LABORATORIO DE DISEO Y SINTESIS DE MOLECULAS BIOACTIVAS

Departamento de Qumica Orgnica Curso 2004-2005

SNTESIS CON MICROONDAS 1. PREPARACIN DE UN ANALGSICO1 (FENACETINA) 2. SNTESIS DE UN EDULCORANTE2 (DULCINA)

Duracin : 2 sesiones de laboratorio
Los esteres y aminas aromticas acilados forman parte de la estructura de algunos analgsicos tan conocidos como la aspirina. El proceso de acilacin puede llevarse a cabo empleando una tcnica comn en sntesis orgnica como son las microondas. Determinadas reacciones orgnicas pueden acelerarse de forma importante cuando se llevan a cabo en hornos de microondas del mismo tipo que los empleados en cocina o en algunos otros especficamente diseados para sntesis orgnica. Esta experiencia pretende introducir el uso de la tcnica de microondas en un laboratorio docente aplicada a la reaccin de acilacin de 4-aminofenol. El producto de acilacin se transformar posteriormente en el analgsico Fenacetina a partir del cual se preparar el edulcorante Dulcina segn el esquema que se detalla a continuacin.
O NH2 + Me OH O O O Me Irradiacin con microndas H2O OH I O + Cl NH3 HCl/H2O, reflujo HN 1. NaHCO3 2. CH3CO2H/urea reflujo Et NH2 HN Me 1. EtOH/NaOH 2. CH3CH2-I reflujo HN O Me

Et

Fenacetina (II)

Et

Dulcina (III)
1 2

.Mirafzal, G. A ; Summer, J. M. J. Chem. Ed. 2000, 77, 356.

Williams, B D. ; Williams, B. ; Rodino, L. . J. Chem. Ed. 2000, 77, 357.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

1. Preparacin de Fenacetina
En un vaso de precipitados de 100 mL de capacidad se adicionan 0.01 mol de 4aminofenol, 0.02 moles de anhdrido actico 1 y 7.5 mL de agua. La mezcla se tapa con un vidrio y se introduce en el horno de microondas. La potencia se fija en un 30% aproximadamente del total y se irradia durante 5 minutos. El vaso de precipitados se enfra en un bao de agua-hielo para favorecer la cristalizacin del compuesto de acetilacin. El slido formado se filtra y se recristaliza en agua. Se determina el punto de fusin y la 1H-NMR de la acetaminofenona I. La acetaminofenona I se tritura usando un mortero y se adiciona a un matraz de 50 mL de capacidad equipado con agitacin magntica. Se aaden a continuacin 10 mL de una disolucin etanlica de NaOH 1 M. La mezcla se refluye durante unos 15 minutos y a la disolucin caliente se le adicionan 2 mL de yodoetano y se mantiene el reflujo durante otros 15 minutos. La disolucin se filtra en caliente a travs de un filtro de pliegues sobre un Erlenmeyer de 200-300 mL de capacidad que contenga 40 mL de una mezcla de agua-hielo. El precipitado blanco que se forma se filtra en un Buchner y se lava con agua fra. La fenacetina (II) as obtenida tiene un buen grado de pureza pero se debe recristalizar en agua empleando carbn activo para decolorar. Se determina el rendimiento y punto de fusin.

2. Preparacin de Dulcina

La fenacetina se adiciona a un matraz de 50 mL de capacidad provisto de agitacin magntica y se aaden 5 equivalentes de HCl 6M. La mezcla se calienta a reflujo durante unos 15 minutos para conseguir la disolucin total y la calefaccin se mantiene para conseguir una disolucin caliente sin llegar al reflujo. Lentamente y con agitacin se van aadiendo pequeas cantidades de NaHCO3 hasta conseguir un pH de la disolucin ligeramente cido (pH=6-6.5). En este momento se adiciona 4 equivalentes de urea (relativos a la cantidad inicial de fenacetina) y 3 gotas de cido actico glacial. La mezcla resultante se refluye durante 1 hora (o hasta que se forme una masa importante de un slido blanco). El matraz se enfra externamente en un bao de agua-hielo y posteriormente el slido formado se filtra y se lava con agua fra. Se recristaliza en agua, se determina el rendimiento, punto de fusin y la 1H-NMR de la dulcina. (Aunque la dulcina es un edulcorante no se debe probar) Aminofenol: txico; HCl, NaOH: corrosivos; Anhdrido actico: irritante. Usar guantes , evitar contacto piel, ojos y ropa.

