbimina del plasma hard que a una determinada concen- ‘acid plasmatica total (que es la que se mide habitual- mente) pueda corresponderle mayor concentracién tisular y, por lo tanto, mayor efecto. Una forma de evitar esta interferencia es medit la concentracién libre del far- ‘maco en plasma 0, en su defecto, la concentracién salival que suele reflejala, 1b). Distribucién bicompartimental y tricompartimen- tal, Puede producis una disociacién entre el curso tempo- ral de la concentracién plasmatica y de los efectos. Se ¢0- ‘menta en el apartado sobre curso temporal de los efectos. 6) Cambios del flujo sanguineo regional. La insuti- ciencia cardiaca reduce la perfusion de algunos tejidos,1o que produce altos niveles plasméticos que pueden or har efectos téxicos en drganos con citculacién preser- vada, como el cerebro 0 el coraz6n, acompaitados de ba- jos niveles tisulares en otros tejidos cuya ierigacidn esté redueida. d) Cambios en ta permeabilidad de barreras fisiolé- ‘gicas. La inflamacién de las meninges aumenta la per- ‘meabilidad de la barrera hematoencefdlica (BHE) a al- gunos f4rmacos. Asimismo, la acidosis reduce el grado de onizacidn de fairmacos cides, como los barbittricos © Ios salicilatos, favoreciendo su acceso al SNC. De igual forma, el acceso al SNC o a las neuronas mediante pro- cesos de transporte activo puede alterarse si hay compe- tidores, 1.2, Factores que alteran la relacién centre concentracién tisular y efecto Una determinada concentracién del férmaco en a bio- fase puede producit un efecto mayor © menor depen-102 Farmacoloya humana diendo de la presencia de factores farmacodinamicos que alteren la respuesta: 4) Enantiémeros. Algunos farmacos tienen enan- tiémeros con caracteristicas farmacodinsimicas distin- tas. Por ejemplo, la R-vigabatrina no tiene actividad y Ja R-warfarina y la R-Ketamina tienen menos actividad que sus S-isémeros. Ademés, pueden tener caracteris- ticas farmacocinéticas distintas, por Io que los factores que afecten més a un enantidmero que al oto cambia- in la proporcién entre ambos. Puesto que habitual- ‘mente se administra una mezcla racémica y se deter- ‘minan simulténeamente ambos enantiémeros, la exis- tencia de esos factores produciri una pobre relacién entre la concentracién conjunta de ambos y sus efec- tos. 1b) Metabolitos activos. El efecto de los metabolitos activos se suma al del férmaco original aumentando su efecto. Si la concentracién tisular del metabolito y su actividad intrfnseea es pequefta, esta influencia serd despreciable. También losers sila proporcisn entre far~ ‘macoiinalterado y metabolite permanece constante. Sin embargo, si ay factores que cambien la proporei6n de metabolitos activos respecto al firmaco inalterado, ello puede modificar sustancialmente la relaciéa entre los niveles plasmaéticos del firmaco original y sus efectos. Por ejemplo, el efecto de Ia carbamazepina est au- mentado en presencia de inductores enziméticos que inerementan la proporcién de 10,11-epoxi-carbamaze- pina, y el efecto de la procainamida esté aumentado cuando hay insuficiencia renal que reduce Ia elimi- nacién de su metabolito activo, la N-acetil-procaina- sida, ) Accién diferida, prolongada o irreversible. Pro- duce una disociacién entre el curso temporal de la con- centracién plasmatica ylosefectos. Se comentaen elapar- tado sobre curso temporal de los efectos. d) Resistencia aiquirida y tolerancia farmacodind- ‘mica. El desarrollo de resistencia a un antibistico o a un aantineoplisico hard que concentraciones eficaces dejen de serlo. De igual forma, la tolerancia farmacodindmica hhard que disminuya o desapatezca el efecto inicial y que se necesiten dosis mayores para conseguirlo (p. ela ac- cidn analgésica de un opisceo o la accién antiepiléptica de las benzodiazepinas). ¢) Caracteristica fisiolégicas, patolégicas y yatrdge- nas. Hay caracteristicas del paciente, suenfermedad tra- tamiento que alteran no s6lo las caracteristicas farmaco- cinéticas de un frmaco, sino también la respuesta a éste, Por ejemplo, la respuesta a una determinada concentra- cidn plasmatica de teofilina no es igual en el recién na- cido que en el nifto, en un paciente con asma que en otro con enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica,ni