SECCIN I: CAPITULO 1:

-INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA. MARCO CONCEPTUAL. DEFINICIONES.

-MTODOS DE CONTRALOR DE DROGAS Y MEDICAMENTOS. -TERATOGNESIS.

Malgor-Valsecia
INTRODUCCIN Farmacologa, definida en forma general es la ciencia de las drogas. Justamente la palabra Farmacologa deriva del griego Pharmacon= droga y Logos= conocimiento. En un sentido amplio y totalizador, Farmacologa es una rama de las ciencias biolgicas que estudia la accin de los agentes qumicos sobre los seres vivientes. En ese sentido la accin puede ser beneficiosa o daina y el ser viviente puede ser animal o vegetal. La farmacologa de esta manera tiene un amplsimo campo de accin y est relacionada con otras disciplinas como la bioqumica, la biofsica, la fisiologa, la gentica, la microbiologa, la patologa vegetal o animal y la qumicafarmacutica. Con esa amplia acepcin una droga o frmaco es toda sustancia qumica s capaz de inducir una reaccin o cambio en el funcionamiento celular y los tejidos vivos. En medicina sin embargo, debemos referirnos a Farmacologa Mdica, en un concepto ms restringido y especfico. A travs de la historia de la Farmacologa, parece claro que el fin de esta ciencia, orientado al campo mdico, es la bsqueda, el hallazgo y la investigacin de agentes qumicos con acciones sobre los sistemas orgnicos del ser humano. Ello con el fin prctico de proveer de drogas o frmacos que puedan ser de utilidad para el tratamiento de enfermedades que afecten al hombre. La Farmacologa Mdica, puede entonces definirse como la rama de las ciencias mdicas que se ocupa del estudio de drogas o frmacos que se utilizan para el diagnstico, la prevencin o el tratamiento de las enfermedades del ser humano. Ms especficamente puede definirse tambin, como la rama de las ciencias biomdicas que estudia; el origen y qumica de las drogas de utilidad en medicina, sus acciones farmacolgicas, sus mecanismos de accin a nivel molecular o celular, la forma como las mismas pasan a travs del organismo, sus efectos adversos y sus aplicaciones teraputicas.La importancia del conocimiento de esta rama de las ciencias mdicas puede fcilmente comprenderse si se considera que, en su relacin profesional con el paciente el mdico debe resolver en definitiva dos nicos y fundamentales problemas: 1.- Hacer el diagnstico y 2.- Establecer la mejor teraputica. El campo de la clnica mdica, clnica quirrgica y especialidades, para cuyo conocimiento son necesarias las ciencias mdicas bsicas y preclnicas, otorgan al mdico los recursos necesarios para hacer el diagnstico. La Farmacologa por otra parte; otorga al mdico las bases necesarias para llevar a cabo una teraputica eficaz. Aunque el campo teraputico es amplio, ya que la teraputica puede ser quirrgica, fisio y kinesioterpica, dietoterpica, etc., sin dudas la teraputica farmacologa es la de mayor importancia y extensin en medicina humana. Es decir que en cualquier forma de teraputica, es esencial el empleo de drogas an en aquellas formas, como la quirrgica o dietoterpica en las que primariamente se utilizan estos procedimientos. Por eso el mdico debe ineludiblemente conocer la Farmacologa mdica. Este profesional, el mdico, es el nico profesional que, a travs de un instrumento con alcances legales como es la receta tiene la atribucin de hacer que un ser humano, su paciente, reciba en su organismo una sustancia qumica, la

droga o frmaco, con la que posiblemente nunca estuvo en contacto y la reaccin puede ser beneficiosa o perjudicial para el paciente. En ambos casos la responsabilidad del mdico es inmensa y debe ser plenamente asumida por el mismo. Ya no puede aceptarse, ni moral ni jurdicamente, que el mdico, a quien se otorg esa atribucin no conozca en detalles, que ocurre en el organismo de su paciente cuando administra una droga. El efecto perjudicial que eventualmente ocurra, puede ser debido a una teraputica farmacolgica incorrecta, ocasionada por la persistencia de la patologa que afecta al paciente o la demora en obtenerse la curacin. O directamente puede ocurrir efectos txicos dainos al paciente por la aplicacin de una prescripcin irracional. En ambos casos, por omisin o ignorancia, la responsabilidad mdica se pone en juego y debe ser asumida en plenitud.

ctionary). Si no se emplea una teraputica racional con frecuencia aparece la patologa farmacolgica. Veamos algunos ejemplos al respecto: -Estudios epidemiolgicos en el Hospital J. Hopkins de Estados Unidos, demostraron que el 5% de los ingresos a un hospital general estn relacionados con reacciones adversas a las drogas (Seil.L.G.y col.; Bull. Jhons Hopkins Hosp. 119299, 1966). -Cada paciente durante su estada hospitalaria recibe, en hospitales generales como trmino medio 14 frmacos diferentes. (Cluff, L.E. y col. J.A.M.A. 188:976, 1964). -El 30% de los pacientes internados sufren algn tipo de reaccin adversa o efectos colaterales indeseables y el 10% de dichas reacciones revisten gravedad (Shapiro S., INT. J. Clin. Pharmacol. 7:178, 1973). Un 3% de las reacciones adversas graves, terminan con la vida del paciente intrahospitalario (Shapiro S., J.A.M.A., 216: 467, 1971). El manejo incorrecto de la teraputica farmacolgica por parte del mdico, adems del innecesario riesgo y padecimientos a que los pacientes son sometidos, determinan adicionalmente un considerable incremento en los gastos del sistema de salud. Por ejemplo en los Estado Unidos, el slo aumento de 1 da en la estada hospitalaria (de 5 a 6 das) de los pacientes representa un gasto estimado en 3.500 millones de dlares anuales.-