REACCION MULTICOMPONENTE. REACCION DE BIGINELLI 1. Obtencin de 3,4-dihidropirimidinonas1

Duracin : 1 sesin de laboratorio
En el laboratorio, frecuentemente se llevan a cabo reacciones en las cuales se producen mltiples transformaciones, que permite una conversin general. Un ejemplo clsico de estos procesos, es la reaccin de Biginelli, en la cual un aldehdo, un -cetoester y urea se combinan en one pot para sintetizar 3,4-dihidropirimidonas, segn se indica en el esquema 1.
O R
1

O H

O NH2

O OR
3

H2N

RO R
2

NH N H O

Esquema 1 Aunque el mecanismo de la reaccin de Biginelli, se ha debatido durante algn tiempo, se acepta la secuencia de reacciones propuesta por Kappe y cols. 2 Segn se muestra en el esquema 2.
O NH2 1 R
2

O H +H N 2

O NH2

OH O OR
3

O RO R
2 3

O N H NH2 2 - H2O R O
3

H+ N R
1

NH
2

N H

Esquema 2 En primer lugar, se forma la imina 1, que posteriormente reacciona con la forma enlica del cetoester para formar el intermedio 2. El paso final es la ciclacin con prdida simultnea de agua. La obtencin de 3,4-dihidro pirimidinonas por la reaccin de Biginelli es un ejemplo de una clase de compuestos que presentan actividad farmacolgica. Recientemente, 4-aril-dihidropirimidinonas se han reconocido como una nueva clase de bloqueantes de canales de calcio, adems varios alcaloides marinos
1 2

Holden, M. S.; Crouch, R. D. J. Chem. Educ., 2001,78 ,1104. Kappe, C. O. J. Org. Chem. 1997, 62, 7201.

con actividad biolgica presentan la dihidropirimidina como ncleo base, 3 as como otras actividades biolgicas4. Los bloqueantes de calcio, son antihipertensivos que inhiben el movimiento y la unin de los iones de calcio que conducen a una relajacin de la musculatura lisa de los vasos y reduccin de la resistencia vascular. Estructuras como el Nifedipino 3 (una dihidropiridina), ejercen un potente efecto vasodilatador en coronaria y vasos perifricos.
NO2 CO2CH3 N H 3 CH3

H3CO2C H3C

Nifedipino

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL A un matraz de fondo redondo de 100 mL. Provisto de un refrigerante de reflujo, se aaden benzaldehido (1.32 g, 12.5 mmol), aceto acetato de etilo (2.47 g, 19 mmol) y urea (0.75 g, 12.5 mmol) Y 5-6 mL de etanol del 95%. A continuacin se aaden unas 10 gotas de HCl y la mezcla de reaccin se calienta a reflujo durante 1h 30 min. Pasado este tiempo el matraz de reaccin se enfra en bao de hielo a 0C y el precipitado formado se asla por filtracin a vaco y a continuacin se lava con pequeas fracciones de etanol fro (3X 5 mL). Calcular el rendimiento y determinar el punto de fusin y la 1H-NMR de la dihydropyrimidinona. Acetoacetato de etilo, etanol y urea son irritantes. Benzaldehdo: sospechoso de ser agente cancerigeno y mutgeno.

3 4

Lu, J.; Ma, H. Synlett 2000, 63. Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 6937.

