LAS DISLIPIDEMIAS

ETIOLOGIA Pueden ser causadas por defectos genticos (dislipidemias primarias), o ser consecuencia de patologas o de factores ambientales (dislipidemias secundarias). En muchas ocasiones, los defectos genticos requieren de la presencia de factores secundarios para expresarse clnicamente (dislipidemias de etiologa mixta). 1) Defectos genticos: (Cuadro 1) Las principales dislipidemias de causa gentica son la Hipercolesterolemia Familiar, la Dislipidemia Familiar Combinada, la Hipercolesterolemia Polignica, la Disbetalipoproteinemia, las Hipertrigliceridemias Familiares y el dficit de HDL. Su prevalencia a nivel poblacional es alrededor del 4 %, lo que sube a 30-40% en poblacin portadora de cardiopata coronaria. 2) Patologas causantes de dislipidemias: (Cuadro 2) Las principales son la obesidad, la Diabetes Mellitus, el hipotiroidismo, la colestasia, la insuficiencia renal y el sndrome nefrsico. 3) Factores ambientales: (Cuadro 3) Los principales son cambios cuali y cuantitativos de la dieta y algunas drogas DIAGNOSTICO CLINICO Se basa en las alteraciones de los niveles sricos, de las lipoprotenas y de sus lpidos y/o de la presencia de depsitos de ellos en la piel y tendones. La determinacin cuantitativa de las lipoprotenas es compleja, de tal manera que el diagnstico se hace con la evaluacin de sus lpidos componentes. Lpidos Sricos: 1) Test de quilomicrones: El suero obtenido en condiciones de ayuno de 12 horas, se deja reposar durante 24 horas a 4 C. Cuando existen quilomicrones aparece un sobrenadante cremoso en su superficie. En condiciones normales este test es negativo. 2) Colesterol total: Su determinacin refleja el contenido de colesterol de todas las fracciones lipoproteicas. 3) Triglicridos: Refleja el contenido de triglicridos de todas las fracciones lipoproteicas. 4) Colesterol de HDL: La precipitacin qumica de las VLDL, IDL y LDL y la ulterior determinacin del colesterol en el sobrenadante, permite cuantificar el colesterol de esta fraccin. 5) Relacin Colesterol total/Colesterol HDL (C-total/C-HDL): Utilizando la medicin del colesterol total y la del colesterol de HDL, se puede estimar esta relacin cuyo valor deseable como ndice de riesgo cardiovascular debe ser menor de 4,5. 6) Determinacin semicuantitativa de Colesterol de LDL y de VLDL: Se estima el colesterol de LDL, utilizando la formula de Friedewald. C-LDL = C-Total - (Triglicridos + C-HDL) 5 Todo ello expresado en mg/dl y siempre que los niveles de triglicridos sean menores de 400 mg/dl. El C-LDL es considerado el mejor indicador clnico de riesgo cardiovascular. 7) Electroforesis de Lipoprotenas: Mtodo semicuantitativo que permite identificar la distribucin porcentual de las distintas fracciones lipoproteicas e identificar la aparicin de quilomicrones, de remanentes de quilomicrones y de IDL. En el individuo sano, se identifican 3 bandas: betalipoprotenas (LDL), prebetalipoprotenas (VLDL) y las alfalipoprotenas (HDL). El predominio porcentual de una de ellas, puede identificar el defecto metablico. La aparicin de una banda en el punto de aplicacin corresponde a la presencia de quilomicrones, lo que es patolgico en condiciones de ayuno. La aparicin de una banda ancha que abarca beta y prebeta es sugerente de un acmulo anormal de IDL y/o de remanentes de quilomicrones. 8) Ultracentrifugacin: En la prctica slo se utiliza para investigacin. Permite separar las distintas fracciones lipoproteicas y cuantificar sus componentes e identificar las elevaciones anormales de algunas lipoprotenas (IDL y/o remanentes de quilomicrones). Xantomas cutneos y tendinosos: Un porcentaje de las dislipidemias, especialmente las ms severas, se manifiestan por depsitos (xantomas) cutneos y tendinosos.Dentro de stos deben destacarse: - Xantelasmas: placas solevantadas de color amarillento, ubicadas en los prpados, pudiendo comprometer toda el rea orbital. - Xantomas eruptivos: se manifiestan como ndulos cutneos, aislados o mltiples, de tamao variable (1 a 10 mm), de colores rojo-amarillento, ubicados de preferencia en reas de flexin y en la regin gltea.