En los ltimos 40-50 aos se ha producido un avance impresionante en farmacologa y teraputica. El incremento del promedio de vida y las expectativas de una vida mejor de las poblaciones, observado en ese tiempo, es en gran parte consecuencia del avance mencionado. Ha ocurrido una verdadera explosin de frmacos, evidenciada por la gran cantidad de drogas con potente actividad biolgica con la que se cuenta en la actualidad y por la continua produccin de nuevas drogas tiles para el tratamiento de las enfermedades. Sin embargo resulta paradjico comprobar que dicha profusin de drogas ha ocasionado grandes problemas de salud, los que son llamados ya, por algunos autores, patologa farmacolgica. Esta novel patologa , una forma especial de iatrogenia se origina principalmente en el desconocimiento de los aspectos fundamentales de la farmacologa de las drogas utilizadas y su consecuencia, la aplicacin de una teraputica irracional. Las proyecciones y severidad de la iatrogenia farmacolgica adquiere da a da mayor trascendencia requirindose acciones de frmaco vigilancia, investigacin epidemiolgica y difusin sanitaria para disminuir sus efectos.

FUNDAMENTOS DE UNA TERAPUTICA RACIONAL A) Conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad a tratar. B) Conocimiento amplio de la Farmacologa de las drogas a prescribir.

Teraputica racional: Es ste un concepto fundamental en medicina, que debe ser interpretado y comprendido perfectamente por todos los profesionales con atribuciones de realizar una prescripcin o receta farmacolgica. La teraputica racional es un plan de tratamiento en una enfermedad determinada, basado en el conocimiento de la fisiopatologa de la enfermedad y en la farmacologa de las drogas a administrar ( Stedmans Medical Di-

El gasto mdico se incrementa adems en forma muy significativa, por el uso innecesario de frmacos que se realiza con frecuencia o por la utilizacin de frmacos de eficacia no comprobada, prescriptos por los mdicos. en nuestro pas no existen estadsticas completas en lo referente al gasto en frmacos y drogas, la situacin que ocurre en Estados Unidos puede sin dudas extrapolarse sin grandes diferencias. La realizacin de una teraputica irracional determina as, un aumento artificial en los presupuestos de salud, una inadecuada distribucin de los recursos como consecuencia y un deterioro de la eficacia del sistema de salud en perjuicio de la comunidad.-

Droga o Frmaco: Puede ser definida de varias formas. Una forma general en el campo mdico es la que establece que es toda sustancia qumica usada para la prevencin, diagnostico o tratamiento de las enfermedades del hombre.

Desde el punto de vista biolgico, una droga es toda sustancia qumica cuya accin es capaz de modificar, o interferir en el funcionalismo celular y producir un efecto o respuesta biolgica de las clulas o tejidos. El mecanismo de accin de las drogas puede ser a travs de la interaccin con un receptor farmacolgico, un efecto enzimtico o por sus propiedades fsico-qumicas, etc, y las respuestas celulares pueden ser variadas, dependiendo del sistema celular o tejido (una relajacin de un msculo liso, el incremento o la inhibicin de una secrecin glandular, etc.).-

desencadenan en el funcionamiento celular, como consecuencia de la formacin del complejo mencionado y que constituyen en definitiva el efecto farmacolgico. Tambin se conocen en general, los cambios moleculares de la droga por la accin de enzimas (metabolizacin o biotransformacin); las formas de transporte plasmtico de las molculas de los frmacos o sus metabolitos y los mecanismos de excrecin o eliminacin de los mismos. As la farmacologa molecular es un conocimiento biolgico en permanente expansin. Farmacologa celular: La unidad biolgica de la materia viva es la clula, que est compuesta por una gran cantidad de molculas, las funciones biolgicas de la vida residen en la clula y los frmacos al interaccionar con la estructura molecular de la misma pueden modificar su funcionalismo, produciendo diferentes efectos celulares. El estudio de las acciones de los frmacos a este nivel constituye la farmacologa celular.

El concepto de droga o frmaco incluye en medicina, a todas las sustancias qumicas biolgicamente activas: 1) Autacoides: son agentes producidos por el propio organismo como por ejemplo histamina, prostaglandinas, angiotensina, serotonina, etc. 2) xenobiticos: agentes qumicos extraos al organismo que administrados son capaces de producir efectos biolgicos. Por medicamento se entiende la forma farmacutica o principio activo debidamente acondicionado para su utilizacin por los pacientes. La droga o principio activo es as la parte constitutiva fundamental del medicamento o presentacin farmacutica, que a su vez facilita su administracin a los pacientes (vehculos, excipientes, correctivos, etc). Farmacologa molecular: es el estudio de la accin de los frmacos a nivel molecular. Los frmacos son molculas qumicamente bien definidas. Introducidos en el organismo tienen la propiedad de atravesar las membranas siguiendo mecanismos establecidos, y llegar al nivel celular donde a su vez interaccionan con otras molculas. Para muchas drogas ya se han establecido en la actualidad los sitios de accin activos en la molcula, la forma de combinacin con las otras molculas celulares, y las caractersticas de la formacin del complejo drogacomponente celular y las acciones que se

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA Considerada la Farmacologa como una Ciencia Mdica relativamente independiente, la misma tiene a su vez varias ramas cuya importancia en la prctica de la teraputica es variable. Estas ramas de la Farmacologa son las siguientes:

1.Farmacognosia 2.Farmacotecnia y farmacia 3.Farmacocintica 4.Farmacodinamia 5.Farmacoqumica 6. Farmacogentica 7. Farmacologa Clnica 8. Teraputica 9. Posologa 10. Toxicologa

