El modelo matem atico de deriva gen etica de Kimura

J. C. Flores Centro de Investigaciones del Hombre en el Desierto (CIHDE), y Departamento de F sica, Universidad de Tarapac a, Casilla 7-D, Arica, Chile.

Resumen En este trabajo se presenta un modelo de deriva gen etica propuesto por M. Kimura. Los valores medios y dispersi on de las frecuencias g enicas, son expl icitamente evaluados para todo instante de tiempo. La jaci on o eliminaci on de un gen, aparece ligada directamente al n umero de individuos de la poblaci on. Es decir, en poblaciones peque nas se favorece la homogeneidad (eliminaci on o jaci on del gen), mientras que en poblaciones grandes, prevalece la diversidad. El caso de poblaciones con n umero variable de individuos tambi en es estudiado. En este caso, la eliminaci on o jaci on de un gen depende de la tasa de crecimiento de la poblaci on.

75

Introduci on

La deriva gen etica, se relaciona con las uctuaciones al azar de las frecuencias gen eticas en una poblaci on. Estas uctuaciones son consecuencia directa del encuentro aleatorio de los gametos en el proceso de reproducci on sexual (panmixia). Al respecto, usualmente se cree que dichas uctuaciones estad isticas son m as grandes cuando el n umero de individuos que componen la poblaci on es peque no. Esta suposici on est a relacionada con procesos aleatorios independientes (independencia estad istica).

La deriva gen etica admite un tratamiento matem atico, descrito en t erminos de una distribuci on de probabilidad. En particular, dicho tratamiento est a ligado a las ecuaciones de difusi on usualmente estudiadas en fisica (FokkerPlanck), por ejemplo, la difusi on de un l iquido en otro. En este caso f isico, se trata de difusi on espacial. En el caso gen etico es la posible jaci on de un gen que difunde en el potencial gen etico de una poblaci on.

Con el prop osito de presentar una ecuaci on de evoluci on temporal para la frecuencia de un gen en una poblaci on (ecuaci on de Kimura), consideraremos ologos A1 y A2 N individuos que se reproducen y portan un par de alelos hom (con N jo). Sea p la frecuencia del alelo A1 en la poblaci on con 0 p 1. Entonces, 1 p corresponde a la frecuencia del alelo A2 . Notemos que la frecuencia p es de naturaleza estad istica, puesto que los encuentros entre gametos son asumidos aleatorios. Sea (p, t) la densidad de probabilidad que la frecuencia del alelo A1 tenga el valor p en el instante t, asumiendo que en t = 0 se tiene p = po (jo). Puesto que (p, t) es una densidad de probabilidad se debe cumplir (p, t) 0, y la condici on de normalizaci on
Z 1
0

(1)

(p, t)dp = 1.

(2)

76

Por otro lado, la probabilidad de que la frecuencia est e comprendida entre los valores p y p + p est a dada, como es usual en estos casos, por la integral R p+p ( ) . x, t dx p Establecida la notaci on de base, en la pr oxima secci on presentaremos el modelo de Kimura para la deriva gen etica. En la secci on 3, evaluaremos los promedios temporales de frecuencias al elicas. En la secci on 4, veremos el caso de poblaciones con un n umero variable de individuos y en la secci on 5 discutiremos brevemente la soluci on estacionaria del modelo.

El modelo de Kimura

Motoo Kimura propuso en 1955 [1,2] una ecuaci on de evoluci on para la distribuci on de frecuencias (p, t). Dicha ecuaci on, es de tipo difusivo a derivadas parciales y est a dada por la expresi on: 1 2 = (3) {p (1 p) } , 4N p2 t donde N es el n umero jo de individuos de la poblaci on. A continuaci on algunos comentarios respecto de la ecuaci on anterior:

(a) El tiempo t, en (3), se mide en n umero de generaciones. Es decir, es un par ametro adimensional. (b) La ecuaci on es de primer orden en el tiempo, entonces su soluci on requiere una condici on inicial. (c) La distribuci on (p, t) est a denida en el intervalo 0p1. (d) Kimura asume la condici on inicial (p, t) = (p po ). Donde es la distribuci on de Dirac. 77

La ecuaci on (3), admite una soluci on en forma de una serie innita de funciones hipergeom etricas. Dada la complejidad de dicha soluci on, en este art iculo solo nos limitaremos a dar a conocer su forma general. En efecto, la soluci on formal de (3) se escribe [1,2] (p, t) = donde l (p, t) = F (p, l, po )el(l+1)t/4N . (5)
X l=1

l (p, t),

(4)

La funci on F se relaciona con la denominada funci on hipergeom etrica, en una forma que no ser a especicada en este articulo. Claramente, la soluci on (4-5) decae exponencialmente a cero para tiempos largos (t +).

Notemos que en la serie (4), la soluci on que decae m as lentamente en el tiempo es aquella con l = 1. De hecho, dicha soluci on se obtiene expl icitamente t/2N ensayando 1 (p, t) = Ce en (3), donde C es una constante (independiente de p) y que corresponde a una distribuci on plana. Num ericamente se ve que la distribuci on (4) es independiente de p para tiempos largos [1,2].

