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SHOCK SPTICO I. Fisiopatologa Dr. Eduardo Rafael Garca Gonzlez Dr. Remigio Antonio Vliz Pintos INTRODUCCIN El sndrome clnico de shock es uno de los problemas ms impresionantes que confronta al pediatra con el reto de una alta suspicacia, un rpido diagnstico, una teraputica compleja y dinmica, y un alto grado de destrezas y conocimientos. El sndrome se defini inicialmente con base en sus alteraciones en el pulso y la presin arterial; luego por las caractersticas del gasto cardiaco, las resistencias perifricas y la disponibilidad y consumo de oxgeno y, por ltimo, por sus trastornos a nivel celular y la relacin entre las necesidades de oxgeno de los tejidos y su satisfaccin. El diagnstico tambin ha evolucionado de lo simple como el examen fsico a lo complejo del monitoreo hemodinmico invasivo con el catter de Swan-Ganz y los catteres arteriales, los mtodos menos invasivos como la valoracin del gasto cardiaco por eco-Doppler y la impedancia transtorcica. Su tratamiento elemental se basa en lquidos y frmacos vasoactivos. Las nuevas modalidades de tratamiento, como la inmunoterapia y la hemodiafiltracin, deben esperar todava el paso del tiempo y la comprensin cabal de la reaccin inflamatoria para entrar al campo teraputico y alcanzar por ltimo a la poblacin peditrica. DEFINICIN Es un sndrome clnico caracterizado por un riego tisular inadecuado, incapaz de alcanzar las demandas metablicas de los lechos tisulares y se traduce por lo general como hipoxia celular. La presin arterial sirve para calificar al shock como: compensado (temprano), descompensado (tardo) e irreversible (insuficiencia cardiorrespiratoria) (cuadro 6). En el shock compensado (temprano), la funcin de algunos rganos que son vitales para el paciente se mantiene gracias a los mecanismos reguladores intrnsecos, que sostienen la presin arterial dentro de los lmites normales; vasoconstriccin y redistribucin del gasto cardiaco (Q) que sacrifica reas de riego con una demanda metablica de oxgeno y nutrimentos no satisfecha, que por lo general se localiza en los rganos del lecho esplcnico y hay hipoxia tisular.

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En el shock descompensado (tardo), la capacidad del sistema cardiovascular para regular el flujo sanguneo se pierde; se presenta hipotensin, y la disminucin de la presin hidrosttica en la microcirculacin se altera y por ello el riego tisular; adems, hay mayor hipoxia celular. En el shock irreversible (insuficiencia cardiorrespiratoria), el dao incluye la funcin pulmonar y a mltiples rganos, y la hipotensin prolongada es tal que la lesin celular mitocondrial es irreversible y la muerte ocurrir aun cuando las variables hemodinmica y de oxgeno se normalicen. En el servicio de terapia intensiva peditrica del Hospital General Centro Mdico Nacional La Raza, IMSS, hay unos 730 ingresos por ao, de los cuales un 46% (335) tiene entre sus diagnsticos sndrome de shock, con una mortalidad anual de 20% (67) pacientes (fig. 1).

Hospital General Centro Mdico La Raza IMSS Terapia Intensiva Peditrica

700 500 400 300 200 100 0 Total Ing

Incidencia y mortalidad TIP

100%

46% 20%

Shock

Mortalidad

Fig. 1

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CLASIFICACIN El shock se puede clasificar segn los mecanismos fisiopatolgicos que los producen en cuatro grandes grupos (cuadro 1).