La clarificacin de los aspectos fundamentales de cada rama de la Farmacologa servir sin dudas para orientar al mdico, hacia los aspectos ms importantes relacionados con la utilizacin clnica de los frmacos. Resulta claro en ese sentido, que en medicina, el estudio y conocimiento de la farmacologa tiene como objetivo fundamental la realizacin de una teraputica farmacolgica racional. Del anlisis de cada rama de la farmacologa

surgirn los aspectos ms importantes para la teraputica. FARMACOGNOSIA Es la rama de la Farmacologa que estudia el origen de las drogas o frmacos. En tal sentido las drogas pueden tener el siguiente origen: a)Drogas vegetales: La mayora de los frmacos, aun hoy, se extraen o se originan en las plantas. Los principios activos se extraen de las races (ipecacuana, rawolfia); de los tallos (quinina); de las hojas (belladona, digital); de los frutos (opiceos) o de las flores (menta). Los frmacos extrados son luego aislados y purificados. b)Drogas animales: El reino animal tambin provee de drogas tiles a la teraputica. Ejemplos pueden ser la insulina, de origen porcino o bovino; diferentes hormonas (tiroides, hipfisis, estrgenos, hormonas hipofisarias) etc. c)Drogas minerales: Algunas drogas son minerales y poseen importantes efectos cuando son administradas al ser humano. Ejemplos pueden ser el carbonato de litio (usado como psicofrmaco para el sndrome manaco depresivo o en depresiones psquicas endgenas), el azufre, el sulfato de magnesio, etc. d)Drogas sintticas: La sntesis qumica representa actualmente la principal fuente de drogas. Numerosas drogas tienen origen en el laboratorio qumico-farmacolgico como el cido acetil saliclico, numerosos otros analgsicos antiinflamatorios (indometacina, diclofenac, piroxicam), tambin son sintetizados los psicofrmacos neurolpticos (clorpromazina, haloperidol), ansiolticos (diazepam), antihipertensivos (clonidina, metildopa). Prcticamente en todas la familias de drogas con acciones teraputicas existen numerosos frmacos sintticos, producidos directamente en el laboratorio. El conocimiento de la estructura qumica de agentes prototipos y de sus sitios de accin activos en la molcula, ha posibilitado el proceso de sntesis qumica de sucedneos, cuyas propiedades con frecuencia superan a los agentes originales. Muchos frmacos son semisintticos, son productos de modificaciones en la estructura qumica de las drogas naturales realizadas en el laboratorio bioqumico - farmacolgico (etinilestradiol, glucocorticoides, algunos opiceos). ltimamente algunos frmacos (insulina, eritropoyetina, somatotrofina, interfern, etc.) son elaborados por ingeniera gentica. Estos

agentes que en general son autacoides, idnticos qumicamente a los producidos en el organismo humano, se denominan tambin recombinantes y resultan ser el producto de la sntesis proteica inducida por la incorporacin del gen responsable en la estructura nuclear de microorganismos, como el colibacilo, o de otros organismos vivientes. Para el medico el tema de farmacognosia es de inters secundario ya que la relacin con la teraputica no es muy estrecha. Un conocimiento bsico general puede ser de utilidad en su formacin cientfica. FARMACOTECNIA y FARMACIA: Esta rama de la Farmacologa se ocupa de la sntesis, manufactura, preparacin y expendio de drogas. Su ejercicio se encuentra regido por leyes especficas. Las formas farmacuticas (pastillas, grageas, comprimidos, jarabes, aerosoles, supositorios, inyectables, cremas, pomadas, etc.) constituyen la forma en que la droga es incluida juntamente con vehculos, excipientes, correctivos, etc., en una preparacin determinada, apta para su administracin al paciente. Considerando el objetivo principal del Mdico frente a los frmacos (la teraputica) esta rama de la Farmacologa tiene tambin un inters secundario. En la actualidad el progreso de la industria farmacutica, con un marcado desarrollo cientfico y tecnolgico ha ido reemplazando progresivamente el ejercicio profesional de la farmacia en la preparacin de los medicamentos, ofrecindose al mdico formas farmacuticas y presentaciones medicamentosas con una tecnologa de gran desarrollo que ofrece, en general, seguridad para la teraputica.

FARMACOCINETICA: Comprende el estudio del paso de las drogas a travs del organismo. Cintica implica movimiento, por lo que esta rama de la Farmacologa se ocupa del estudio de como se mueven las molculas de las drogas o sus metabolitos en el organismo. Sin duda esta parte de la Farmacologa es de importancia fundamental para la compresin y ejecucin de una teraputica racional. La farmacocintica incluye el conocimiento de los mecanismo de absorcin de las drogas, como atraviesan los frmacos las membranas celulares desde las distintas vas de administracin, los mecanismos de transporte plasmtico, la distribucin de la droga en el organismo, como las drogas se metabolizan o biotransformacin y los mecanismos de eliminacin o excrecin.

Biodisponibilidad El concepto de farmacocintica incluye tambin el conocimiento de parmetros tales como el volumen aparente de distribucin de una droga, que surge de relacionar la dosis administrada con la resultante concentracin plasmtica alcanzada por una droga, dato ste til para calcular la dosis inicial de carga, de un frmaco determinado. Otro concepto es el de clearance o aclaramiento de una droga que puede definirse como el volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga por unidad de tiempo. Tambin la vida media plasmtica vida media de eliminacin (T1/2) es el tiempo requerido para eliminar del organismo el 50% de la dosis de un frmaco administrado. Otro parmetro farmacocintico importante es la biodisponibilidad y corresponde a la cantidad de un frmaco o fraccin de la dosis administrada, que llega a la circulacin en forma inalterada. Como se mencion precedentemente y puede fcilmente comprenderse, el conocimiento de la farmacocintica de una droga es indispensable para poder llevar a cabo una teraputica racional. Resulta por otra parte, obvio, que quien prescribe una droga tiene obligacin de conocer los parmetros farmacocinticos mas importantes de la misma, ya que a partir de la prescripcin asume totalmente la responsabilidad de lo que ocurra con el paciente como consecuencia de la administracin de un frmaco. En consideracin a estos conceptos, el estudio de la Farmacocintica y sus principales parmetros constituye una importante fraccin de la farmacologa mdica. SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGA 1.FARMACOGNOSIA Drogas vegetales Drogas animales Drogas minerales Drogas sintticas y semisintticas 2.FARMACOTECNIA Y FARMACIA Formas farmacuticas Industria farmacoqumica 3. FARMACOCINTICA Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin Volumen aparente distribucin Clearance Vida media plasmtica 4.FARMACODINAMIA Efectos farmacolgicos Mecanismos de accin 5. FARMACOQUMICA 6.FARMACOGENTICA 7.POSOLOGA 8.FARMACOLOGA CLNICA Contralor de drogas y medicamentos. Desarrollo de nuevos frmacos. Ensayo clnico. Farmacovigilancia. 9.TERAPUTICA 10.TOXICOLOGA