- Xantomas tuberosos: se manifiestan como tumoraciones, que pueden llegar a tener un tamao de varios centmetros, de consistencia dura, adheridos a planos profundos, con cambios variables de la piel circundante y se ubican de preferencia en superficies de extensin del codo y rodilla. - Xantomas tendinosos: afectan de preferencia al tendn de aquiles y a los tendones extensores de la mano. Se manifiestan como ndulos duros en el trayecto tendinoso y en especial en la regin aquiliana, con engrosamiento y deformacin de la zona de insercin inferior. - Xantomas palmares: se manifiestan como placas y lneas subepidrmicas de color amarillento en la palma de las manos. - Arco corneal: en los pacientes con hipercolesterolemias severas se observa un arco bien delimitado que es patolgico en menores de 40 aos. CLASIFICACION DE LAS DISLIPIDEMIAS Se utiliza una clasificacin clnica de estas patologas metablicas: 1) Hipercolesterolemia aislada 2) Hipertrigliceridemia aislada 3) Hiperlipidemia mixta 4) Dficit de HDL aislado Para cada categora debe agregarse la calificacin de primaria o gentica, o secundaria. 1) Hipercolesterolemia aislada: Las principales causas genticas son la Hipercolesterolemia Familiar, la Dislipidemia Familiar Combinada y la Hipercolesterolemia Polignica. Se asocia a patologas como el hipotiroidismo, el sndrome nefrsico en etapa avanzada y a la colestasis. Los principales factores ambientales son un consumo excesivo de colesterol, grasas saturadas y trans-cidos grasos y el uso de andrgenos, progestgenos y anablicos de origen andrognico. La Hipercolesterolemia Familiar, tiene una prevalencia de 1 al 2 por mil en la poblacin general y se asocia a un alto riesgo de cardiopata coronaria. La forma homozigota se presenta en 1 en un milln y se expresa desde la infancia. Es causada por un defecto en la captacin y o internalizacin de las LDL a nivel celular. Existen antecedentes de cardiopata coronaria precoz y dislipidemia familiar y por su carcter autosmico dominante el caso ndice siempre tendr un padre afectado, que presentar una hipercolesterolemia aislada al igual que los hermanos e hijos comprometidos. Con frecuencia se observan depsitos tisulares, arco corneal, xantomas tendinosos y tuberosos. Se caracteriza por reduccin o ausencia de receptores a LDL, niveles de colesterol total, Col-LDL extremadamente altos en los homocigotos (> 600 mg/dl), arco corneal, xantomas tendinosos, estenosis artica y cardiopata coronaria en la segunda dcada de la vida. La forma heterozigota se identifica por niveles de colesterol total mayores de 350 mg/dl y por la presencia de arco corneal y xantomas tendinosos y se asocia a enfermedad coronaria que aparece entre la tercera y cuarta dcada de la vida. La Dislipidemia Familiar Combinada, con una prevalencia de 3 a 5 por mil, se asocia a un alto riesgo de cardiopata coronaria. Es la consecuencia de una sobre-expresin del gen de Apo B y se asocia a un incremento de la sntesis y secrecin de VLDL. Tambin existen antecedentes familiares de cardiopata coronaria precoz y dislipidemia familiar, pero con una expresin fenotpica variable en los familiares. Ello es debido a que en las formas leves y moderadas predomina la elevacin de VLDL y en las formas severas, debido a secrecin heptica de VLDL pequeas con va preferencial hacia LDL, predomina el incremento del LDL y del colesterol total. Se asocia a depsitos tisulares. La Hiipercolesterolemia Polignica, es un sndrome poco definido que reconoce antecedentes familiares. Es la causa gentica de mayor prevalencia y se presenta como una hipercolesterolemia aislada leve o moderada. Aunque los defectos a nivel molecular pueden ser mltiples, se ha descrito defectos en las seales de la regulacin del colesterol en la secuencia absorcin, captacin heptica y actividad del receptor. El hipotiroidismo clnico, con niveles bajos de T4 y T3, se asocia a hiper-colesterolemia aislada, ya que la hormona tirodea regula el nmero de receptores de LDL Se ha demostrado en el hipotiroidismo un defecto en la catabolizacin de las LDL, pudiendo llegar a expresarse como una hipercolesterolemia severa. El sndrome nefrsico en su fase avanzada, se asocia a hipercolesterolemia aislada. Existe una mayor sntesis y secrecin de VLDL, con va preferencial hacia LDL, como una reaccin general de las protenas de fase rpida en respuesta a la prdida de albmina. Puede llegar a inducir una hipercolesterolemia severa.