Cuadro 1. Divisin de shock segn su fisiopatologa

Hipovolmico: Prdida de lquidos, o hemorrgico Cardigeno: Dficit de contraccin Bradiarritmias Taquiarritmias Distributivo: Anafilctico Neurgeno Sptico: hipovolmico - Sindrome de fuga capilar - Obstructivo - Cardigeno - Cortocircuitos Obstructivo: Obstruccin de vena cava Tamponamiento Neumotrax a tensin Hipertension arterial grave Obstruccin de grandes arterias

Hipodinmico Hiperdinmico

Hipovolmico Por prdida de lquidos y electrlitos, o plasma. Es la causa ms comn de shock en pacientes peditricos a su ingreso a las salas de urgencias. Hemorrgico Por prdida aguda de sangre total. Cardigeno Por falla primaria de la bomba cardiaca debido a: Dficit de contraccin Alteraciones del ritmo cardiaco: bradiarritmias, taquiarritmias

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Cortocircuitos, como en cardiopatas congnitas, miocarditis, insuficiencia cardiaca congestiva venosa, ciruga de corazn bajo derivacin cardiopulmonar (DCP) o por efectos de cardiotxicos Distributivo Anafilctico Neurgeno Produce vasodilatacin y alteraciones en la distribucin del flujo sanguneo a los tejidos, ocasionando profundas alteraciones de la oxigenacin tisular aun en presencia de un gasto cardiaco normal o alto. Sptico Hipodinmico Sndrome de fuga capilar Obstructivo en la microvasculatura Cardigeno, disminucin de la FE Hipovolmico Hiperdinmico Cortocircuitos Cardigeno Algunos autores clasifican al shock sptico como una clase aparte, ya que comprende componentes del shock hipovolmico (hipovolemia absoluta por prdida de lquidos al exterior, hipovolemia relativa por fuga capilar, venodilatacin y disminucin del llenado de las cavidades cardiacas), obstructivo (incremento de la resistencia vascular pulmonar y vasoconstriccin perifrica), cardigeno (merma de la contractilidad, y dilatacin ventricular), distributivo (hipoperfusin a pesar del incremento del gasto cardiaco, reducccin del flujo esplcnico a nivel macrovascular y cortocircuitos en la microcirculacin) y citotxico (incapacidad de las clulas para utilizar el oxgeno independientemente del suministro). Obstructivo Obstruccin de vena cava Taponamiento Neumotrax a tensin Hipertensin arterial sistmica grave

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Hipertensin arterial pulmonar grave Obstruccin de grandes arterias Ocasiona incapacidad sbita del corazn para producir un gasto cardiaco adecuado a pesar de un volumen sanguneo intravascular normal y de una funcin miocrdica normal. Los factores que lo causan pueden estar en la circulacin pulmonar, sistmica o dentro del corazn. Los ms comunes en la edad peditrica son el neumtorax a tensin, el taponamiento cardiaco, la hipertensin arterial pulmonar y la obstruccin congnita de los haces de salida de los ventrculos. En la unidad de cuidado intensivo peditrico del Hospital General Centro Mdico Nacional La Raza, IMSS, la distribucin de los tipos fisiopatolgicos de shock por ao es la siguiente: 300 casos por ao; 50% shock sptico (distributivo), 32% shock hipovolmico, 10% shock mixto (hipovolmicos que evolucionan a shock sptico o spticos que presentan hipovolemia) y 8% shock cardigeno (fig. 2).

Variedades de shock porcentual

300 250 200 150 100 50 0

300

150

100 30

50% 32.% 10% Total shock 8%

20

S. sptico

S. hipovolmico

S. mixto

S cardigeno

Fig. 2

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Desde el punto de vista hemodinmico las caractersticas del shock son: Hipodinmico Con gasto cardiaco (Q) bajo, ndice de resistencias vasculares sistmicas (IRVS) alto, diferencia arteriovenosa de oxgeno (Da-vO2) mayor de 5 y tasa de extraccin de oxgeno (EO2%) aumentada. Hiperdinmico Se caracteriza por Q alto, IRVS disminuido, Da-vO2 menor de 3 y EO2% disminuida.