FARMACODINAMIA: Esta rama de la farmacologa comprende principalmente el mecanismo de accin de las drogas y los efectos bioqumicos, fisiolgicos o directamente farmacolgicos que desarrollan las drogas. El mecanismo de accin de las drogas se analiza actualmente a nivel molecular. Es decir que la farmacodinamia comprende el estudio de como una molcula de un frmaco, o sus metabolitos, interactan con otras molculas de los sistemas biolgicos originando una respuesta (accin farmacolgica). En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacolgico. Esta estructura celular ha sido plenamente identificada para numerosas drogas y posiblemente la mayora de los frmacos activos actan a travs de receptores especficos. Los receptores son estructuras celulares o intracelulares, en el citoplasma o ncleo celular. Las drogas actan a travs de sitios activos de sus molculas combinndose qumicamente o interaccionando con los receptores que tambin poseen sitios de unin especficos para cada molcula de droga. La unin de la droga con el receptor y la formacin del complejo droga-receptor, origina la respuesta celular, que puede ser la activacin de una enzima intracelular, la apertura o cierre de un canal operado qumicamente, inhibicin de un proceso metablico intracelular, una redistribucin intracelular de iones, un estmulo para la sntesis proteica y otros numerosos cambios que inducen respuestas celulares. El resultado de la influencia ejercida es, el efecto o la accin farmacolgica del frmaco.

Principales parmetros farmacocinticos: 1) Absorcin. 2) Transporte plasmtico. 3) Distribucin. 4) Metabolismo o biotransformacin. 5) Excrecin o eliminacin. 6) Volumen aparente de distribucin. 7) Clearance. 8) Vida media plasmtica. 9) Biodisponibilidad.

actividad que el agente original. De la misma manera agentes farmacolgicos naturales obtenidos de vegetales o animales cuya estructura qumica fue totalmente dilucidada, puede ser modificada parcialmente en el laboratorio bioqumico farmacolgico , dando lugar a agentes con mayores acciones que la droga natural o con menos efectos indeseables, preservando la accin farmacolgica til (Drogas semisintticas). Un ejemplo clsico de la importancia del conocimiento de la estructura qumica en relacin a los efectos farmacolgicos-teraputicos es el de los glucocorticoides suprarrenales. Pequeas modificaciones qumicas de la estructura del cortisol, que es la forma natural, como metilacin, deshidrogenacin o fluoracin, producen profundas modificaciones en la accin farmacolgica con incremento marcado de las acciones antiinflamatorias tiles y disminuye o desaparece el efecto mineralocorticoide, que generalmente es indeseable.

Las drogas pueden tambin actuar por otros mecanismos que no incluyan la presencia de receptores, por ejemplo, algunas drogas son inhibidores enzimticos, otros actan por sus propiedades fsico-qumicas, poder osmtico, radiactividad, capacidad de formar que latos, o uniones firmes con otras drogas o componentes qumicos, e incluso algunos frmacos desencadenan sus acciones actuando en forma indirecta, como la tiramina y otros agentes que deben sus efectos al desplazamiento de los depsitos de catecolaminas que producen. Esta liberacin de catecolaminas es la que produce indirectamente el efecto farmacolgico. La farmacodinamia es tambin una rama de la farmacologa que interesa especialmente al mdico. Sin dudas es fcil de comprender que el conocimiento profundo del mecanismo de accin de los frmacos, facilita ampliamente el manejo de las drogas y en consecuencia la realizacin de una teraputica racional. FARMACOQUIMICA: Es la rama de la farmacologa que estudia la relacin estructura qumica-accin farmacolgica. Las drogas producen sus efectos y desarrollan sus mecanismos de accin de acuerdo con su estructura, los enlaces qumicos entre las molculas del frmaco y el receptor, por ejemplo, ocurren por afinidad qumica que solo se desarrolla entre receptores y frmacos con una estructura qumica definida. De ah la relacin entre la estructura qumica y la accin farmacolgica desencadenada y porque drogas con una constitucin similar tambin producen efectos semejantes. En la actualidad el conocimiento profundo de la estructura qumica de las drogas y los sitios activos necesarios para las uniones con los componentes celulares ha permitido el desarrollo de numerosas nuevas drogas por sntesis qumica, muchas de ellas con mayor

La farmacoqumica es una ciencia en permanente evolucin y ha permitido a la industria farmacutica el desarrollo de una gran cantidad de agentes sintticos o semisintticos de gran valor teraputico. En farmacologa mdica sin embargo solo tiene una trascendencia relativa y en el estudio de las distintas drogas o familias de drogas la farmacoqumica solo ser considerada en relacin a la utilidad teraputica que el conocimiento qumico pueda poseer.

