Documento descargado de http://www.doyma.es el 19/10/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (1)

C. Balaguer Balaguer, M. Carrera Lamarca y A. Agust Garca-Navarro
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca. Mallorca.

PUNTOS CLAVE Definicin. La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se define como un proceso prevenible y tratable, caracterizado por limitacin al flujo areo no completamente reversible, generalmente progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partculas o gases nocivos, fundamentalmente el tabaco. Aunque la EPOC afecta a los pulmones, tambin produce consecuencias sistmicas significativas. Epidemiologa. La EPOC afecta al 15% de los fumadores. Su incidencia contina aumentando a pesar de ser una enfemedad que se puede prevenir mediante el abandono del tabaco. Etiologa. El hbito tabquico es el principal factor de riesgo de la EPOC. No todos los fumadores desarrollan la enfermedad, por lo que otros factores ambientales y, especialmente, genticos deben coexistir para que se produzca. Patogenia. El tabaco inicia una respuesta inflamatoria excesiva o anormal junto con fenmenos de destruccin, estrs oxidativo y apoptosis, que afectan a la va area, el parnquima pulmonar, la circulacin pulmonar y el msculo esqueltico. Fisiopatologa. La obstruccin de la va area y la destruccin del parnquima alveolar favorecen la hiperinflacin dinmica y producen un desequilibrio de la relacin ventilacin-perfusin y un intercambio de gases ineficaz. Estos fenmenos, junto con la caquexia muscular y la inflamacin sistmica, contribuyen a reducir la capacidad de ejercicio de los pacientes con EPOC.

Definicin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se define como un proceso prevenible y tratable, caracterizado por la limitacin al flujo areo no completamente reversible, generalmente progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partculas o gases nocivos, fundamentalmente el tabaco. Aunque la EPOC afecta a los pulmones, tambin produce consecuencias sistmicas significativas1. Esta definicin obvia especificar que, en su concepcin actual, la EPOC no corresponde a una nica enfermedad, sino que engloba diversas entidades patolgicas que coexisten en proporciones variables en pacientes diferentes1. En este sentido, es til considerar la EPOC como una enfermedad multi-dominio, en la que la afectacin de diferentes compartimentos (vas areas, alvolos, circulacin pulmonar, msculos respiratorios y esquelticos, etc.) puede producirse en proporcin variable en pacientes diferentes. La bronquitis crnica es la traduccin clnica de la afectacin del rbol trqueo-bronquial. Se define clnicamente como la presencia de tos y/o expectoracin durante ms de 3 meses al ao, dos aos consecutivos, en ausencia de otras causas que puedan explicarla1. El enfisema se define en trminos antomo-patolgicos como la destruccin permanente de los espacios areos ms all del bronquiolo terminal1. Esta destruccin da lugar a la aparicin de bullas, dificulta la circulacin de la sangre dando lugar a hipertensin pulmonar y, en conjunto, altera el intercambio de gases2. La bronquiolitis traduce la inflamacin de las pequeas vas areas presente en estos pacientes y es responsable en gran medida de la limitacin al flujo areo que caracteriza la enfermedad. La circulacin pulmonar tambin se ve afectada por fenmenos de inflamacin y apoptosis, contribuyendo, junto

con la destruccin del enfisema, a la aparicin de hipertensin pulmonar. La EPOC tambin produce efectos extra-pulmonares (tabla 1) entre los que destaca la existencia de inflamacin sistmica y la disfuncin muscular esqueltica3,4. La inflamacin sistmica se caracteriza por la presencia de niveles elevados en plasma de diversas citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina [IL] 8 y 6, lipopolisacridos [LPS], protena C reactiva [PCR]), estrs oxidativo (especialmente durante los episodios de agudizaMedicine. 2006;9(63):4077-4079

4077

Documento descargado de http://www.doyma.es el 19/10/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)

TABLA 1 TABLA 2

Principales efectos sistmicos (extrapulmonares) de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

Inflamacin sistmica Estrs oxidativo Niveles plasmticos elevados de citocinas y reactantes de fase aguda Clulas inflamatorias activadas (neutrfilos/linfocitos) Alteraciones nutricionales y prdida de peso Aumento del gasto energtico basal Alteraciones en la composicin corporal Alteraciones en el mecanismo aminocido Disfuncin muscular esqueltica Prdida de masa muscular Alteraciones en la estructura y funcin muscular Limitacin al ejercicio de origen perifrico Otros efectos sistmicos potenciales Alteraciones cardiovasculares Alteraciones del sistema nervioso central y perifrico Efectos metabolismo seo Anemia

Mecanismos potenciales de susceptibilidad a la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC)

Ambientales Tabaco Activo y pasivo Infecciones respiratorias Dieta Polucin atmosfrica Genticos Genes especficos Alfa-1-antitripsina Otros no identificados Sexo Bajo peso al nacer Raza Hiperreactividad bronquial

cho, se sospecha que alrededor del 50% de los pacientes no estn diagnosticados y, por tanto, no reciben tratamiento para su enfermedad6.