Una consideraci on importante, relacionada con la ecuaci on (3), es que la soluci on de Kimura (4-5) no conserva la norma de (p, t) y no se cumple (2). Por tanto, existe corriente de probabilidad y el sistema es abierto (paredes absorbentes). Es decir, una vez eliminado un gen ((p = 0) = 1) este no reaparece o una vez jado ((p = 1) = 1) el permanece.

78

Valores medios y dispersi on

En el caso particular de la ecuaci on de Kimura, se pueden obtener el valor 2 atico hp it en forma anal itica para todo valor del tiempo medio hpit y cuadr t. En efecto, multiplicando (3) por p e integrando por partes, se obtiene la ecuaci on hpi = 0. Por tanto, hpit es constante en el tiempo, es decir, t De la misma forma, multiplicando (3) por p e integrando dos veces por partes, se obtiene la ecuaci on temporal de evoluci on para el valor cuadr atico 1 2 2 medio ( = ) cuya soluci o n corresponde a p h p i h p i o 2N t Entonces, la dispersi on 2 (t) = hp2 it hpi2 t de la frecuencia del alelo corresponde a 2 (t) = po (1 po ) 1 e 2N .

hpit = po .

(6)
2

p2

= po (po 1)e 2N + po .

(7)

De acuerdo a lo anterior, se presentan dos casos: (a) peque nas poblaciones (t 2N ) o (b) grandes poblaciones (t 2N ). Ambos merecen ser considerados expl icitamente.

(8)

(a) En el caso de una poblaci on peque na, el n umero de individuos N es chico respecto del n umero de generaciones t, entonces la exponencial en (8) va a cero r apidamente y las uctuaciones de la frecuencia gen etica son 2 po (1 po ) que se pueden considerar apreciables. Por ejemplo, si la isticas son del frecuencia inicial es po = 0.5, entonces las uctuaciones estad orden de 0, 5. Esto corresponde a una alta probabilidad de jaci on o eliminaci on del alelo.

(b) El caso de grandes poblaciones corresponde a la aproximaci on t 2N . Es decir, a la expansi on a primer orden en la exponencial de (8). 79

t Expl icitamente, 2 (t) = po (1 po ) 2N que coresponde a un valor de primer t orden en el par ametro de expansi on 2N y peque no. De esta forma, en el caso de grandes poblaciones las uctuaciones son peque nas y no existe homogenizaci on apreciable (eliminaci on o jaci on de un gen).

Teniendo en cuenta (a) y (b), t = 2N se interpreta como el tiempo de jaci on (o eliminaci on) del alelo en la poblaci on.

Finalmente, notemos que la deriva gen etica hace disminuir el n umero de heterozigotos. En efecto, asumiendo panmixia, la frecuencia de heterozigotos est a dada por 2p(1 p), entonces el n umero medio h2p(1 p)i se calcula directamente usando (6) y (7) correspondiendo a 2po (1 po ) et/2N que decae exponencialmente. El n umero de heterozigotos decae en benecio de los homozigotos. Naturalmente, esto est a estrechamente relacionado con la jaci on o eliminaci on de un alelo por deriva gen etica.

N umero efectivo de individuos

Llegados a este punto, una importante pregunta debe ser formulada. En los c alculos hechos, tales como la uctuaciones o valores medios, se asumi o un n umero de individuos constante en la poblaci on. Naturalmente esta suposici on est a lejos de ser real. En efecto, el crecimiento o disminuci on del n umero de individuos de una poblaci on es un hecho frecuente y natural [3-6]. Este crecimiento o disminuci on est a relacionado con las variaciones temporales del nicho ecol ogico asociado a una determinada poblaci on o competencia entre especies [3-6]. Para tener en cuenta este hecho, se dene la noci on de on de Kimura (3), esta noci on n umero efectivo de individuos Ne . En la ecuaci es bastante natural. En efecto, si el n umero de individuos es funci on del 80

tiempo es N (t), entonces la ecuaci on de Kimura se modica trivialmente como 4N (t) 2 = 2 (p (1 p) ) . t p (9)

Se dene el n umero efectivo Ne (t) como

Z t 1 t = dt. Ne (t) 0 N (t)

(10)

Entonces, con esta denici on las uctuaciones de las frecuencias (t) se calculan en la misma forma de la secci on anterior y se obtiene: 2 (t) = po (1 po ) 1 e 2Ne .

(11)

A modo de ejemplo, imaginemos una poblaci on en un medio idealizado con recursos ilimitados de territorio y alimento. Entonces, su crecimiento est a regulado por la curva exponencial. Es decir N (t) = No et , donde es la tasa de crecimiento y No el n umero inicial de individuos. Usando (10), el n umero efectivo se calcula f acilmente como
1 1 = 1 et . Ne (t) No t

(12)

En este caso de poblaci on variable, usando (11-12) asint oticamente en el tiempo, las uctuaciones de la frecuencia estan dadas por 2 (t ) = po (1 po ) 1 e 2No .