FARMACOGENTICA: Es la rama de la Farmacologa que se ocupa del estudio de factores genticos relacionados con la respuesta individual a las drogas o frmacos. La variacin individual en la accin de los frmacos tiene en general un origen gentico. En tal sentido y como una regla general, la variabilidad individual a los efectos de una droga es mayor en una poblacin heterognea, en la que las caractersticas individuales son controladas por numerosos genes (herencia multifactorial), que en una poblacin homognea, con un alto grado de endogamia, en la que las caractersticas individuales hereditarias son controladas por un nico gen o un par de genes. En este caso el individuo tiene o carece de la caracterstica individual, sin trminos medios. La funcin de los genes reside bsicamente en orientar en las clulas la sntesis de RNAm

(cido ribonucleico mensajero). El RNAm determina en los sitios celulares especficos la sntesis de determinadas cadenas polipeptdicas, su montaje en una secuencia definida y la formacin de protenas celulares especficas. Con respecto a la accin de los frmacos y sus respuestas, varias estructuras de naturaleza proteica desempean un rol fundamental. De ellas por lo menos dos tienen una interrelacin directa con las drogas; el receptor farmacolgico y las enzimas metabolizantes. Es decir que estos dos factores importantsimos en la regulacin de la accin de las drogas estn determinados genticamente. Por eso cualquier anomala en la constitucin o funcionamiento del aparato gentico originar importantes alteraciones en la respuesta farmacolgica. As por ejemplo la metabolizacin de las drogas por el mecanismo de la acetilacin tiene una determinacin gentica. La acetilacin, es un importante mecanismo metablico por el cual muchas drogas son biotransformadas, perdiendo su accin farmacolgica con formacin de un metabolito inactivo de ms fcil eliminacin. En la acetilacin interviene la enzima Nacetiltransferasa, cuya presencia en las clulas que intervienen tiene una determinacin gentica. Esto significa que la presencia de esta enzima en mayor o menor cantidad a nivel celular heptico por ejemplo, depende de un gen determinado. Variaciones en la constitucin del aparato gentico de las personas, en relacin con la cantidad de Nacetiltransferasa presente en las clulas, han determinado que existen individuos que son acetiladores rpidos (40-50% de europeos blancos y posiblemente latinoamericanos del sur) y acetiladores lentos (10% de los japoneses). Los acetiladores rpidos tienen disponible una mayor cantidad de la enzima metabolizadora en comparacin con los acetiladores lentos. Esta variacin en la rapidez y extensin de la acetilacin es una fuente de problemas teraputicos. As por ejemplo la administracin de una droga que se metaboliza por acetilacin, a un acetilador rpido resulta una rpida desaparicin de los efectos farmacolgicos, una menor respuesta teraputica y resultados menos satisfactorios en el tratamiento de la enfermedad. Con frecuencia el metabolito acetilado posee mayores acciones txicas que la droga original (isoniazida, sulfa, etc.). Por eso en un acetilador rpido, estos txicos pueden ocurrir con mayor incidencia ya que se alcanzan mayores

concentraciones del metabolito en menor tiempo. En los acetiladores lentos ocurre lo contrario. Con frecuencia se observan efectos txicos de sobredosis con el frmaco administrado por disminucin del metabolismo. Sin embargo los efectos teraputicos son plenos, debiendo disminuirse la dosis frecuentemente. El mdico que es el responsable de la teraputica debe, sin dudas, tener en cuenta esta variacin en la respuesta farmacolgica determinada genticamente, evaluando crticamente las respuestas farmacolgicas de las drogas que se metabolizan por acetilacin atento a modificar coherentemente las dosis de las mismas. Son numerosas las drogas que se metabolizan por acetilacin, pudiendo mencionarse las siguientes de gran uso en teraputica: Isonizada, fenelzina, hidralazina, sulfonamidas, dapsona, sulfonilureas,etc. Otras enzimas determinadas genticamente y que pueden modificar la accin de los frmacos son las metiltransferasas.. Siguiendo el mismo esquema anterior los individuos pueden clasificarse en metiladores rpidos, lentos e intermedios. Varias enzimas han demostrado la existencia de variaciones individuales determinadas genticamente, por ejemplo: la COMT (catecol-o-metiltransferasa); la TPMT o tiopurinametiltransferasa; la fenol-O-metiltransferasa; la tiol-O-metiltransferasa (estudiada en la membrana de los eritrocitos) y la fenol-sulfo-metil transferasa de las plaquetas. La COMT, estudiada en nios y en adultospresenta un polimorfismo gentico y una actividad bimodal. Esta es una enzima de gran actividad orgnica y de gran importancia clnica y fisiolgica. Con respecto a la COMT, el 25% presenta una actividad rpida (metiladores rpidos) y un 50% una actividad intermedia (metabolizadores intermedios). La respuesta teraputica a las drogas que se metabolizan por metilacin, ser sin lugar a dudas, variable en relacin a su potencia farmacolgica y a la duracin de la accin, segn la persona sea un metilador rpido, lento o intermedio.

Idiosincrasia: Los fenmenos de idiosincrasia o de intolerancia a las drogas se presentan en algunos pacientes en forma muy infrecuente. Estos fenmenos tienen tambin una base gentica en su origen. As por ejemplo debido a alteraciones genticas se suele observar en algunos nios y en adul-

tos un dficit gentico de la enzima glucosa6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos, alterndose de esta forma la concentracin de la glucosa, disminuyendo al mismo tiempo el glutatin reducido en estas mismas clulas. Ambas sustancias son necesarias para mantener en condiciones normales la membrana celular eritrocitaria. Las personas deficitarias presentan glbulos rojos fcilmente hemolizables y especialmente susceptibles a ciertos frmacos que actuando sobre la membrana celular del eritrocito pueden entonces desencadenar hemlisis y producir una anemia hemoltica de variada intensidad. Estas drogas pueden ser ,aspirina, sulfas, cloramfenicol, etc. Otro fenmeno de idiosincrasia se puede observar en algunas familias en las cuales existe un dficit determinado genticamente en la sntesis de la enzima pseudocolinesterasa plasmtica. Esta enzima es la encargada de metabolizar a la succinil colina que es un agente bloqueador neuromuscular y su falta impide entre otras cosas la recuperacin de la actividad muscular respiratoria con la produccin de una apnea prolongada que si no se asiste la respiracin mecnicamente, puede llevar a la muerte del paciente. El cuadro puede revertirse si se administra plasma fresco de otras personas normales que aportara la enzima faltante. Son estos algunos ejemplos prcticos que nos indican la importancia de la gentica en la respuesta individual a drogas y frmacos que debe ser siempre considerada por el mdico que prescribe cualquier frmaco a su paciente.