Definicin. Disfuncin circulatoria desencadenada por una reaccin inflamatoria sistmica EXAGERADA Causada por una lesin intensa (infecciones, hipoxia, traumatismo, quemaduras o cirugas mayores, traumatismo craneoenceflico, ciertas intoxicaciones, acidosis metablica y alteraciones hematolgicas, quimioterapia, cncer, etc.) Se presenta en un momento impredecible de la evolucin de estos padecimientos Con dao endotelial, aumento de la coagulacin, disminucin de la fibrinlisis, microtrombos e insuficiencia suprarrenal relativa Que llevan a trastornos hemodinmicos graves, con alteracin del suministro de oxgeno y nutrimentos a los tejidos Y se traduce en hipoxia tisular, hipoperfusin y lesin de rganos EN PACIENTES CON PREDISPOSICIN GENTICA ES EL SEGUNDO GOLPE DE LA SEPSIS El shock sptico se define como una disfuncin circulatoria por activacin excesiva del sistema inflamatorio, que ocasiona alteraciones en la liberacin de cantidades suficientes de oxgeno y nutrimentos para satisfacer las demandas de los lechos titulares y se traduce como hipoxia celular. Como la definicin lo indica, resulta de la activacin excesiva y no controlada en tiempo y lugar de la reaccin inflamatoria a los productos bacterianos como las endotoxinas (LPS), que generan mediadores protenicos (citocinas: FNT-, IL-1, IL-6), radicales libres de oxgeno (O2, H2O2 y OH-)

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y mediadores lpidos (tromboxanos, prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas [FAP]) que producen vasodilatacin, cortocircuitos preferenciales, dao histolgico, alteraciones de la fosforilacin oxidativa y sndrome de fuga capilar (fig. 3).

Shock sptico
Sistema de complemento PMN LPS Hipoxia G+ TraumaTraumatismo LBP Macrfago TLR Clula endotelial Factor XII FT Citocinas Quimiotaxis Radicales superxido Enzimas lisosmicas Molculas de muerte
Molculas de adherencia Mediadores lipdicos

Fuga capilar Obstruccin PMN Vasoconstriccin Fiebre Alteracin Endocrina Hipercatabolismo Vasodilatacin Depresin de miocardio CID Apoptosis

PMAP

ON Sistema de coagulacin Fibrinlisis Fibrinlisis

Bradicinina

Fig. 3
Modificado:Parsons PE, Clin Chest Med 1996;17:199-12 1996;17:199-

Sepsis Shock inflama. SIRPAN SDOM Muerte

Una de las grandes interrogantes ha sido el definir porqu algunos huspedes tienen una reaccin inflamatoria local beneficiosa y otros la amplifican y lesionan sus tejidos. Parte de la reaccin puede relacionarse con la magnitud de la lesin inicial, la calidad y rapidez de la reanimacin y el estado nutricional e inmunitario del husped al momento del suceso. Los avances recientes en el campo de la gentica han abierto la posibilidad de que la variabilidad gentica o pleomorfismo del receptor CD14, del factor de necrosis tumoral (FNT-) y de la interleucina 1 (IL-1) pueda ser la diferencia de la reaccin ante un estmulo infeccioso. Un gran nmero de mediadores ha participado en la produccin del shock sptico (fig. 4). Es muy comn que pacientes con infecciones semejantes muestren diferencias significativas en trminos de produccin de citocinas y de la intensidad de la reaccin inflamatoria. Algunos investigadores creen que estas diferencias pueden estar vinculadas con un fondo gentico. De hecho, la gran

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mayora de los fracasos de los nuevos tratamientos con antiinflamatorios se debe a la incapacidad de identificar el subgrupo de pacientes que se pueden beneficiar de estos tratamientos.