N BMImBF4 =

CH3

N+ _ BF4

2. REACCIN DE BIGINELLI SIN DISOLVENTE CATALIZADA POR UN LQUIDO INICO1 (BMImBF4)

Duracin : 1 sesin de laboratorio
O O Ph H + H 2N O NH2 + H3C O O BMImBF4 OEt 100 C, 0.5 h EtO H 3C N H Ph NH O

H3C

N BMImBF4 =

CH3

N+ _ BF4

H3C

El mtodo clsico de reaccin de Biginelli para la sntesis de 3,4dihidropirimidin-2(1H)-onas consiste en una reaccin de condensacin en un solo paso entre un compuesto -dicarbonlico, un aldehdo (aliftico o aromtico) y una urea o una tiourea en etanol a reflujo con una cantidad cataltica de cido. Este es un mtodo que requiere tiempos largos de reaccin, en condiciones drsticas y que conduce generalmente a bajos rendimientos. En los ltimos aos se han intentado numerosas modificaciones para mejorar dicha condensacin, como la utilizacin de cidos de Lewis (BF 3OEt2), la sntesis en microondas usando cantidades catalticas de cido (Nafion-H, cido actico, etc), cantidades catalticas de cloruro frrico hexahidratado o sales de lantnidos. Por otro lado, recientemente se ha venido demostrando la eficiencia de los lquidos innicos para catalizar reacciones clsicas cido-base. As en esta prctica se usa un lquido inico BMImBF 4 (tetrafluoroborato de 1-butil-3metilimidazolio) como catalizador de la reaccin de Biginelli en medio neutro. De esta manera la reaccin tiene lugar en un solo paso a 100 C durante 30 minutos y sin disolvente. Adems las caractersticas de solubilidad de este
1

Peng , J.; Youquan , Y. Tetrahedron Letters , 2001,42 ,5917.

lquido inico, hacen muy fcil el aislamiento del producto final ya que ste precipita en el medio de reaccin. Una posterior recristalizacin en AcOEt conduce al producto puro.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL En un matraz de fondo redondo de 100 mL provisto de refrigerante de reflujo y agitador magntico se aaden en este orden: 2,65 g (25 mmol) de benzaldehdo, 3,25 g (25 mmol) de acetoacetato de etilo, 2,25 g (37,5 mmol) de urea y 0,05 g de BMImBF4 (0,2 mmol). La reaccin se agita a 100 C (bao de agua) durante 30 minutos. Transcurrido ese tiempo aparecer un slido. La mezcla de reaccin se enfra y el slido se tritura, se asla por filtracin a vaco y se lava con H2O. Por ltimo se seca y se purifica por recristalizacin en AcOEt. El slido final se pesa, se calcula el rendimiento y finalmente se determina el punto de fusin y la 1H-NMR de la dihydropyrimidinona.

ORGANOMETALES EN SNTESIS ORGNICA 1. REACCIN DE HECK: Sntesis de cidos cinmicos1

Duracin : 1 sesin de laboratorio
La reaccin de Heck es una de las reacciones ms eficaces empleadas en la formacin de enlaces C-C. En este proceso, haloarenos y haloalquenos reaccionan con alquenos en presencia de compuestos de Pd(0). La reaccin se ha empleado con una gran variedad de sustratos y en numerosas sntesis de productos naturales y molculas biolgicamente activas. En esta prctica se realizar uno de los ejemplos clsicos de la reaccin de Heck: el acoplamiento de un iodoareno con cido acrlico en presencia de acetato de paladio [Pd(OAc)2] y trietilamina, empleando acetonitrilo como disolvente. El acetato de paladio (II) es en realidad una especie pre-cataltica que se reduce in situ a paladio (0) en presencia de la amina. La reaccin global se muestra en el esquema siguiente:
Br I +
O OH