enfrenta con frecuencia con problemas de envenenamiento o intoxicaciones producidas por estos agentes que no son de uso teraputico y que sin embargo afectan marcadamente a los pacientes. Es por ello necesario un conocimiento bsico fundamental de las acciones de los principales venenos o txicos para poder brindar en su momento una accin teraputica racional. La toxicologa incluye en la actualidad otros aspectos y los mismos se relacionan con los efectos txicos que pueden ocurrir por sobredosis de los frmacos en uso teraputico y con los llamados efectos adversos o indeseables de la droga. Efectos txicos de las drogas de uso teraputico: ninguna droga es inocua por naturaleza. En dosis mayores a la normal cualquier frmaco til en teraputica puede desarrollar efectos txicos. Por eso es fundamental determinar la dosis teraputica efectiva de los frmacos en uso clnico. La determinacin de esta dosis es justamente el campo de la Posologa. Efectos adversos o colaterales indeseables de las drogas: Los efectos adversos son acciones farmacolgicas propias de las drogas en uso. Son no deseados teraputicamente pero inherentes a las drogas en uso. Los efectos adversos deben ser plenamente conocidos y valorados por el mdico tratante ya que se presentarn casi inevitablemente. En algunas ocasiones, la intensidad de los efectos puede determinar la suspensin del tratamiento. TERAPUTICA: La teraputica es la rama de las Ciencias Mdicas que se ocupa de todas las formas de tratamiento de las distintas enfermedades. En tal sentido la teraputica puede ser: Dietoterpica, Fisioterpica, Kinesiterpica, Radioterpica, Quirrgica, etc. Sin embargo la forma ms comn e importante de la teraputica es la Farmacoteraputica o Teraputica mediante el uso de drogas. La Farmacoteraputica estudia especialmente la aplicacin de las drogas en las distintas enfermedades, su posologa dependiendo de formas clnicas, el desarrollo de esquemas teraputicos, la relacin del uso de las drogas en ambientes hospitalarios o comunitarios y todos lo relacionado con la respuesta biolgica de los pacientes a la droga utilizada. De lo expuesto resulta muy evidente que para llevar a cabo una teraputica farmacolgica racional es indispensable un conocimiento fundamental de la Farmacologa de las drogas tiles para el tratamiento de las enfermedades.

TOXICOLOGA: La toxicologa es una rama de la Farmacologa que se ocupa bsicamente de los efectos nocivos de las drogas. Es tambin la ciencia de los venenos es decir una rama que se ocupa especficamente de estudiar los efectos de sustancias que no tienen aplicacin teraputica y que por el contrario son nocivas y perjudiciales. En relacin con los venenos, la toxicologa selecciona los antdotos ms adecuados, sus vas de administracin y las dosis ms efectivas. Debe considerarse que existen miles de drogas potencialmente venenosas en los hogares, supermercados, oficinas y que al entrar en contacto con el ser humano, ya sea al ingerirlos o a travs de la piel, pueden ser txicos para el mismo. La toxicodinamia es, dentro de la toxicologa la rama que se ocupa del estudio de los mecanismos de accin de los distintos txicos o venenos. El mdico se

FARMACOLOGA CLNICA La Farmacologa Clnica es la ciencia que estudia la accin de las drogas en el hombre. La Farmacologa comprende la accin de las drogas en todas la especies, incluso en el hombre. Los resultados de los estudios farmacolgicos en los animales no siempre significan que puedan ser aplicados beneficiosamente en el hombre. Existen variaciones en las repuestas a las drogas con las diferentes especies. La Farmacologa Clnica estudia la utilidad de las drogas para el hombre adems provee los mtodos cientficos para la evaluacin de la toxicidad o potencia de nuevas drogas para uso humano. Por supuesto este campo se ve limitado por las dificultades inherentes a la experimentacin sobre seres humanos. Es razonable entonces, comprender que el desarrollo de nuevas drogas y sus mecanismos bsicos son necesarios para los conocimientos de los efectos de las drogas y para llevar a cabo una teraputica racional. El rol del farmaclogo clnico se ha ido incrementando en la actualidad, incluyendo entre sus funciones la de Farmacovigilancia por ejemplo, para promover el uso correcto de las drogas de acuerdo a sus indicaciones especficas. El farmaclogo clnico tambin analiza en los establecimientos asistenciales la incidencia mdico-social del uso indiscriminado de drogas y el costo del mismo, adems de la utilizacin de frmacos de eficacia no reconocida.

