Clase 4

Anemias megaloblásticas y otras anemias

macrocíticas

A.Figuera
5º Curso 21-22
 Anemias megaloblásticas

• CONCEPTO
– No es lo mismo que anemia macrocítica.
– Macrocitosis es sólo un VCM>92 de distintas
causas (VCM NL 80-92 fl),
– Anemias megaloblásticas son anemias
producidas por un trastorno en el metabolismo
del ADN, generalmente con un VCM muy alto
y alteraciones características de la maduración
Etiología de las anemias megaloblásticas

1. Déficit de Vit B12

2. Déficit de Ac. Fólico
3. Anomalías del metabolismo de ambos
4. Anomalías en el Metabolismo del ADN
 Anomalías en el metabolismo del ADN

1. Congénitas
• Orótico aciduria
– Déficit de 5’ Monofosfato sintetesa. Auto rece, tienen retraso mental, excreción de ac
orótico en orina y anemia megaloblástica

• Síndrome de Lesh-Nyhan
– CrXDéficit de Hipoxantina-Guanina Fosforibosil transferasa (HGFT), hiperuricemia,
alt SNC y anemia megaloblástica

• Alt del metabolismo de la B6 (Piridoxina)

2. Adquiridas por medicamentos
• Son muy frecuentes en tratamientos QT o antivirales
• Antipurinas: 6MP, Azatioprina, Ara-C, antivirales, Acyclovir
• Antipirimidas: 5FluorUracilo, Zidovudina, muchos
antivirales
• I. de la ribonucleótido reductasa :Hydroxi-Urea
 Metabolismo de la B12 y el fólico
Transferencia de metilos

dUMP 5,10 MTHF Homocisteína

MetilB12
Metionin
Transfer DHF Reductasa
THF sintetasa
Timidilato
sintetasa metilos Transfer
DHF metilos
Metionina
B12
dTMP
5MetilTHF

Monoglutamatos en intestino
Poliglutamatos en la Dieta

HEMATOPOYESIS
SINTESIS DEL DNA
OTRAS CELULAS EN REGENERACION
 Otras reacciones

• De la Vit B12
B12
PropionilCoA Metil-MalonilCoA SuccinilCoA Ciclo de Krebs
Transfer
Ac Metil-Malónico metilos

• Del Fólico
1. Todos los folatos activos estan conjugados con el ac.glutámico (poli o
monoglutamatos)
2. Catabolismo de la histidina

HISTIDINA Ac Formimino-Glutámico (FIGLU) Ac Glutámico

THF FormiminoTHF
 Fisiologia de la Vit B12
• B12 (Ciano-Cobalamina)
– Proviene sólo de tejidos animales
– Dieta: 7-30 μcrg.
– Se necesitan 1-2 µcrg /dia
– Depósitos: 2-3 mgr.
– Déficit tras 5 años de no ingesta
– Absorción  MUY COMPLEJA
– Trasporte sérico: TC-II es la funcional, aunque sólo trasporta el 20% de
la B12 sérica
• LA TC I y III son R- proteínas, de origen leucocitario, y están aumentadas en
todos las NMP.
– Niveles séricos de Vit B12: 200-900 pgr /ml
Absorción de la B12
•B12 de la dieta se separa de las
proteínas por el ClH + pepsina

•Se une a la proteína R

gástrica y pasa al dudoeno junto
con el FI secretado por las
células parietales gástricas

•Las proteasas pancreaticas

digieren la proteína R y
entonces la Cobalamina se une al
FI.

•El FI permite que llegue intacta.

hasta el ileon terminal

•Allí hay enterocitos especiales

con receptores para el complejo
B12-FI

•En el polo basal del enterocito se

liga por la TCII que la trasporta
al higado y otros tejidos
 Fisiología del ac fólico
• Dieta: Vegetales verdes, frutas, frutos secos, legumbres,
hígado, riñones, chocolate. Contiene 2000-6000 µcgr
• Necesidades: 100 µcrg/día. ↑ x 4-5 embarazo, crecimiento,
A.Hemolítica.
• Depósitos: 10-15 mgr. Déficit en pocos meses si no ingesta

• Entran en la dieta como Poliglutamatos

• Se absorven a lo largo de todo el I. Delgado
• Pasan al suero como Metil-THF libre o unidos a proteínas.
• Niveles séricos normales : 5-20 ngr /ml
•Los folatos de la
dieta son
Poliglutamatos