La colestasia intraheptica y extraheptica, se asocia a hipercolesterolemia aislada. Existe retencin de la lipoprotena X", vehculo de transporte del colesterol en la va biliar, que tiene caractersticas fsico qumicas idnticas a las LDL. En las formas crnicas y severas, presenta depsitos tisulares e hipercolesterolemias muy elevadas. El incremento del consumo de colesterol, grasas saturadas y trans-cidos grasos en individuos susceptibles (Hipercolesterolemia Polignica, fenotipos de Apo E4) induce una hipercolesterolemia aislada leve a moderada. Por mecanismo no aclarado, los andrgenos, progestgenos y anablicos de origen andrognico pueden inducir una hipercolesterolemia aislada. 2) Hipertrigliceridemia aislada En general, corresponden a defectos leves a moderados del metabolismo de VLDL, ya que los defectos severos se expresan como hiperlipidemia mixta, debido al contenido significativo del colesterol de las VLDL. Como causas genticas, se reconoce a las Dislipidemias Familiares Combinadas, los dficit leve de Apo C2 y lipasa liproteica perifrica y la sobre-expresin de Apo C3. Como causas patolgicas secundarias, a la obesidad, Diabetes y a la insuficiencia renal y al sndrome nefrsico en etapas tempranas. Como causas ambientales, al consumo excesivo de hidratos de carbono especialmente refinados y de alcohol, al uso de betabloqueadores, estrgenos y diurticos tiazidicos. En el Sindrome de Resistencia a la Insulinia e hiperinsulinemia hay incremento de la sntesis de VLDL y se acelera el catabolismo de las HDL. Este se encuentra asociado a la obesidad de predominio abdominal y a la diabetes tipo 2 y entre sus componentes existe la dislipidemia que caractersticamente se expresa como una hipertrigliceridemia con nivel de Col-HDL bajo. Los betabloqueadores y diurticos tiazidicos, acentan la resistencia insulnica. En la diabetes tipo 1 y en la insuficiencia renal pueden encontrarse estas dislipidemias a causa de una inhibicin del sistema lipasa lipoproteico perifrico. Los estrgenos administrados por va oral y el alcohol inducen un incremento de la sntesis y secrecin de VLDL. Su efecto es dosis dependiente y magnificado en la presencia de otras condiciones que alteren el metabolismo de las VLDL. Una dieta rica en fructosa, glucosa, sacarosa o con una alta proporcin de caloras glucdicas puede inducir hipertrigliceridemia aislada, en especial si hay coexistencia con otros factores que modifiquen las VLDL. Con excepcin del alcohol y de los estrgenos, las hipertrigliceridemias cursan con una reduccin de los niveles del colesterol de HDL, en virtud de la transferencia de triglicridos de VLDL hacia HDL. Esto incrementa la afinidad de las HDL por la lipasa heptica, la que las lleva a catabolismo terminal. El alcohol y los estrgenos estimulan la sntesis de Apo A1 y la sntesis de HDL y en general, se asocian a elevacin de sus niveles. El riesgo cardiovascular de las hipertrigliceridemias aisladas sigue siendo materia de controversia. Sin embargo, se acepta como un factor de riesgo independiente en mujeres y en diabticos y posiblemente en hombres sanos y tambin en aquellos con cardiopata coronaria. Su posible rol patognico estara relacionado con la reduccin de los niveles del colesterol de HDL y por un incremento de la densidad y reduccin del tamao de las LDL, que las hace ms susceptibles a la oxidacin. Adems, la hipertrigliceridemia tiene un efecto trombognico, al incrementar los niveles del inhibidor del factor activador del plasmingeno (PAI-1). 3) Hiperlipidemias mixtas Pueden tener un origen gentico: Dislipidemia Familiar Combinada, Disbetalipoproteinemia, defectos severos relacionados con dficit de Apo C2 y lipasa lipoproteica perifrica y por sobre-expresin de Apo C3. Una de las caractersticas de esta forma de dislipidemia es su multicausalidad, con concurrencia de factores genticos, patolgicos asociados y ambientales que interfieren con el metabolismo de las VLDL y LDL. As por ejemplo, se puede dar un defecto gentico del metabolismo de las VLDL asociado a obesidad o a diabetes con una dieta alta en grasas saturadas o un paciente con una hipercolesterolemia familiar que desarrolla una diabetes. La Disbetalipoproteinemia, tiene una incidencia de 3 a 5 por mil. El defecto gentico se expresa clnicamente en menos del 10% de los casos, requiriendo para ello la asociacin con otra condicin que altere el metabolismo de las VLDL. Tiene un elevado riesgo de cardiopata coronaria precoz y de ateroesclerosis perifrica. Obedece a un dficit de Apo E, o a la presencia de la condicin de homozigoto de isoformas Apo E2/E2, por lo que existe un defecto de la captacin de remanentes de