La etapa 2: Se refiere sobre todo a toxicidad de las drogas. El estudio abarca lo referente a toxicidad aguda con la determinacin de las dosis letal media, el ndice teraputico, de seguridad, etc. Tambin abarca estudios referentes a toxicidad subaguda, crnica y especial, interesando sobre todo los efectos teraputicos, cancergenos y antifertilidad de las drogas. En la siguiente tabla se encuentran esquematizadas las etapas mencionadas:

MTODO DE CONTRALOR DE DROGAS Y MEDICAMENTOS: ETAPA 1 Farmacologa bsica experimental (Datos bioqumicos y farmacolgicos) ETAPA 2 a.Toxicidad aguda: DL50, DE50, ndice Teraputico y de seguridad, etc. b.Toxicidad subaguda c.Toxicidad especial: 1>Efectos teratgenicos, 2>Efectos cancergenos, 3>Efectos antifertilidad. d.Toxicidad crnica. ETAPA 3 Evaluacin Clnica: FASE 1: Personas normales FASE 2: Enfermos individuales FASE 3: Pacientes en grupos ETAPA 4 a. Autorizacin para su uso generalizado a nivel comercial. b.Informacin sobre reacciones adversas. c.Estudios crnicos. Estos estudios experimentales se deben realizar en animales de laboratorio, entre especies diferentes, de las cuales por lo menos una debe ser no roedor. En el presente, solamente 1 de cada 200 frmacos nuevos, cumplen los requisitos para continuar en las etapas siguientes. La etapa 3: La droga llega al hombre siguiendo tres fases diferentes. En fase 1 se observan las acciones farmacolgicas y toxicolgicas en voluntarios normales, comenzando con una dosis que representa el 10% de la dosis que tuvo sus efectos teraputicos en la especie animal ms sensible, e incrementando luego la dosis lentamente. En la

En la actualidad, la produccin de nuevas drogas esta sujeta a mtodos cientficos perfectamente reglados y antes que una nueva droga sea usada clnicamente en gran escala, debe pasar por una serie de etapas experimentales claramente definidas y que tienen por objeto la caracterizacin definitiva de una nueva droga. Como puede observarse toda droga debe pasar por cuatro etapas antes que su uso pueda generalizarse. La etapa 1 : Es bioqumica, biofsica y farmacolgica y en ella se hace el estudio general de las propiedades bsicas de las drogas, en lo referente a vas y mecanismos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. Tambin se trata de determinar a nivel experimental, el mecanismo de accin, establecindose la dosis efectiva media, la mxima efectividad y la potencia de la droga.

fase 2 la droga es administrada por primera vez a un paciente afectado con la enfermedad que se quiere curar para determinar su accin teraputica til. En esta fase se estudian siempre pacientes en forma individual, nunca ms de un paciente por vez. Si se obtuvieran resultados favorables se pasa a la fase 3, la droga se administra a grupos de pacientes con dosis teraputicas mximas, estudiando adems las dosis txicas, efectos colaterales, etc.Por supuesto que se utilizan los mtodos de evaluacin estadstica indicados. Lo ms importante es la prueba doble ciego cruzada, donde se administran placebos y droga activa cruzada. En esta prueba, ni el mdico que hace el control clnico, ni el paciente saben si se est administrando placebo o droga activa. El objetivo fundamental de esta fase es determinar claramente la real eficacia teraputica de la droga. La etapa 4: Si los resultados obtenidos son favorables, se solicita la autorizacin para su uso generalizado continuando la observacin de las reacciones desfavorables a distancia y en estudios crnicos. En esta etapa los resultados se evalan finalmente en grupos numerosos de pacientes tratados en diferentes condiciones. Completando de esta manera la caracterizacin de una determinada droga. Se estima actualmente que slo 1 de cada 10000 frmacos nuevos, que iniciaron la etapa 1 alcanzan finalmente el uso masivo y sobrepasan la etapa 4. TERATOGNESIS EXPERIMENTAL Del cuadro general de contralor de drogas y medicamentos y con el objeto de ejemplificar acerca del tipo de metodologa que se utiliza en el contralor de drogas, nos detendremos ligeramente en el tipo de investigaciones que se deben llevar a cabo buscando los posibles efectos teratognicos de las drogas. La bsqueda de mtodos con tcnicas cientficas adecuadas para determinar la accin teratognica de una nueva droga, posee una serie de problemas de difcil solucin tanto que en la actualidad no existe an un mtodo que sea cientficamente satisfactorio. Para establecer el efecto teratognico de una droga que ser usada en clnica humana, la investigacin fue orientada a buscar previamente estos efectos, en animales de experimentacin. En la actualidad se siguen tam-

bin reglas experimentales preestablecidas. Esquematizaremos a continuacin los lineamientos ms importantes en Teratognesis Experimental. I.Eleccin de una especie animal susceptible: Anomalas teratognicas pueden ser provocadas experimentales en embriones de varias especies de aves y mamferos. Por razones prcticas se usan con mayor frecuencia animales pequeos de laboratorio: ratas, ratones, conejos, hamsters y gallinas con menos frecuencia son usados cobayos, gatos, perros y excepcionalmente monos. El armadillo debido a su similitud placentaria con los primates es usado tambin con algunas ventajas. La reciente explosin de inters en los efectos teratognicos de las drogas y la consecuente investigacin de esos efectos en forma sistemtica en diferentes especies animales, aporta sin duda una cantidad utilsima de informacin en Teratologa. Sin embargo debe destacarse que no puede predecirse con absoluta seguridad, a partir del efecto teratognico de una droga en una especie animal, que efecto tendr en otra especie. En ese sentido puede mencionarse por ejemplo a la cortisona que produce paladar hendido en ratones y conejos pero no en la rata. En esta misma especie, la rata la talidomida no produce efectos teratgenos, que s son producidos en ratones y conejos y tambin en otras especies. II. Nmero de especies animales: Debido a diferencias en la sensibilidad a los efectos teratognicos de las drogas es importante investigar estos efectos en varias especies animales. De acuerdo a medidas de seguridad establecidas por Organismos Tcnicos de Control en algunos pases,. Francia por ejemplo, las drogas nuevas deben ensayarse en por lo menos tres especies diferentes de animales de experimentacin. En algunos casos se ha demostrado incluso, una diferencia en la sensibilidad a teratgenos conocidos, en diferentes cepas de la misma especie animal. En cualquier caso, se debe destacar que los resultados obtenidos no pueden extrapolarse a la clnica humana con absoluta seguridad, debiendo procederse con cautela en casos de resultados negativos obtenidos en otras especies. III.Nmero de animales: Usando teratgenos conocidos, la respuesta fetal al efecto es inconstante y el porcentaje