•En el yeyuno
proximal se
transforman en
Monoglutamatos

•Y luego en Metil-
THF

•Se absorve en todo

el intestino delgado.
Etiologia del déficit de B12 y Fólico
1. Aporte insuficiente o  necesidades
– B12: Vegetarianos estrictos, veganos (> 5 años sin ingesta)
– Fólico:
– Ancianos
– Dementes
– Alcoholismo
– ↑ Necesidades fisiológicas (niños, embarazo)
– ↑ Consumo por patología
» Hemólisis
» NMP crónico
» Neoplasias
 Etiologia del déficit de B12 y fólico
2. Malabsorción de B12
– Alt GASTRICA: Déficit de Ac clorhídrico / Déficit de FI
• Gastrectomía amplia
• Anemia perniciosa
• Gastritis atrófica. Aquilia gástrica. Muy frecuente en mayores
• Uso prolongado de Inh bomba de protones (Omeprazol)
• Anemia perniciosa infantil tipo I (Déficit congénito de FI (auto rece))
– Déficit pancreático (no se libera de la R proteína)
– Alteraciones del ileon terminal
• Reseccción
• Esprue, Enteritis regional (Crohn) o colitis ulcerosa
• Linfomas
• Parásitos (Botriocéfalo)
• Anemia perniciosa infantil tipo II
– Síndrome de Immerslund-Gräsbeck (defecto de los receptores de FI-Cbl (Cubam)
 Mucosa gástrica atrófica
Mucosa gástrica
atrófica
Mucosa gástrica normal
Etiologia del déficit de B12 y fólico

2. Malabsorción de Fólico
• Síndromes amplios de I. delgado
– Esprue tropical (adultos)
– Enf celiaca (niños)
– Enf de Crohn
– Linfoma
• Hipotiroidismo
• Alcoholismo
 Etiologia del déficit de B12 y fólico
3. Utilización celular defectuosa
– B12
• Déficit congénito de TC II (auto rece)
• Homocistinuria (Déficit de cistanionina Beta sintetasa)
• Metilmalonuria (Alt del metabolismo del Metilmalonil CoA)
• Exposición a óxido nitroso (NO) (oxidación de la B12, inhibición de la cobalamín sintetasa)

– Fólico
• Drogas con efecto antifólico
– Citostáticos (MTX), antibióticos (Septrim), anticonvulsivantes
• Avitaminosis C
• Intoxicación alcohólica
• Hepatopatías crónicas
 Fisiopatología anemias megaloblásticas
• Defecto de maduración celular con asincronía
madurativa núcleo citoplásmica
• Afecta a todos los tejidos en división del organismo,
pero más a la hemopoyesis
– Defecto en la síntesis del ADN
– Gran aborto intramedular de progenitores
– Estímulo compensatorio de la hemopoyesis
– ↑Compensatario de EPO. Eritropoyesis ineficaz

– Hemopoyesis megaloblástica que se produce por:

• Inmadurez nuclear con citoplasma normal. La célula se divide
menos veces.
• Madura mal y se queda de mayor tamaño
 Hemopoyesis normal

Hemopoyesis megaloblástica
Clínica de la anemia megalobástica
• Sx diagnósticos
• Instauración lenta. Suele ser descubierta x casualidad
• En estadío precoz, macrocitosis sin anemia
• Si avanzada, sintomatología anémica, y atrofia epitelial

• Sx de anemia
• Lenta, bien tolerada

• Datos relevantes de la Hx clínica

• Duración, dieta, drogas, antecedentes, Quimioterapia,
• Patología y sintomatología digestiva.
 Clínica adicional
• Sx gastrointestinal
• Por la causa etiológica
– Gástrica, S intestinales, malabsorción, cirugías, etc
• Como consecuencia del propio déficit
– Glositis, aquilia, estomatitis

• Sx neurológica (sólo en B12)

• Degeneración combinada subaguda de la médula
espinal
– Afectación de cordones posteriores (Ataxia y Romberg)
– Afectación de cordones laterales (Piramidalismo)
• Neuropatía periférica
• Demencia
Glositis atrófica
Desmielinización central y medular
Degeneración combinada subaguda
de la medula espinal (cordones
posteriores y laterales)

Ataxia y Romberg
Piramidalismo
 Anemia perniciosa
• Prototipo de anemia megaloblástica por Def de B12
• Enfermedad autoinmune
• Gastritis atrófica Déficit de HCl y de F.Intrínseco
– Suero: Anticuerpos Anti-Cel parietales y/o anti FI
– Frecuentes otros auto-Ac
– >frec en ♀, >60 a., origen Noreuropeo, pelo cano, ojos claros

• Clínica
• Anemia megaloblástica
• Sx de gastritis
– Aquilia / Gastritis atrófica
– Ca gástrico (metaplasia intestinal), vigilar por endoscopia
• Datos de autoinmunidad
• Sx neurológica: Degeneración combinada subaguda
 Anemia perniciosa

Metaplasia intestinal en mucosa gástrica

Inmunofluorescencia + a Ac anti cel
parietales
 Diagnóstico A.megaloblástica
1. Clínica sospechosa (anemia macro + causa etiológica)
2. Datos hematológicos en las tres series
– Hemograma
– Anenemia muy macrocítica (VCM>92, frec >120)
– Frotis con macroovalocitos, c.inclusión, Retis ↓ o NL
PANCITOPENIA – Leucopenia moderada, hipersegmentación neutrófilos
– Trombopenia moderada