Br + Et3N 1. Pd(OAc)2/MeCN 2. HCl

O OH

+ I + Et3NH

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL El procedimiento experimental se lleva a cabo en un matraz de fondo redondo (25 o 50 mL) en el que se adicionan el acetato de paladio ( 2% o 5% mol; 22 o 56 mg, 0.1-0.25 mmoles), acetonitrilo (2 mL), trietilamina,( 1.26 g, 12.5 mmol), bromoiodobenceno ( 1.42 g, 5 mmol) y cido acrlico (0.45 g , 6.25 mmol). La mezcla se agita hasta conseguir la disolucin total de los componentes, recurriendo a calentar si fuese necesario. La disolucin amarilla obtenida se calienta a 90-100C durante una hora, formndose con el tiempo una suspensin claramente visible. Finalizado el periodo de calefaccin la mezcla de reaccin se enfra hasta temperatura ambiente y se adiciona lentamente y agitando a un vaso de precipitados que contenga 150 mL de cido clorhdrico 3M. El precipitado que se forma se filtra y se lava varias veces con agua y se recristaliza en una mezcla de etanol-agua. Se determina el punto de fusin, rendimiento y la 1H-NMR del cido cinmico obtenido.

Martin, W. B. Kateley, J. L. J. Chem. Ed. 2000, 77, 757. 8

2. REACCIN DE SUZUKI: Sntesis de biarilos1

Duracin : 2 sesines de laboratorio
En 1981 Miyaura, Yanagi y Suzuki publicaron un procedimiento de formacin de enlaces C-C empleando cidos aril bornicos y haluros de arilo en presencia de compuestos de paladio. El proceso, que posteriormente se ha denominado reaccin de Suzuki, ha llegado a ser el mtodo ms eficaz para la formacin de enlaces Csp2-Csp2 especialmente en sistemas biarlicos y biheteroaromticos. En esta experiencia se proceder a realizar la reaccin de acoplamiento entre 4-bromoacetofenona y cido fenilbornico catalizada por acetato de paladio en presencia de trifenilfosfina. El producto de acoplamiento, 1-bifenil-4-il-etanona, se reducir posteriormente al correspondiente alcohol con borohidruro sdico (BH4Na).
O O Me + Br B(OH)2 Me HO Me

Pd(OAc)2/PPh3 NaCO3 n-PrOH

NaBH4 MeOH H2O

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL Primera sesin A un matraz de tres bocas y 100 mL de capacidad equipado con un agitador magntico, un refrigerante de reflujo y un globo con nitrgeno (o argon) se adiciona la 4-bromoacetofenona (5 mmol), el cido bornico (0.69 g, 5.7 mmol) y n-propanol (10 mL). La mezcla se agita hasta conseguir la disolucin (unos 15 minutos) y se adiciona acetato de paladio (3.6 mg, 16.0 mol), trifenilfosfina (12.8 mg, 48.8 mol), una dislucin acuosa de bicarbonato sdico (3.25 mL, 6.48 mmol) y agua desionizada (2.0 mL). La disolucin se calienta a reflujo durante una hora en atmsfera inerte y se sigue por capa fina (hexano:EtOAc, 4/1).

Callam, C. S. Lowary, T.L.

J. Chem. Ed. 2001, 78, 947. 9

La mezcla de reaccin se enfra a temperatura ambiente, se aade agua (7 mL) y se agita le mezcla abierta al aire durante 5 minutos. Despus se diluye la disolucin con 10 mL de acetato de etilo y se transfiere a un embudo de separacin. Se separan las fases y la acuosa se extrae con acetato de etilo (10 mL). La fases orgnicas se juntan y se lavan con una disolucin de carbonato sdico al 5% (2 x 10 mL) y otra de cloruro sdico (2 x 10 mL). La fase orgnica se transfiere a un Erlenmeyer de 125 mL y se trata con carbn activo y sulfato sdico agitando en el agitador magntico durante 10 minutos. La mezcla se filtra a travs de celita y la celita se lava con acetato de etilo. La eliminacin del acetato de etilo en el rotavapor deja como residuo el biarilo con aspecto de slido amarillo. Segunda sesin El biarilo se suspende y agita en hexano (5 mL) y se calienta a reflujo. Se aaden 2 mL de metanol para clarificar la disolucin y una vez se ha disuelto todo el slido se retira la calefaccin y se deja enfriar a temperatura ambiente hasta que se produzca la cristalizacin del biarilo. El slido cristalino obtenido se filtra, se lava con hexano y se seca. Se determina el punto de fusin y la 1H-NMR del compuesto. En un Erlenmeyer de 50 mL equipado con un agitador magntico se adicionan 20 mL de metanol y 400 mg (2.04 mmol) del biarilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se le aade lentamente (la adicin debe durar unos 5 minutos) y con agitacin una disolucin de borohidruro sdico (0.09 g, 2.4 mmol) disuelto en 2 mL de agua. La mezcla de reaccin se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se adiciona en un vaso de precipitados que contiene una disolucin fra de 10 mL de agua y 1 mL de cido clorhdrico concentrado. El slido formado se filtra a vacio y se recristaliza en ter de petrleo obtenindose puro el alcohol biarlico. Se determina el punto de fusin y la 1HNMR del compuesto.