cuando se utiliza sola que cuando se asocia con B:-adrenérgicos. Estos factores se comentan con mas detalle en los capt tulos 7, 8 y 10 2. Curso temporal de los efectos La farmacodinamia analiza la relacién entre la dosis 0 Ia concentracién plasmatica de un firmaco y su efecto, independientemente de su curso temporal. La farmaco- cinética analiza el curso temporal de la concentracién plasmatica y asume, como sucede en muchos casos, que elcurso temporal de los efectos es paralelo. Sin embargo, no siempre es ast. La disociacién entre el curso temporal de la concentracidn plasmatica y los efectos puede de- berse a factores farmacocinéticos, como la distribucién bicompartimental y tricompartimental o la acumulacién de metabolites activos, y a aspectos farmacodinamicos, como el intervalo de la curva dosis-efecto que se maneje, IaacciGn sobre mediadores fisiol6gicos, el desarrollo de tolerancia o los efectos prolongados o irreversibles. La prediccién del curso temporal de los efectos de estos far- ‘macos requiete la utilizacién de modelos farmacocinéti- cosifarmacodindmicos que relacionen el curso temporal de la concentracién plasmética con el curso temporal de los efectos. 21. Influencia de la curva dosis-efecto sobre el curso temporal de los efectos Elefecto dela mayor parte de os tirmacos es reversible y depends dt umero de eceplores ocupados pore imaco y desu elvidad i trngeca, como se ha explicadoeneleaptulo 2, El admero de receptor ‘es wcupades po el lrmaco respond lay de secon de masas¥ de pende dela conceteacion del armaco que se aleanza junto alec ((FD de laconcentracin de roceptores Bg) 9 del findad del Le rmaco que scl exprsarse por su iaversa i constante de disoeicion (Ko: Be “Ko fF enaco unio = ‘Au wz, cuando se considera que el efecto de un trmaco es pro porconal a su unin los reeeptores (como suced en la mayor pate {eos tarmacos), el efecto puede epresarse en func del elect in (Eq) dela concentacin eins 50 (ECs Ena IY testo =a AT EC IF Elexponente y es.un parinetro empitco que refeja la pendiente dela curen dsivefeto. La concentracgn que produce la mitad dl bfecto sucle ser menor que a constantede disocinion ys debe aque on frecuencia, ta eli ene el efecto y el nimero de receptores foupados noo lineal debio aa exstnda de una cadena de aconte Sinton entre a activacion del teepior la produecin del efecto fe ‘macoldgice. La formulacie anterior ela expresign de un model Temdteo obtnido a pari de Is ectaciones que deinen la relacion entre ocupacionyvespucstafarmacoldpca (0 esp. 2, Idem 9a) en el full tipo de fuacion que igaaambas variables, fy la elicaia,, que ‘an englaadas en a exponencial dependent de Ea a figura 6-18 se representa la olacin eats ol euso temporal dela conceatracin plasmutic de un Lirmaco Yel exso temporal de sisefecto epresad como porcentje del eee imo, Puede verse ‘que mientras a concentracion plasmic disminuyea la mitad en cada Semivida, los eects disminuyen mucho ms lentamente: el descenso minim ene el 10D el 80% del efecto masimo:disminuven le ealmente etre el) y £120 % (a 1S yen ead semivida y slo dsPatan deadinsracin de los firmacos 103 t ot i at ft i ae i oe Ps 1 8 | : F lo EL i : Ps i |. concn panels Soc amt Fig. 618, Curso temporal de la concentracién enel periodo A (por encima del 80 % del efecto miiximo), la concent lasmitica y de los efectos de un farmaco (A) para un férmaco con un factor y de «cin plasmatia baja de forma importante con minimos cambios en los efectos: en el periodo B (entre el 20 ye 80 % del efecto maximo), la concentracién plasmatica disminuye exponen- cialmentey los efectos linealmente: en el periodo C (por debajo del 20 % del efecto), tanto la concentracién plasmtica como los efectos disminuyen exponencialmente. B) El factor y refleja la pendiente de la curva dosis-fecto. C) La curva dosis-fecto de la 4uinidina sobre el espacio OT tiene una pendiente menor que lade su efecto antiaritmico ya que las arvitmias de reentrada se el mminan con un cambio ertico del espacio OT ‘minujen exponencialmente (de forma paral los aveesplasmst fos) cuando estan por dab del 20% dl efecto msi. Ast puss se Producis una disoesein entre el curso temporal de los aveles pas Fitcoy lov efectorcuandose