quilomicrones y de VLDL. Se expresa con una elevacin de los triglicridos y del colesterol total con una relacin cercana a 1. Se identifica por una banda ancha que cubre la zona de beta y prebeta en la electroforesis y en la ultracentrifugacin clsica con separacin de VLDL, LDL y HDL, el colesterol se encuentra en forma predominantemente en las VLDL. Se asocia a depsitos lipdicos tisulares (xantoma palmar) y frecuentemente, a diabetes tipo 2 y a obesidad. Los defectos severos del sistema lipasa lipoproteico, de Apo C2 y la sobre-expresin de Apo C3, se asocian a dislipidemias mixtas con triglicridos muy elevados (>1000 mg/dl), quilomicrones en ayunas y colesterol de HDL muy bajos. Existe una forma que se expresa en la infancia, se asocia a xantomatosis eruptiva, lipemia retinales y hepatomegalia, que habitualmente no requiere de una condicin agregada. Existe una forma de expresin en la edad adulta asociada con alta frecuencia a diabetes tipo 2, obesidad y alcoholismo. Tanto la forma infantil como la del adulto conllevan un elevado riesgo de pancreattis aguda. No existen evidencias concluyentes acerca del riesgo cardiovascular de las formas infantiles, lo que es difcil de demostrar por su baja frecuencia. En cambio, existe acuerdo que las formas del adulto significan un elevado riesgo de cardiopata coronaria. 4) Dficit aislado de HDL Un nivel de colesterol de HDL igual o inferior a 35 mg/dl significa un factor de riesgo independiente de cardiopata coronaria. La reduccin de los niveles del C-HDL puede resultar de un defecto de la sntesis de Apo A o de una aceleracin de su catabolismo por un mayor contenido de triglicridos, producto de una transferencia desde VLDL cuando stas estn elevadas. Aunque existen los dficit de C-HDL aislado la gran mayora de los casos se observa en las hipertrigliceridemias aisladas o hiperlipidemias mixtas. Si bien los defectos genticos son infrecuentes, se presentan asociados a una cardiopata coronaria precoz, con niveles de colesterol de HDL bajo 25 mg/dl. La interrelacin entre triglicridos altos y C-HDL bajos, se expresa a niveles de triglicridos inferiores a los niveles considerados aceptables para cada categora de riesgo cardiovascular global y no es infrecuente encontrar un nivel del C-HDL igual o bajo 35 mg/dl y triglicridos en rangos aceptables. En aquellos casos en que se sospecha una reduccin de los niveles de C-HDL dependiente de una alteracin del metabolismo de las VLDL, todos los factores ya discutidos, como obesidad, diabetes, consumo excesivo de glcidos, betabloqueadores, diurticos tiazidicos pueden estn involucrados en su expresin. BIBLIOGRAFIA 1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metablicas. Depto. Nutricin, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Catlica de Chile. 1997 2. Arteaga A., Velasco N.: Dislipidemias. Bol. Esc. Medicina. P. Univ. Catlica 1991 ; 20 : 88 - 93 3. Grundy S: Atherogenic dyslipidemias. Lipoprotein abnormalities and implication for therapy. Am. J. of Cardiol. 1995 ; 75 : 45B - 52B. 4. Holme I: Cholesterol reduction and its impact on coronary artery disease and total mortality. Am. J. Cardiol. 1995 ; 76 (suppl) : 10C - 17C 5. Bonow R., Bohanon N., Hazzard W: Risk stratification in coronary artery disease and special population. Am. J. of Med. 1996; 101 : 4A - 17A 6. National Cholesterol Education Program (NCEP). Summary of the Second Report. Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment Panel II) JAMA 1993; 264 : 3015 - 3023 7. International lipid information bureau (ILIB) In. The ILIB handbook for clinical practice. Blood lipids and clinical practice. Ed. Gotto A. ILIB Pub. Houston U.S.A. 1995. 8. Internation lipid Bureau (ILIB) Captulo Latino Americano. Recomendaciones para el diagnstico y tratamiento de las dislipidemias. Lipid Digest 1994 ; 1 : 1 - 24 9. National Cholesterol Education Program (NCEP). Highlights of the report of the expert Panel on blood cholesterol levels in children an adolescent. US Department of Health and Human Services NIH pub 91 - 2731; 1991, Washington D.C.