Entonces, poblaciones peque nas con gran tasa de crecimiento (es decir nas uctuaciones en la frecuencia gen etica No 1) experimentan peque 1 2 existiendo diversidad gen etica ( po (1 po ) 2No ). Opuestamente, poblaciones peque nas con peque na tasa de crecimiento (No 1) tienen uctuaciones considerables 2 po (1 po ), existiendo jaci on o eliminaci on del gen (jaci on o eliminaci on de heterozigotos).

(13)

81

La soluci on estacionaria

En t erminos generales, las soluciones estacionarias de una ecuaci on de difusi on como (3), son aquellas soluciones que no evolucionan en el tiempo, es decir = 0. Al respecto, una soluci on estacionaria de (3) corresponde t a (p, t) = 0 ( t) que es una soluci on trivial y a la cual tiende la soluci on propuesta por Kimura. Como ya ha sido mencionado anteriormente, dicha soluci on no satisface la condici on de normalizaci on (2). Sin embargo, puesto que la jaci on o eliminaci on de un gen corresponde a un problema con paredes absorbentes, la no conservaci on de la probabilidad total no presenta una inconsistencia.

En este cap itulo, exploraremos la soluci on estacionaria de (3) que conserva la probabilidad. Esta situaci on modela el caso donde los genes eliminados pueden reaparecer en la poblaci on o eventualmente, los genes jados pueden dejar de estarlo en el transcurso del tiempo. La soluci on estacionaria se obtiene notando que (3) se escribe como = J, t p donde la corriente de probabilidad J (p, t) est a dada por la denici on J (p) = 1 (p (1 p) ) . 4N p (15) (14)

En este sentido, la ecuaci on (15) corresponde a una ecuaci on de continuidad R y la integral dp es constante (2) solo si la corriente de probabilidad se anula en los extremos. Es decir, J (p = 0) = J (p = 1) = 0.

Por denici on, puesto que la soluci on estacionaria s (p) es aquella que no evoluciona en el tiempo, entonces de (14) esto requiere que J (p) sea una constante, que llamaremos Jo . Con esto, integrando una vez (15) tenemos f acilmente la soluci on buscada: 82

s (p) =

donde C es una constante de integraci on. Asumiendo que el sistema est a cerrado, o aislado (conservaci on de la probabilidad total), entonces Jo = 0 y la distribuci on se escribe s (p) = C , p (1 p) (17)

(4NJo ) p + C , p (1 p)

(16)

Mostrando que los puntos p = 0 y p = 1 tienen la mayor probabilidad.

Generalizaci on de la ecuaci on de Kimura: migraci on y mutaci on

La ecuaci on de Kimura admite una generalizaci on simple para considerar procesos elementales como migraci on y mutaci on. En efecto la migraci on hace variar la frecuencia p para llevarla a una frecuencia pe , la del ujo migratorio externo. En este sentido, la variaci on temporal determinista de d la frecuencia esta dada por dt p = m(pe p), donde m es el coeciente de migraci on. De la misma forma, el proceso de mutaci on A1 A2 se relaciona con un decrecimiento sostenido de la frecuencia p que se modela mediante la d ecuaci on dt on. Puesto que la ecuaci on p = p, donde es la taza de mutaci de Kimura es una ecuaci on del tipo Fokker-Planck, entonces esta puede ser generalizada para contener ambos procesos como 1 = (p (1 p) ) , (mpe (m + ) p) + 4N p t p que en el caso m = = 0 se convierte en la ecuaci on (3).
( )

(18)

83

Ep logo: la teor a neutralista de la evoluci on

El descubrimiento a partir de los a nos 60 [1,2] de variedades gen eticas intensas con ausencia de jaci on (polimorsmo) en poblaciones naturales, deja ver un problema mayor. En efecto, dicho polimorsmo involucra la exterminaci on masiva y sistematica de homozigotos. Respecto de esto, Kimura establece que la selecci on natural por si sola no es capaz de dar cuenta, por ejemplo, de la dominancia de los heterozigotos en dicho proceso de selecci on. En este sentido, el sostiene que no es (s olo) la selecci on natural el mecanismo de evoluci on, sino la deriva gen etica complementada con mutaciones. En efecto, la jaci on de un gen (establecimiento de homozigotos en el seno de una poblaci on) es un evento de larga duraci on (t 2N con N 1). Por lo tanto, se mantiene la variedad gen etica en un sentido metaestable. El proceso de mutaciones, por ejemplo el cambio A1 A2 , mantiene la ausencia de jaci on complementando la diversidad. Se Agradece al profesor M. Valenzuela (UTA) por la lectura y sugerencias en el manuscrito.

References
[1] M. Kimura, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 41, 144 (1955). Solution of a process of random genetic drift with a continous model. [2] M. Kimura, The Neutral Theory of Molecular Evolution, Cambridge University Press, (1983). [3] J. D. Murray, Mathematical Biology, Springer (1989). [4] J. C. Flores, J. Theor.Biol. 191, (1998). [5] J. C. Flores y R. Beltran, J. Phys.A:Math.Gen, 33, 4977 (2000). [6] J. C. Flores y M. Valenzuela, Charlas de F isica 16, 17 (1999).

84