akance una concetracon que produzes ti efecto mayor del 20 del maim, Por ejemplo, la CEy del peo pranool (que tiene una semivida de 4 horas) es de 10 gin) La Con entracién que se alanzs tas una dons iene de 320 aia es dct, 52 vecus su ECs en 24 hors, conecntacion de propraola ds ‘nyyemsdeso vecesmientas que suetecto slo dsminuye ec (del 7a 38%) Tambien puede verse onl figura 618 por qué cuando se aleanza mis dl 80% delefactomésinoclaumento ena dsis dl ie ‘oo na consigueun efecto ma intenso sno ns prolongado. lexponentey que releja is pondinte de a curva dosiefecto es hubaualmente de''a 5. Cuando elexpoeate ys igual a uno, el mo" ‘elo desritopreviamenteasume que para conseguir un cambio en el fect del 204180 del efecto maimo se necesita suena la com entracon plamitica 16 veces (de 02534 vce la ECy) Sin ear, fsando yo gual 10 la pendete es mucho mis promunciada, bas tandodeblarlaconcentracin plastica para conseguir un cambio es pectacular en el elect (p6j-con algunos anianiticos). En la Gg 26-18 pucde vse la inluencia dey Sole la pendiente de curva do ssfecto a diferencia ents la pendinte del efecto de la quiniina Sole elespaio OT ye efecto alien, 2.2. Distribucién bicompartimental ytricompartimental de los férmacos Comosehadeseritoenelcapuodladisebeisn compartment yicompartimestal delos Limacos puede produc usa dsociacon em Irseleuro temporal des concentacié plasma ye de os efecto. (Chandos administra une dost dni de un férmaco condition ‘compormentl por is iatravencs ye eferto se produce en el com pramiieat periic, hay una diociaia entre los altos nvels plas ‘dtcsy los jos aveles sures que se obsevan al comionzo de a fase dst, mientras queen Ia fase posistributva cleus ten poral de a eoncenracn plasmtcay usar os paral (Vp 4-2), ‘Cusndo se administan dois multiple de un farmaco con dstibu sin rcompartinentaly a efecto se produce el comparimieato pe ‘iron profundo, hay una discicion ene el momento en que sea ane la mdsima’ concetracn plasmatiea¥ el momento eh que 3e fee a mia concentracion tule el malo efecto: de igual106 Farmacoloya humana Cconzenactn pasa Senda i 83 a , r= osrei oa Cho = amet Wetaina ening —) ped de pretreat rr Fig. 619. Disociacin entre el curso temporal de a concen- tracién plasmatica de Ia watfarina y el de sus efectos sobre la actividad de protrombina tras una sis ini (A yB)y tras una Aosisinicial seguida de dosis multiples (C), obsérvese la var bilidad en el tiempo necesario para alcanzar una actividad de protrombina doble dela normal dependiendode a sensbilidad {el paciente:euando Is concentracion inhibidors 50 (Cl.,)es de (0.65 mpl, tarda unas 24 horas, cuando es de 1.3 mail, unas ‘T2horas y cuando es de 2.6 mg/l no Mega a alcanzaria forma, cuando se suspende la adminisacin dl {armaco,desaparcce sts laconcentraionpasmaicaque los efeetos 0-411), Porejen plo, la acon anincoplisca del metotreato se proloaga aungue sus Eoncoataciones plastica sean sndetectabls ata pede l curso temporal dal efecto de estos tiracos debe uutizare un modelo farmacoinctioo denominado modelo del com purtimscnto efecto. Este modelo st epido por la semivida de equ: Frio que sul ser de poco minuto y depende del jo sanguine del eganoy desu volumen apareaededistebucin: sive para estima ls fonceataciones del farmaco enol compartinsento donde tien leat sv efecto, Una forma lndvecta de evtar a diaocacién entre la concer trac plasmdtica yl efecto, ques uz en a monitorizacin debs ves plasmaticos de imnacosesdetzrmina# a elaioa ene ambos ttandosehs aleanzadoel equlibrio entre la concentracign dl trmateo nel plasma ¥ensu ugar deacon, Liacumulcin de metabolite activo con una semivida de ein racin mayor que la del érmaco también puede hacer que elefetomns io del frmace se observe mds ardey 36 prolongue ms de lo que Cabri estima a part del concentacin plasntin de Saco ial terado (6. 6413). 