Acetato de Pd y cidos bornicos son irritantes HCl conc.: Corrosivo Disolventes (hexano, metanol, acetato de etilo) inflamables

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SNTESIS SIN DISOLVENTE Obtencin de N-(4-etoxifenil)-2-fenildiazenocarboxamida1

Duracin : 1 sesin de laboratorio
Con esta practica se pretende introducir un nuevo concepto dentro de los mtodos de sntesis orgnica- las reacciones sin disolvente o en fase seca-. Este tipo de reacciones en general presenta grandes ventajas como elevada eficacia, fcil separacin y purificacin as como condiciones suaves de reaccin, compatibilidad con el medio ambiente 2 bajo coste econmico y elevado rendimiento. Aunque los azocompuestos se utilizan ampliamente como colorantes y reactivos analticos3 recientemente se han utilizado como materiales ONL (pticos no lineales) y para conservacin de la informacin ptica en discos laser.4 Sin embargo, la preparacin de mtodos de oxidacin para obtener azocompuestos presentan algunas desventajas, entre ellas la preparacin del sistema oxidante,5 elevadas cantidades de disolvente6 etc,. Por ello ltimamente se ha prestado mayor atencin a los mtodos de obtencin y se han desarrollado nuevos mtodos de oxidacin que resuelven los problemas comentados anteriormente.
O EtO N H 1a O N H 2a H N N H Fe (NO3)3. 9H2O O N H 2b N N H N N H Fe (NO3)3. 9H2O EtO O N N H N 1b

N-(4-etoxifenil)-2-fenilhidrazinocarboxamida (1a) N-(4-etoxifenil)-2-fenildiazenecarboxamida (1b):

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
1 2

Wang, C.; Wang, X.; Wang, Y.; Wang, H. J. Chem. Ed. 2000, 77, 903. Rasmussen, M. O.; Axelsson, O.; Tanner, D. Synth. Commun. 1997, 27, 4027. 3 Russ, H.W.; Tappe, H. Eur. Pat. Appl. EP. 1994, 629, 667. 4 Nakazumi, H. J. Soc. Dyers and Colourists. 1988, 104, 121-124.; Liu, Z.F.; Hashimoto, K.; Fujishima, A. Nature. 1990, 347, 658. 5 Wang,C.L.; Wang, Y.L.; Wang, X..Y.; Li, J.P. Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 97. 6 Wang,Y.L.; Wang,J.Y.; Li, J.P. Synth.. Commun. 1996, 26, 3579.

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A una mezcla del N-(4-ethoxyphenyl)-2-fenilhidrazinocarboxamida 1a (0.271 g) y Fe(NO3)3.9H2O (0.808 g) se trituran en un mortero y en un periodo de 23 minutos, se produce un cambio de coloracin de la mezcla de reaccin -de blanco a ligeramente marrn-. La mezcla de reaccin se transfiere a un erlenmeyer y se disuelve con acetona (10 mL). A continuacin se aaden unas gotas de HCl (1:1) hasta que la disolucin cambia de marrn a rojo. A continuacin se aade agua de hielo (15 mL) producindose la precipitacin de un producto floculante rojo-naranja. El precipitado se asla por filtracin a vaco, se lava con agua (3x15 mL.) y finalmente se seca en desecador a vaco. Se calcula el rendimiento y se determina el punto de fusin y la 1H-NMR del compuesto.