Etiologa
El hbito tabquico es el principal factor de riesgo de la EPOC1,8. Sin embargo, no todos los fumadores desarrollan la enfermedad1. Por ello, se postula hoy en da la necesidad de que, junto al tabaco como factor necesario, coexistan otros factores genticos y ambientales que expliquen el desarrollo de la enfermedad1 (tabla 2). La dotacin gentica de cada individuo tiene un papel fundamental en la EPOC. Sin embargo, slo el dficit de 1-antitripsina est claramente asociado a enfisema y, por s mismo, slo explica el 1% de los casos de EPOC. En general, se considera que la EPOC es una enfermedad polignica en la que estaran implicados genes proinflamatorios (TNF-, interleucinas), anti-oxidantes (superoxidodismutasa, catalasa) y otros relacionados con enzimas (epxido hidrolasa microsomal), con la hiperrespuesta bronquial o con la etnia del individuo9. Junto a estos factores genticos, diversos factores ambientales podran contribuir al desarrollo de EPOC en individuos susceptibles. As, se ha postulado la implicacin de factores como: a) alteraciones del desarrollo pulmonar intratero (por tabaquismo de la madre) o durante la infancia (por infecciones vricas, dficit nutricionales o por tabaquismo en esas edades); b) utilizar lea como combustible en lugares cerrados8,10 y, aunque es ms discutible, c) la influencia de la contaminacin procedente del trfico y las industrias.

cin de la enfermedad) y circulacin perifrica de clulas inflamatorias activadas (fundamentalmente neutrfilos y linfocitos)3. La disfuncin del msculo esqueltico se caracteriza por la combinacin de dos fenmenos distintos: la prdida de masa muscular esqueltica (caquexia) y la disfuncin de la masa muscular restante, posiblemente relacionada etiopatognicamente con la presencia de inflamacin sistmica y/o hipoxia tisular. La disfuncin muscular esqueltica en la EPOC tiene implicaciones clnicas muy importantes, por cuanto tiene valor pronstico per se (es decir, independiente del grado de alteracin de la funcin pulmonar existente)5 y supone una causa tratable de disfuncin (y por tanto de mala calidad de vida) en estos pacientes. Es importante destacar que otras enfermedades pueden cursar con limitacin al flujo areo (asma, bronquiectasias, tuberculosis, fibrosis qustica), pero tienen causas y definiciones especficas y no deben ser incluidas dentro del trmino EPOC.

Epidemiologa
En Espaa, la incidencia de la EPOC es del 9% en los individuos mayores de 40 aos, llegando a ser del 15% entre los fumadores6. A pesar de que la EPOC es una enfermedad prevenible mediante el abandono del tabaco, su incidencia en el mundo tiende a aumentar, y se calcula que en el ao 2020 ser la tercera entre las enfermedades con mayor consumo de recursos sanitarios y mortalidad en el mundo7. Aunque actualmente afecta sobre todo a varones (en una proporcin de 4:1) el creciente tabaquismo entre las mujeres se espera que contribuya al incremento de la incidencia de la EPOC y a equilibrar esta proporcin en los prximos aos. Adems, y lamentablemente, la incidencia y morbilidad de la EPOC es probable que est minusvalorada, ya que habitualmente no se diagnostica hasta que causa sntomas evidentes. De he4078
Medicine. 2006;9(63):4077-4079

Patogenia
La patogenia de la EPOC es compleja y an no bien conocida. La afectacin de la va area, en forma de bronquitis crnica y bronquiolitis, se considera fundamentalmente debida a una respuesta inflamatoria excesiva o inadecuada al humo del tabaco1,8. En la va area de los pacientes con EPOC existe inflamacin crnica mediada por linfocitos T CD8+ y algunos neutrfilos1 (diferente de la inflamacin del asma, en que predominan los linfocitos T CD4+ y los eosinfilos) que, adems, no cesa cuando se abandona el tabaquismo. Esta ltima observacin ha llevado a sugerir que el tabaco

Documento descargado de http://www.doyma.es el 19/10/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA (1)