CUADRO 1: ETIOLOGIA PRIMARIA O GENETICA DE LAS DISLIPIDEMIAS

HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA Hipercolesterolemia Familiar Dislipidemia Familiar Combinada Hipercolesterolemia Polignica

HIPERTRIGLICERIDEMIA AISLADA Dislipidemia Familiar Combinada Dficit leve a moderado de Lipasa lipoproteica y Apo C2 Sobre-expresin de Apo C3

HIPERLIPIDEMIA MIXTA

HDL BAJO AISLADO

Dislipidemia Familiar Combinada Disbetalipoproteinemia Dficit severos de: Lipasa lipoproteica y Apo C2 Sobre-expresin de Apo C3

Dficit de sntesis de Apo A

CUADRO 2: PATOLOGIAS COMO CAUSA DE DISLIPIDEMIAS HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA Hipotiroidismo Colestasis Sndrome Nefrsico HIPERTRIGLICERIDEMIA AISLADA Diabetes Mellitus Obesidad Insuficiencia renal Sndrome Nefrsico HIPERLIPIDEMIA MIXTA Diabetes Mellitus Obesidad Sndrome Nefrsico HDL BAJO AISLADO Diabetes Mellitus Obesidad

CUADRO 3: CONDICIONES AMBIENTALES CAUSALES DE DISLIPIDEMIAS HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA Colesterol de la dieta Grasas saturadas de la dieta Trans-cidos grasos de la dieta Andrgenos Progestgenos Anablicos HIPERTRIGLICERIDEMIA AISLADA Glcidos de la dieta Alcohol Estrgenos Diurticos tiazdicos HIPERLIPIDEMIA MIXTA Colesterol de la dieta Grasas saturadas de la dieta Trans-cidos de la dieta Glcidos de la dieta Estrgenos Alcohol Betabloqueadores Diurticos tiazdicos HDL BAJO AISLADO Trans-cidos de la dieta Glcidos de la dieta Betabloqueadores Diurticos tiazdicos