Utilizacin del azocompuesto 1b

Ensayo: Empapar un trozo de trapo blanco durante 2min. en una disolucin de 0.1 g del compuesto 1b en 5 mL de acetona y observar que antes de que se evapore la acetona, el color del trapo no destie cuando se lava con agua.

HCl, corrosivo, evitar contacto con la piel. Con los azocompuestos debe evitarse contacto con piel y ropa

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SNTESIS POR PASOS. SNTESIS DE BUTENOLIDAS1

Duracin : 4 sesines de laboratorio
Las butenolidas de estructura general I forman parte de una clase importante de productos naturales entre los cuales se encuentra la vitamina C. Actualmente muchos compuestos biolgicamente activos presentan butenolidas en su estructura.2
R 3 4 R R R 2 O HO HO Vitamina C HO O OH O

O 1 I

2,3,4,4-tetrasustituida-but-2-ene-4-olide

La sntesis de este tipo de compuestos diferentemente funcionalizados se lleva a cabo por condensacin de una -hidroxicetona con un compuesto con metileno activo (cianoacetato o malonato de dietilo) para dar el compuesto 2, a partir del cual se proponen dos vas para obtener tres nuevos compuestos 3a, 3b y 4.
CN OH a O OH 1 O OEt b O 2 3a = orto 3b= para O NH2 O O N MeO O O 3 O N

Esquema 1
a: HgO/H2SO4 /H2O, calefaccin b: NCCH2CO2Et, NaOEt/EtOH; c: anisaldehdo /NaOEt/EtOH; d: (i) 96% H2SO4, (ii) 23% NH3(ac)

1 2

Maheut, G.; Liao, L.; Catel,J-M.; Jaffrs, P-A.; Villemin, D. J. Chem. Ed. 2001, 78, 654. Rao, Y. S. Chem. Rev. 1976, 76, 625694. 13

La secuencia sinttica indicada en el esquema 1, tiene varios objetivos: * ilustrar un ejemplo de sntesis en varios pasos con cinco reacciones bsicas en sntesis orgnica: hidratacin de un alquino, condensacin de Knoevenagel, lactonizacin, reaccin tipo aldlica, e hidratacin de un nitrilo* mostrar una reaccin domino (paso b) PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL Hidratacin de un alquino. Paso a, esquema 1.

Sntesis de la (3-hidroxi-3-metilpentan-2-ona (1).

En un matraz de dos bocas de 250 mL se aade xido de mercurio(II) (0.77 g, 3.55 mmol) sobre una solucin acuosa de cido sulfrico (2.7 M, 7 mL). A continuacin se aade gota a gota el 3-Metilpentin-3-ol (5.79 g, 59 mmol) a travs de un embudo de adicin a t. a. durante aproximadamente 5 min. y la mezcla de reaccin se calienta gradualmente durante 20 min (en bao de agua 40C). Durante el calentamiento tiene lugar una reaccin exotrmica, Despus de enfriar a t. a. , el precipitado (sales mercricas) se filtra en un Buchner y se lava con cloruro de metileno (20 mL). Los lquidos filtrados se pasan a un embudo de decantacin y se extrae con diclorometano (2x20 mL). La fase acuosa (aproximadamente 5 mL) se recoge en un erlenmeyer para entregar su contenido a un recipiente especial*, ya que puede contener trazas de sales mercuricas . Los extractos orgnicos combinados se pasan a un erlenmeyer y se secan con MgSO4, Se filtra y se concentra. El residuo se purifica por destilacin, obtenindose un aceite de color amarillo claro (p.e = 128-130C). Se pesa, se calcula el rendimiento y se determina la 1H-NMR del compuesto.