23. Efectos sobre mediadores fisiolbgicos [Lani del tirmaco al rceptor da lugar una eden de procesos aque produce el efeto farmacolipico. Habiualmente, estos procesos Soa tin eipidos que el eleco se produce iamediatamentedespats del ‘jain de armaco al ceptor por lo que el efecto sigue deforma i ‘medias sls cambios de conceteacion del armaco nto al ecepor Pero ay Lirmacos ea acta se deb aque ifluyen en a formacion 0 degradacion de un modiador folic al que realmente se debe el fect, por lo queelcuso temporal del efecto dependeré do la semi ‘ida del mediador cuando el firmaco auments Ut forme de ne ‘isdornocambiastsemivida ys dsociaconerdsinareneleomienzo Yea desparici dl efecto; cuando el Fmaco dismay, lin fc del mediadr educirs su semividaproduciondoun eso ma orn elcomienzo queen la desaparicdn del efecto. Un eemplo cu Facteritio eel de los anoagulanes orale, que lnkiben ta sites els factors de a coaglacin IL, VI, IX y Xdependionts dla vs tamina K. Aunque la inhibci de la sins e nmediata, no se vers ‘efecto anticoagulant rienras no desaparezcan os factores exten {ese funci desu propassemividas de eliminacin do unas 1 ho ‘aa-es decir, unos2 dds Ademds debe teneree en cuenta que puede ha bor una dierencia importante ea la sensbldad de cada pacente, que inti tambicn en ctcurso temporal de os efectos. Por sempo, on el aso de los anticoagulants orale, sila concenteacioa ibis 0 es ‘de 0.68 mpl se conseguir uns actividad de protombins doble de eral en tn slo 26 ras, miattas qu ses de 13 mg puede tae dar msde disses de 26mg, no Hapa a alcavarse (hg. 619) Elefectodiferido puode explarelretrasoen observa elefetomé ‘imo de algunos firmacos mejor que el medelo del compartimiento fect, especialmente cuando ete retisa ex mayor que unos pooos tos. Por eetpla, el retraso en obverva el efecto mania del digo ‘ina espeeto a su concentracdn plasmatia (que pusde ser de varias horas) es aotablemente mayer del que se necesita para gue sete sabre sureceptory puede deberse al emp accesario para que lainubiion delabomba desodioproduzca un aumento delsodiinteaelula éste ta aeumulacin de call intacelular 24. Otras causas de disociacién entre el curso temporal de la concentracién plasmatica yel efecto (Cuando se administs una ifusa continu o dois tiple de ua tarmaco para el que se desarllatolemanca fermacodindnica ade, sea por aeumulaci de un metabolite que inhib el eect del Lrmaco ‘parla passa en marcha de un micanismn foligicn de compensa ‘hn, puede verse el efecto misono antes que s haya slcaneada ea ‘lestable- Los mecsnismos compensadorespueden afecar mas unos ecto que a eto {Lins firmacos con acc profongad o reversible produce tam bie una disociactn ene a curso tomporal dela coneentraion pas ‘tic os efectos Por ejompla cl efecto postantbouco prolong e tfecto de algunos antibiticos sobre algunos gérmenes mds als desu onceatacin plastica, lo que permite queen algunas ineecones peda administarse los aminoglucidos cada 24 hors, a pesar dete ot una semivida de 243 hors. De igual forms, la labia eevee sible de un erganofosfrado sobrelaaeetlolinesteras o de la vigaba trina sobre la GABA eansumiass, se prolongars, mis alla de Su oncontacin plastica, hasta que se sinetice nueva enimEn otos casos el efecto depende de a acumulacin de un balance ostveo negative ditto, com sucede con la prdids de soo dels ‘iscticon. Asim, algunos elect terapdutioeynioe we rela ‘an mas con una proloagal exposcon al Eamaco que co el crso temporal de su coneentacion plasmic, come stcede con a efiaca deloroea la artis reumatoidenc con la mielonupresionproducida por punos atincopiscos como elmetoenat. De forma inieclspuedea incluse tambign en este spartado ls tarmacon que son ects con una sola doi Por ejemplo, el dscenso de aconezntacin plasmatia de edo acctsaitic tras admis tuna desis unica em una coals, de un Padeenciico on una esis de ‘sade un AINE ea una esis otos, do itvoglicerina ea una ‘Sc-anpinosa o de una bsnzodiaepina en una criss convukva nose ‘compat necesirlamente de a eaparcin de oe inten. 6 Pantasde adinsracin de os firnacos 108 BLIOGRAFIA Aumijo JA ricipios de faenacocintiea clic. En: Fez J, Mat 122 Lage JM, eds, Neurofarmacoloia fundamental y cine, Pu jloaa: EUNSA., 1983. Gitaldk M, Perit D, Pharmacokinetics, 2c Nuova York: Marcel: ‘Dekker, 1082, Ludden TM Nonlinear pharmacokinetics Clinical implications, Cli Phamacokine! 191; 2642946 Riche! WA. Handbook of basic pharmacokinetics including clinical ‘pplication 3°, Halton: Drug Intelligence, 386 Rowland M,Tezot TN. Clinical pharmacokinetes: Concepts and appl tons, ed. 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