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de malformaciones generalmente es muy alto. Por eso es esencial usar un nmero adecuado de animales de experimentacin. Debe considerarse tambin el porcentaje de malformaciones espontneas en la especie, en grupos controles testigos. Por lo expuesto el nmero de animales debe ser tal que permita un anlisis estadstico adecuado en los grupos controles y a los que se administr la droga. El comit de Expertos del Ministerio de Salud Pblica de Francia, estableci que 50 animales sera la cantidad mnima a usar en cada grupo de animales. IV.Dosis usadas: Importancia de usar dosis pequeas: Es importante determinar los efectos de las drogas con dosis pequeas o similares a las que se utilizarn en clnica humana. Por otra parte en general, el incremento de la dosis alcanza niveles txicos en el feto antes de ser txica para la madre, provocando la muerte fetal con aparicin del aborto o la reabsorcin del embrin. La droga tambien debe ser ensayada en administraciones de tipo agudo y crnico. Para ciertas drogas, el efecto teratognico es mayor cuando se las administra sbitamente durante un perodo del embarazo, que cuando se realizan administraciones crnicas que comienzan antes del perodo de gestacin. Esto es lo que ocurrira en ciertas especies de ratas y monos Rhesus, en las que se demostr que la talidomida produce un nmero mucho mayor cuando se administra la droga por un corto perodo de tiempo durante el embarazo, que en administraciones crnicas. En algunos casos las dosis teratognicas de una droga son diferentes a las teraputicas. Puede mencionarse de nuevo a la talidomida que produce malformaciones en el perro y el conejo en dosis tan pequeas que carecen de efecto sedativo. Por esta razn, aparte de la administracin aguda y crnica debe ensayarse la droga en diferentes dosis.

serva cuando se administra por va subcutnea o intraperitoneal. La droga debe ensayarse entonces por varias vas de administracin y con mayor intensidad por aquellas vas por las que se har la administracin teraputica.

VI. Observaciones durante el perodo adecuado del embarazo: Las sustancias teratognicas solamente tienen este efecto durante un perodo crtico de la embriognesis es decir, el perodo de organognesis que para el hombre se extiende desde el da 14 al 60 aproximadamente. Para cada especie animal, este periodo esta perfectamente establecido de manera que la investigacion de los posibles efectos teratognicos de las drogas, debe efectuarse sobre todo en este perodo.

VII. Precauciones experimentales: Las investigaciones que se realicen acerca de ese problema tan importante como es el de determinar la posible accin teratognica de una droga deben ser realizadas con las mejores condiciones tcnicas experimentales. Existen muchos factores ajenos a la accin misma de la droga que son capaces de perturbar el desarrollo fetal y que por lo tanto deben ser eliminados en todos los experimentos. Por ejemplo: Factores fsicos: la hipertermia y la hipotermia intensa son capaces de provocar malformaciones fetales, situaciones observadas en la rata; deficiencias vitamnicas, nutricionales o de ciertos minerales, son causa tambin de malformaciones fetales siendo numerosas las evidencias experimentales. Se han realizado observaciones en el cerdo con respecto a la hipovitaminosis A, demostrndose una accin teratognica, hecho que fue confirmado en otras especies animales. Observaciones similares se realizaron en casos de deficiencia de vitamina B12, cido pantotnico, riboflavina, deficiencias de ciertos minerales como el magnesio, o de ciertos aminocidos como el triptfano por ejemplo.

V.Eleccin de una va apropiada de administracin: Es factible observar que el efecto teratognico de una droga vara con la ruta de administracin. Por ejemplo altas dosis de vitamina A, producen malformaciones cuando se administra por va oral, este efecto no se ob-

De la misma manera los animales de experimentacin donde se controlar la posible accin teratognica de una droga deben estar libres de infecciones sobre todo las causadas por virus como el de la rubola por ejemplo y algunos agentes patgenos como el toxoplasma que provoca un alto ndice de malformaciones fetales en la rata. Los animales de experimentacin debe ser controlados muy cuidadosamente para reali-

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zar una evaluacin exacta de la accin potencialmente teratgena de las drogas.

V. Eleccin de la va apropiada de administracin.

TERATOGNESIS EXPERIMENTAL I. Eleccin de una especie animal adecuada -Variaciones de sensibilidad en diferentes especies. -Variaciones de sensibilidad en diferentes capas de la misma especie. II. Nmero de especies animales Tres como mnimo. III. Nmero adecuado de animales -Cincuenta como mnimo en cada grupo. -Grupos controles. -Grupos en tratamiento. IV. Eleccin de una dosis adecuada Importancia de las dosis pequeas. Dosis txicas. Importancia de la administracin aguda o crnica.

VI. Observaciones en el perodo adecuado de embarazo: Perodo de organognesis.

VII. Precauciones experimentales. Factores fsicos. Deficiencias nutricionales. Deficiencias vitamnicas. Modificacin del medio ambiente. Observaciones clnicas.

Incluso modificaciones insignificantes, como alteraciones ambientales, o en la provisin de alimentos, o diversas situaciones de stress son capaces de provocar, actuando en el perodo preciso, malformaciones fetales. El mismo tipo de investigaciones complejas se realizan en cada una de las etapas descriptas buscndose que la utilizacin clnica de las drogas en el ser humano, tenga el mximo valor teraputico y se cubran con seguridad todos los efectos perjudiciales indeseables que puedan ejercer al mismo tiempo.

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