Proinflamatorios
FNT IL- 1 ILIL- 2 ILIL- 15 ILIL- 6 ILIL-8 ILFAP LTB4 TX-A2 TXPGE2 PGI2 IFN FECGM FDM TLR 1,2,4 Tirosincinasa Endotelina -1 Elastasa PMN C3 a Proteincinasa C5 a ProChimMon(PCM)1 y 2 Rad. Lib. oxgeno ProChimMon(PCM)1 Fac D. Fac Inh Leuc Enzimas proteolticas Neuropptidos vasoactivos MALE -I Fosfolipasa A2 MAIC - I Neopterin MALV I Cit. procoagul. Inflam deriv. mac . procoagul. . Cit deriv Inhibidores de plasmingeno Fact crec transf 1 Fibrina Fact. permeab. vascular Fact. permeab. CD-14 Bradicinina CDEndorfinas Trombina Fac.Rel.Der.Endo (ON) Fact. coagulacin Fac.Rel.Der.Endo Fact. O2, H2O2 e OH Molculas de muerte Modificado de Mersh CB et al Clinic Chest Med 1996;17:183-97

Fig. 4

Los agentes microbiolgicos productores del shock sptico ms frecuentes son las bacterias gramnegativas (44%), seguidas de las grampositivas (37%); el restante 19% lo ocupan los hongos, los virus y otros patgenos no identificados (fig. 5). Las bacterias grampositivas estn desplazando a las gramnegativas como productoras de sepsis; el estafilococo coagulasa negativo, meticilina resistente, es el germen que ms infecciones ocasiona, sobre todo relacionadas con dispositivos invasivos y estancias prolongadas (fig. 5).

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Klebsiella Enterobacter Serratia E. Coli

Diagnstico microbiolgico en sepsis

34%
Otras Candida A. Virus

19%

10% 35% 2%
Pseudomonas Aeruginosa

Staphylococcus Coagulasa Neg.

Staphylococcus Epidermitis.

Fig. 5

1999-2000

Los componentes estructurales de los grmenes que son la causa de iniciar el proceso sptico tienen importancia no slo en la comprensin de los mecanismos fisiopatolgicos, sino tambin en la identificacin de los objetivos teraputicos. Las molculas o estructuras bacterianas que son reconocidas por el sistema inmunitario innato se han llamado patrones moleculares asociados al patgeno (PMAP) e incluyen las endotoxinas (lipopolisacridos), peptidoglucanos, cido lipoteicoico, flagelina y RNA viral (cuadro 2).

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Cuadro 2.

Patrones moleculares asociados al patgeno (PMAP): Endotoxinas (lipopolisacridos), peptidoglucanos, cido lipoteicoico, flagelina y RNA viral
Estas estructuras son esenciales para la supervivencia de los microorganismos y no experimentan n mayores mutaciones. Cuando estos PMAP se unen a un receptor de reconocimiento de patrn, se activan seales intracelulares que originan a su vez la activacin de factores de transcripcin; stos controlan la expresin de los genes de respuesta inmunitaria, la liberacin de numerosas molculas efectoras como las citocinas. Las citocinas tienen un papel esencial en la respuesta inmunitaria innata y adquirida ante un patgeno invasivo. En las bacterias gramnegativas, la endotoxina o lipopolisacrido (LPS) son el PMAP. La membrana externa de las bacterias gramnegativas est formada por dos capas de lpidos, separadas de la membrana citoplsmica interna por un peptidoglucano. Los LPS poseen una cabeza o lpido A que es la porcin ms inmungena y un cuerpo formado por polisacridos internos y externos que son constantes en todas las bacterias gramnegativas. La cola o porcin terminal (cadena O especfica) es particular para cada bacteria gramnegativa. El lpido A sirve como ancla de LPS a la pared celular de la bacteria. Estudios biofsicos de la conformacin tridimensional de la estructura del lpido A han revelado que, bajo condiciones fisiolgicas, las

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formas ms activas asumen la forma de cono truncado, en tanto que las molculas inactivas prefieren la forma laminar y progresivamente se vuelven ms cilndricas (fig. 6).

Cadena O

Centro int.