Reaccin Domino ( condensacin de Knoevenagel y lactonizacin) paso b,esquema 1

Sntesis del 2-ciano-3,4-dimetilhex-2-en-4-olida (2).

A un matraz de 100 mL (secado previamente en estufa) con 8 mL de etanol seco se aaden 0.2 g (8.7 mmol) de sodio con agitacin a t.a. hasta total disolucin (aproximadamente 10 min.). A continuacin se aade una mezcla de 2g (17.2 mmol) de la 3-hydroxy-3-methylpentan-2-ona (1) y 1.94 g (17.1 mmol)

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de cianoacetato de etilo, y la mezcla de reaccin se agita a t.a. durante 5 min. Posteriormente se somete a reflujo durante 15-20 min. La mezcla de reaccin se enfra y se acidifica con HCl acuoso ( 40-45 mL de HCl 0.7 M) y se extrae con diclorometano (3x 15 mL). Los extractos orgnicos combinados se pasan a un erlenmeyer y se secan con MgSO4. Se filtra y se concentra. El residuo (aceite rojo) se purifica por cromatografa en gel de slice (40 g), utilizando como eluyente diclorometano. Las fracciones que contengan el producto se juntan y se concentran a sequedad, obtenindose el 2-ciano-3,4-dimetilhex-2en-4-olida (2) como un aceite amarillo, que se pesa, se calcula el rendimiento y se determina la 1H-NMR del compuesto. NOTA: A partir del compuesto 2, ( 2-ciano-3,4-dimetilhex-2-en-4-olida) se reparte el producto para los siguientes procesos.

Sntesis del 2-ciano-4-metil-3-((1E )-2-(2 metoxifenil)etenil)-hex-2-en-4-olida (3a)

A un matraz de 50 mL (secado previamente en estufa) con 8 mL de etanol seco se aaden 0. 03 g (1.3 mmol) de sodio con agitacin a t.a. hasta total disolucin. Sobre esta disolucin se aade una mezcla del compuesto 2 ( 1.41 g, 8.57 mmol) , y anisaldehido ( 1.17 g, 8.59 mmol) y se agita a t.a durante 24 h. La mezcla de reaccin se acidifica con HCl acuoso ( 20 mL de HCl 0.7 M) y se extrae con diclorometano (2x 20 mL). Los extractos orgnicos combinados se pasan a un erlenmeyer y se secan con MgSO4. Se filtra y se concentra. El residuo se purifica por recristalizacin en etanol-agua (14 : 0.5 mL). Se deja recristalizando y al da siguiente se filtran los cristales amarillos, se secan, se calcula el rendimiento y se determina la 1H-NMR del compuesto.

2-carboxamide-3,4-dimethylhex-2-en-4-olide (4)
Una mezcla de 2-ciano-3,4-dimetilhex-2-en-4-olide 2, (0.87 g, 5.26 mmol) y cido sulfrico concentrado (96%, 4 mL) se calienta a 100C durante 5 min. A continuacin la disolucin se enfra a 0C y se adiciona gota a gota con cuidado, sobre una disolucin de amoniaco (28%, 50 mL) en un bao de agua fria. Una vez completada la adicin , la mezcla de reaccin se extrae con 15

diclorometano (3 20 mL). Los extractos orgnicos combinados se pasan a un erlenmeyer y se secan con MgSO4. Se filtra y se concentra a sequedad obtenindose un aceite viscoso que cristaliza espontneamente despus de 18 h. a temperatura ambiente. El compuesto 4 as obtenido se recristaliza en ciclohexano con unas gotas de acetato de etilo, para dar un slido blanco, que se pesa, se calcula el rendimiento y se determina la 1H-NMR del compuesto.

*El oxido de mercurio, como todos los derivados de mercurio son altamente txicos. Trabajar en vitrina y cumplir las normas explicadas por los profesores. Los residuos slidos y lquidos con mercurio, se recogeran en un recipiente especial. * Cuidado en la manipulacin del sulfrico. *Todo contacto con agua del sodio metlico debe evitarse debido a sus propiedades pirofricas

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