Manejo mdico de pacientes con diabetes mellitus

Dr. Jacinto Santiago Meja. Depto. Farmacologa. Fac. Medicina, UNAM. Noviembre del 2008

DIABETES
Inicio Edo. nutricional

INSULINA-DEPENDIENTE Tipo 1

NO INSULINA-DEPENDIENTE Tipo 2

Infancia o pubertad Frec. sin desnutricin

35 aos o ms Frec. obesidad

Prevalencia
Predisposicin gentica

10-20%
Moderada

80-90%
Muy fuerte

Defecto

Destruccin de cels-
(autoinmune x infecciones o txicos)

Incapacidad de c- cantidades apropiadas de insulina.

Resistencia a la insulina;

Otros defectos desconocidos

Diabetes mellitus tipo 2

Rasgos principales
Factores "agresores" adquiridos: glucotoxicidad, lipotoxicidad

Donath MY, et al.: J Mol Med 2003;81:455-70

Diabetes Mellitus 2

Fig. 10. Islotes pancreticos normales (a) y en pacientes diabticos tipo 2 (b).

Reduccin clulas beta (50%) en DM tipo 2.

Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203

SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDGENA Y SECUENCIA del manejo mdico de pacientes con diabetes
Medidas generales: Dieta Fuentes de energa: 1. 50% de carbohidratos 2. 35% de grasas 3. 15% de protenas Regimen que reduce la grasa total, aumenta las protenas y alimentos abundantes en fibras. Se evitan los azucares simples: bebidas y pasteles Las comidas deben ser pequeas y regulares con el fin de evitar elevaciones grandes de glicemia

Farmacos tiles en el tratamiento de diabetes mellitus

SUFICIENCIA DE LA INSULINA ENDGENA Y SECUENCIA DEL Tx DE DIABETES

Medicamentos:
1. Hipoglucemiantes orales 2. Insulina

1. INSULINA

Human proinsulin and its conversion to insulin. The sites of action of the endopeptidases PC2 and PC3.

Clulas (60-80% del islote).

Int J Biochem Cell Biol 2004;36:365-71. Biochim Biophys Acta 2001;1537:179-203

Islotes pancreticos normales.

Grnulos caractersticos (electrodensos) de insulina

INSULINA, secrecin
Glucosa, estmulo principal (oral > IV), tambin aminocidos, c. grasos y cuerpos cetnicos. Otros efectos de las comidas Induce la liberacin de hormonas GI ? Estimula la actividad vagal

Secrecin bifsica en respuesta a nutrientes:

Efectos del SNA

Agonistas 2 adren y (muscarnica) liberacin
propranolol 2 adren (activacin: hipoxia, hipotermia, ciruga o quemaduras severas) suprimen su secrecin antagonistas 2 secrecin insulina.

estimulacin

vagal

Ca2+ acta como secretagogo

Receptores para insulina y IGF-1. Vas de sealizacin y entrecruzaminetos con sealizacin de la glucosa.

Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:365-71.

INSULINA, estructura y activacin del receptor

Estructura:
2 subunidades (sitio de unin) 2 (actividad de enzima tirosina cinasa)

Activacin por unin de insulina: 1. Autofosforilacin en aa. tirosina (subunidad , lado citoplsmico) La cual esta ligada a segundos mensajeros mltiples: cascada abajo hay fosforilaciones o defosfosforilaciones de varios substratos

Insulina, vas de sealizacin

2. Fosforilacin de substrato del receptor a insulina y de (IRS) y de Shc

La cascada de fosforilaciones o defosforilaciones activa o inactiva a muchas enzimas y procesos metablicos

PI3-cinasa es critica para las acciones metablicas: transporte de glucosa, sntesis, cambios en concentracin de AMPc

Efectos nucleares

J Clin Invest 1999;103(7):931-6.

J Clin Invest 1999;103(7):931-6.

Transporte de vesculas del transportador (GLUT4) a la membrana plasmtica en respuesta a insulina

Cada activacin es temporal

INSULINA, efectos
Acciones anablicas (): Hormona 1a p/controlar la captura, utilizacin intracelular y almacn de glucosa, aminocidos y cidos grasos Blancos de regulacin de glucosa: hgado, msculo, tejido adiposo, otros Inhibe procesos catablicos (), tales como el rompimiento de glucgeno, grasa y protenas

INSULINA, latencia de efectos

Segundos-minutos: activacin de sistemas de transporte inico y de glucosa, fosfo-defosrilacin de enzimas algunos efectos sobre transcripcin de genes Horas: sntesis proteica y transcripcin de genes Das: diferenciacin y proliferacin celular

INSULINA, farmacocintica

VAD = volumen extracelular ? Metabolismo heptico, renal y msculo despus de endocitosis (protelisis) (degrada 50%)

Insulina, usos:
1. Diabetes Mellitus 1 2. Diabetes Mellitus 2 En etapas avanzadas, cuando las cels beta se han agotado

3. Diabetes del embarazo, se prefiere insulina a hipoglucemiantes orales

FARMACOCINTICA TIPO INSULINA INSULIN A LISPRO REGULAR LATENCIA ACCION ULTRA RAPIDA RAPIDA VA IV, SC SC 20 MIN 30 MIN PICO (horas) 30 MIN 1-3 DURACIN (HORAS) 3-4 5-8