Centro ext.

Heptosa Etanolamina

kdo
Lpido A

P o l i s a c r i d o

Estructura de la endotoxina

Fosfato Glusomaina Ac. Graso

Lpido A

Fig. 6

Adaptado de: Rietschel TR et al.Science 1992,August al.Science 1992,August pp 156-163 156-

Estos cambios conformacionales se correlacionan con la capacidad para activar las membranas del husped. El modelo mejor estudiado del shock sptico es el producido por las bacterias gramnegativas. Cuando las bacterias gramnegativas mueren, liberan sus LPS al medio, los cuales son captados por un transportador producido por el hgado, la protena ligadora de endotoxina (PLE) que la presenta ms rpido a los macrfagos. La PLE acta como opsonina; es una protena de fase aguda de 65 kDa que est presente en la sangre en concentraciones de 2 a 20 g/ml, pero puede incrementarse hasta 100 g/ml durante la inflamacin sistmica, infeccin abdominal, sepsis, meningococemia, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa crnica inespecfica. (fig. 7).

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TLR Hgado Receptores de peaje o tipo portazgo Bacteria gramnegativa LPS PLE

CD14

Opsonizacin

Membrana de macrfago

seal citocinas

????

Fig.7

Mersh CB Clinics Chest Med 1996;17:183-97 1996;17:183-

La PLE tiene dos funciones: la primera es facilitar la transferencia de LPS al receptor CD14 y la segunda transferir LPS a las lipoprotenas de alta densidad que neutralizan el LPS. Se establece as un equilibrio dinmico durante la endotoxinemia. La PLE incrementa los efectos celulares de LPS en 30 veces. Algunas pruebas sugieren que la unin de LPS al receptor CD14 no requiere la presencia de PLE. Nuevos trabajos sugieren que LPS tambin se une a una protena llamada protena bactericida que incrementa la permeabilidad (PBI). Esta protena es una protena catinica de 55 kDa, con una secuencia de aminocidos de 45% idntica a la PLE con actividad antimicrobiana. La PBI es el mayor componente (0.5 a 1%) de las protenas totales en los leucocitos polimorfonucleares; se localiza primordialmente en los grnulos primarios, pero tambin en la superficie de los leucocitos. Los monocitos y los eosinfilos tambin pueden expresar PBI, que se libera durante la activacin de los neutrfilos. En concentraciones nanomolares, la PBI tiene una alta citotoxicidad para un gran grupo de bacterias gramnegativas. La PBI tiene una gran afinidad por el lpido A de LPS, lo que incrementa la permeabilidad de la membrana externa, hidrlisis de los fosfolpidos bacterianos, inhibicin de la divisin celular y muerte bacteriana. Un papel

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importante de la PBI es su capacidad para neutralizar la actividad biolgica de LPS en sus formas lisas o rugosas, sea libres en la circulacin o unidas a la membrana bacteriana. La unin de LPS a la PBI bloquea la transferencia de LPS al receptor CD14 evitando la reaccin inflamatoria (fig. 8).
Hgado

Bacterias gram.

LPS
Protena bactericida Incremento de permeabilidad

PBIP

PMN

E E

CD14

Membrana del macrfago

PLE

Opsonificacin

Bactericida Liberacin de citocinas Eliminacin de LPS, muerte bacteriana

Schletter J et al.Infect Immun 1995;63:2576-2580

La PBI o sus fragmentos recombinantes N-terminales inhiben la produccin de FNT-, IL-1, IL-6 e IL-8 por los monocitos, la generacin de radicales libres, la liberacin de xido ntrico, la activacin del complemento y la expresin de factor tisular por los monocitos y las clulas endoteliales. Adems de la neutralizacin de LPS, la unin de la PBI a la superficie externa de la membrana bacteriana produce una rpida permeabilizacin de membrana, activacin de las enzimas que degradan los fosfolpidos y peptidoglucanos y, por ltimo, muerte de la bacteria. Este mecanismo se ha descrito para un gran nmero de bacterias gramnegativas: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y N. meningitidis. Un fragmento recombinarte modificado N-terminal de 21 kDa de la PBI humana (rPBI21) ha demostrado neutralizar y unirse fuertemente a una gran variedad de endotoxinas bacterianas,