desencadenara en estos pacientes algn tipo de respuesta autoinmune que se perpetuara en el tiempo11. Desde el punto de vista anatomopatolgico, la afectacin bronquial de la EPOC se caracteriza por infiltrado inflamatorio submucoso, hipertrofia glandular (e hipersecreccin mucosa), atrofia cartilaginosa en las grandes vas y metaplasia del epitelio ciliado1. Todo ello contribuye, en conjunto, a causar e incrementar la obstruccin al flujo areo caracterstico de la EPOC1,12. Por su parte, la patogenia de la afectacin alveolar de la EPOC, el enfisema, tambin es poco conocida. Se ha atribuido tradicionalmente al desequilibrio entre proteasas (que digieren la elastina y otras protenas estructurales de la pared alveolar) y las antiproteasas (que protegen contra ese ataque) y ms recientemente se ha descrito el papel del estrs oxidativo y la apoptosis endotelial13. Es interesante observar que ambos fenmenos tambin estn implicados en la prdida de masa muscular de estos pacientes14, uno de los efectos sistmicos ms caractersticos de la EPOC. Adems, la carga gentica del individuo posiblemente modula la intensidad y caractersticas de todas estas respuestas biolgicas, en la va area y en el parnquima pulmonar, frente al humo del tabaco. Estos fenmenos de destruccin y reparacin conducen a la desaparicin de tabiques y confluencia de grandes espacios alveolares. Ello supone, por un lado, una prdida de anclajes bronquiales, lo que facilita el colapso dinmico de las pequeas vas areas perifricas y contribuye a la hiperinsuflacin dinmica caracterstica de la EPOC1. Por otro lado, se afecta tambin la circulacin pulmonar, apareciendo engrosamiento de la ntima e hipertrofia de la capa muscular que progresan a medida que la enfermedad avanza. El diafragma y la musculatura esqueltica tambin presentan alteraciones caractersticas, entre las que destacan el cambio en la expresin fenotpica de los diferentes tipos de fibras musculares y la presencia de apoptosis4.

sin que, en definitiva, causa un intercambio pulmonar de gases ineficaz16. La tolerancia al ejercicio est a menudo reducida en los pacientes con EPOC. En su origen estn implicados: a) factores mecnicos pulmonares (fundamentalmente el grado de hiperinsuflacin dinmica15; b) alteraciones en el intercambio pulmonar de gases y en el aporte de oxgeno a los tejidos perifricos16; y c) fatiga de los msculos respiratorios y/o esquelticos.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

1. BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treat mentCellipatients with COPD: a summary of the ATS/ERS position of 2. Agust AGN, Barber tive pulmonary diseaseJA. Chronic pulmonary diseases: chronic obstrucand idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 1994; 3. Agusti AGN, Noguera Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronicA, Sauleda J,pulmonary disease. Eur Resobstructive 4. Skeletal muscle in chronic obstructive pulmonary disease. A statement of thedysfunctionThoracic Society and European Respiratory American 5. Schols AMWJ, Dingemans AMC, Wouters EFM. Soeters PB,and characteristics ofMostert R, Frantzen PJ, Prevalence nutritional depletion in 6. patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation. Am Rev Respir Dis. 1993;147:1151-6. Pena VS, Miravitlles M, Gabriel R, Jimnez-Ruiz CA, Villasante C, Masa JF, et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest. 2000;118:981-9. Murray, CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349:1269-1276. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163:1256-76. Sanford AJ, Weir TD, Par PD. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 1997;10:1380-91. Orozco-Levi M, Garca-Aymerich J, Villar J, Ramrez-Sarmiento A, Anto JM, Gea J. Wood smoke exposure and risk of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2006; 27:542-6. Agusti A, MacNee W, Donaldson K, Cosio M. Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? Thorax. 2003;58:832-4. Barbera J, Peces-Barba G, Agusti A, Izquierdo J, Monso E, Montemayor T, et al. Clinical guidelines for diagnosing and treating chronic obstructive pulmonary disease. Arch Bronconeumol. 2001; 37:297-316. Tuder RM, Petrache I, Elias JA, Voelkel NF, Henson PM. Apoptosis and emphysema: the missing link. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003; 28: 551-4. Agusti AGN, Sauleda J, Miralles C, Gmez C, Togores B, Sala E, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166: 485-9. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004;364:709-21. Agusti AG, Barbera JA. Contribution of multiple inert gas elimination technique to pulmonary medicine. 2. Chronic pulmonary diseases: chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 1994; 49:924-32. Society. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:S1-40. pir J. 2003;21:347-60. 49:924-32. paper. Eur Respir J. 2004;23:932-46.

7. 8.

Fisiopatologa
La obstruccin crnica al flujo areo que caracteriza a la EPOC tiene un origen doble15. De una parte, las alteraciones estructurales de las vas areas perifricas aumentan la resistencia al flujo y lo limitan durante la espiracin. Por otro lado, la prdida de anclajes alveolares resultante de la presencia de enfisema pulmonar permite el colapso dinmico de estas vas areas y contribuye tambin a limitar el flujo espiratorio. El peso de cada uno de estos componentes vara de un paciente a otro. En conjunto, esta limitacin al flujo areo favorece el fenmeno de la hiperinsuflacin dinmica y, a la larga, el desarrollo de atrapamiento areo e insuflacin pulmonar15. La consecuencia final de estas alteraciones es una mala distribucin de la ventilacin alveolar, con la aparicin de un desequilibrio en la relacin ventilacin-perfu-

9. 10.

11. 12. 13.

14. 15. 16.

Medicine. 2006;9(63):4077-4079

4079