USOS CLNICOS SUITABLE FOR USE IMMEDIATELY BEFORE MEALS AVAILABLE: IV-EMERGENCY SITUATIONS SC INFUSION

SEMILENTA NPH LENTA

ULTRALENTA

RAPIDA INTERMEDIA INTERMEDIA PROLONGADA PROLONGADA

30-60 MIN 1-2 HORAS

2-8 6-12

12-16 18-24 30 % SEMILENTE AND 70% ULTRALENTE

4-6 HORAS 4-6 HORAS

8-16 14-20

20-36 24-36

PROVIDES A BASAL INSULIN LEVEL THAT LASTS 24 HOURS COMBINED WITH REGULAR INSULIN FOR OPTIMAL CONTROL

PROTAMINA ZINC

Todas las preparaciones de insulina tienen la misma eficacia con diferencias farmacocinticas importantes

INSULINA, Efectos adversos

Hipoglucemia, principalmente
Menos frecuente: reacciones de hipersensibilidad

Tambin: lipodistrofia (atrofia o hipertrofia del tejido graso subcutneo) en el sitio de inyeccin
Confusin: la retinopata (ceguera) se debe al uso de insulina?

INSULINA, interacciones
Hipoglucemia: etanol, bloquedores beta adrenrgicos y salicilatos Hiperglicemia: epinefrina, glucocorticoides, anticonceptivos orales Inhiben la secrecin de insulina: fenitona, bloqueadores de los canales de calcio y diurticos Propranolol: enmascara los sntomas de hipoglicemia

HIPOGLUCEMIANTES ORALES tiles en tx de diabetes mellitus

SECRETAGOGOS DE INSULINA Bloqueadores del canal de K+ (ATP) de la cl

Insulinosensibilizadores resistencia a insulina

Inhibidor de glucosidasas alfa intestinales, absorcin azucares

Activadores del receptor activado del proliferador de peroxisoma:

Sulfonilureas

Meglitinida

Biguanidas

Tiazolidinediona

1a-generacin

2a

Tolbutamida Glibenclamida Repaglinida

Metformina

Acarbosa

Pioglitazona

Secretagogos de insulina: tolbutamida, glibenclamida, repaglinida

Mecanismo
Se unen al receptor de sulfonilureas (SU) y bloquean el canal de K+ (sensible a ATP) de clulas
intracelular de K+ permite la despolarizacin membrana, Entra Ca 2+, el calcio se une a calmodulina y favorece el desplazando las vesculas de insulina y su exocitosis Efecto 2: disminuyen el glucagon

Clula

Ca2+ acta como secretagogo (facilitador de la secrecin)

Metformina, insulinosensibilizador
Se postula q la produccin heptica de glucosa (gluconeognesis), Retarda su absorcin gastrointestinal y su captacin perifrica ( receptores insulina y su afinidad) niveles de glucagon Requiere la presencia de insulina para ejercer su efecto hipoglucemiante
En diabetes tipo 2 y prediabetes (uso clnico) glicemia (ayunas, postprandial) sntomas de hiperglicemia: p.ej., sed, poliuria No produce hipoglucemia (ventaja) Sola o combinada con sulfonilureas RAF: anorexia, cefalea, nusea, vmito y malestar abdominal Acidosis lctica (rara pero grave): vmito intenso, dolor abdominal, diarrea, hiperventilacin, etc. Contraindicaciones: Insuficiencia heptica, renal, cardiaca, hipoxemia (riesgo de acidosis lctica)

Acarbosa
Oligosacrido microbiano q inhibe a glucosidasas alfa (glucoamilasa, sucrasa y maltasa).
Enzimas que convierten oligosacridos en monosacridos

Por lo tanto retarda y la absorcin de almidn, dextrinas y disacridos maltosa y sucrosa (pero no lactosa)

glicemia posprandial en diabetes tipo 1 y 2 Poco eficaz en dieta rica en glucosa y sacarosa Usos: complementario de insulina o de sulfonilureas en hiperglicemia posprandial leve-moderada Reacciones adversas muy frecuentes y q limitan su uso: meteorismo (flatulencia), pero tambin diarrea

Pioglitazona sobre la cel -pancretica.

Actan por unin al receptor activado por peroxisoma resistencia a insulina: aumenta la transcripcin de genes de respuesta a la insulina, regula la diferenciacin de adipocitos y el metabolismo lipdico y de glucosa Usos: en combinacin con sulfonilureas o metformina en diabetes de difcil control Contraindicaciones: dao heptico, insuficiencia cardiaca Efectos adversos: malestar gastrointestinal, peso. Parece carecer de toxicidad heptica

H. Walter H, Lbben G. Drugs 2005;65:113.

Reacciones adversas, resumen

Sulfonilureas, RAF: hipoglicemia en sobredosis, son peligrosas en enfermedad heptica o renal, menos efectos con las de 2 generacin Repaglinida puede ser util en insuf. renal y menor probabilidad de hipoglucemia

Duracin del efecto hipoglucemiante e interacciones

Hipoglucemiantes orales, resumen

????

Pie diabtico, lcera tpica causada por presin plantar elevada

Am Fam Physician 2002;66:1655-62.

Lecturas recomendadas
Rodrguez-Carranza SI. Frmacos tiles en el tratamiento de la diabetes mellitus. En: Gua de farmacologa y teraputica. Rodrguez VidrioCampos, 2007. Unger J. Diagnosis and management of type 2 diabetes and prediabetes. Prim Care Clin Office Pract 2007;34:731-79. Insulin and oral hypoglycemic drugs. Lippincotts Illustrated reviews. Pharmacology, Third edition by Howland R, et al., 2006. The endocrine pancreas and the control of blood glucose. Rang. Pharmacology. 6a edicin, 2007.