Transduccin de la seal

Fig. 8

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mejorar la hemodinmica y la supervivencia en modelos animales de endotoxinemia y bacteriemia. En voluntarios humanos sanos estimulados con LPS, la administracin de rPBI21 es segura e inhibe la expresin de citocinas, la activacin de los neutrfilos y la cascada de la coagulacin (fig. 8). Hay tres receptores superficiales en los monocitos y macrfagos que se unen a lpido A del LPS: CD14, receptor barredor del macrfago (RBM) e integrinas beta2 leucocticas (CD11/CD18). El CD14 y el CD11/CD18 son capaces de iniciar seales celulares que activan a los macrfagos, la fagocitosis y las defensas bactericidas. El receptor barredor no parece funcionar como un receptor de seal para LPS. El receptor CD14 existe en una forma soluble (CD14s); es capaz de unir el complejo LPS a las clulas CD14 negativas, como las clulas endoteliales para la produccin de citocinas, pero no a los monocitos y a los macrfagos (fig. 9).

CD14 CD14 soluble

LEUCOCITO

Membrana de macrfago

P. barredora

CD11a,b/CD18

Receptores de macrfagos y polimorfonucleares

Fig. 9
El CD14 es el receptor para una amplia gama de productos bacterianos como LPS, los peptidoglucanos y el cido lipoteicoico. Este receptor constituye una gran parte del sistema inmunitario innato, y el aumento de sus valores sricos en seres humanos con shock sptico por gramnegativos y grampositivos se relaciona con el aumento de la mortalidad. El receptor CD14 est localizado en el espacio extracelular y, por ende, no puede inducir activacin celular sin un correceptor de transduccin de seal transmembrana. Una serie de investigaciones magistrales condujeron a ltimas fechas a identificar una familia de receptores

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llamada receptores de peaje o portazgo (TLR). Estos receptores se descubrieron por primera vez en Drosophila como parte de la defensa contra hongos y bacterias grampositivas. Luego, se identificaron en otras especies y en el ser humano. Son protenas transmembrana del tipo 1 con un dominio extracelular repetitivo rico en leucina y un dominio intracelular homlogo al receptor de la interleucina 1 (IL-1). De los 10 receptores de peaje o portazgo identificados en el ser humano, por lo menos siete interactan con las molculas microbianas. Por ejemplo, el receptor de peaje 4 (TLR4) es el receptor de LPS, el receptor de peaje 2 (TLR2) es primordialmente la causa del reconocimiento de las estructuras de las bacterias grampositivas, el receptor de peaje 5 (TLR5) es el receptor de flagelina y el receptor de peaje 9 (TLR9) reconoce los elementos CpG en el DNA bacteriano (fig. 10).

TLR4 Permite crecimiento bacteriano Respuesta inflamatoria violenta Liberacion de mediadores considerable Hipotensin arterial Shock Formacion de cogulos Hemorrgias

MD2 (PMAP) LPS

10 receptores de peaje Tlr4 LPS Tlr2 G+ Tlr5 Flagelina Tlr9 Componente del DNA bacteriano
Fig.10
Esta asociacin monogmica entre los receptores de peaje (TLR) y sus ligandos bacterianos en realidad es una simplificacin exagerada, ya que algunos receptores de peaje, como el 2, pueden activarse por mltiples componentes de levaduras y micobacterias. Datos preliminares sugieren que puede haber pleomorfismo entre la familia de los receptores de peaje como parte de la explicacin a la enorme variabilidad en la respuesta individual a la infeccin. La interaccin entre