– Médula ósea
1. Serie roja muy hiperplásica, megaloblástica (típica)
2. Granulopoyesis megaloblastica (metamielocitos
gigantes)
3. Megacariocitos gigantes
macroovalocitos

hipersegmentados

En sangre

Anillos de Cabot
En la MO: Eritropoyesis megaloblástica
Metamielocitos gigantes
 Diagnóstico A.megaloblástica
3. Datos BQ
• Brr Indirecta ↑, LDH ↑
• Eritropoyesis ineficaz (hemólisis medular)

4. Niveles Extracción de niveles al ingreso!!

• Vit B12: 200-900 pgr /ml (<100 claro déficit)
• Fólico: 5-20 ngr / ml (<3 claro déficit)

• Niveles de fólico eritrocitario (más exactos)

• ↑ de la eliminación de Homocisteína o Ac metil-
malónico en orina (dato precoz en afectación neurológica)
Diagnóstico A.megaloblástica
5. Estudio de la causa del Déficit de B12
–Endoscopia gástrica
• Aspecto y Bx de mucosa intestinal
• Descarta Ca gástrico
–Niveles de gastrina
–Test de Schilling
• Se administra B12 marcada, se detecta eliminación
renal
• En desuso

–Estudio del ileon terminal (enteroRNM)

Estudio de una anemia macrocítica
D.D. de las anemias macrocíticas

• Alcoholismo
– Toxicidad directa del alcohol sobre la MO
– Déficit de fólico por aporte insuficiente
– Cirrosis, ausencia de depósitos hepáticos
• Hepatopatías
• Síndrome Mielodisplásico
• Hiperregeneración eritroide (A.Hemolítica, hemorragias)
• Neoplasias hematológicas
– Quimioterapia (Methotrexate, Hidroxiurea, muchos)
• Hipotiroidismo (hipometabolismo general)
• Aplasia (algunas)
DD anemias
macrocíticas
 Tratamiento déficit de B12
• Niveles séricos de Vit B12 y Fólico ante cualquier macrocitosis,
precoz, en Urgencias, antes de que ingrese
• Hemoterapia, sólo si la anemia es severa o tiene repercusión clínica, porque
se tolera bien y se puede tratar fácilmente.

• Diagnósticar y tratar la causa del déficit

– Cianocobalamina intramuscular. (®Optovite B12)

 1000 Mcgr /día x 1-2 semanas (crisis reticulocitaria)
 1000 Mcgr /semana x 4-6 semanas (hasta corrección de la Hb)
 1000 Mcgr / mes de por vida, si la causa es gástrica
 Se puede tratar por via oral a la misma dosis pero es menos segura

 Respuesta
 A los 6-10 días crisis reticulocitaria
 Corrección de la anemia en 6-8 semanas
 La afectación del SNC puede empeorar al principio, luego mejora
lentamente
 Tratamiento Fólico

Acido fólico .Pteroilglutámico p.o. ®Acfol (compr 5 mgr)

– 1-5 mgr /día oral hasta corrección de la Hb

– Nunca administrar ac. fólico sólo (antes de saber si son

NL los niveles de B12) ya que empeoraría los Sx
neurológicos

– Si malabsorción, Ac folínico (Lederfolín) 5 mgr-20

mgr /día im o iv
Otras anemias hipoproliferativas
 Eritroblastopenias selectivas
Aplasia pura de la serie roja
• Concepto
– Anemia producida por ausencia de precursores eritroides en la
médula, con leuco y tromboyesis NORMAL.

• I- CONGÉNITAS
– Anemia de Diamond-Blackfand
– Forma parte de los síndromes genéticos de insuficiencia medular
– En los primeros meses de vida
• Anemia con ausencia de reticulocitos
• Leucos y plaquetas normales
• Asociada a anomalías esqueléticas: Alteraciones de falanges pulgar
• En la >>> remisión espontánea o respuesta a corticoides
• Si severa o fallan corticoides: Transplante de PH (TPH)
Anemia de Blackfand-Diamond, alteración en la implantación del pulgar
Ausencia de
eritroblastos en MO.
Eritroblastopenia
selectiva
 Aplasia pura de la serie roja
Eritroblastopenias selectivas

• II- ADQUIRIDAS
• Aguda
– Infección por parvovirus B19 (HPV-B19) en anemias
hemolíticas de cualquier causa.
– > Frec en niños.
– Tb se asocia a Hepatitis viral y drogas
– Pródromos febril, Sx general, anemia aguda y reticulopenia
– Se recupera espontáneamente en 7-10 días
 Aplasia pura de la serie roja
Eritroblastopenias selectivas

• Crónica
– Adultos, >> en ♀
– Idiopática
– Timoma, Sdr linfoproliferativos (LLC), E. autoinmunes
– AutoAc contra precursores eritroides o linfos T.
– Trat: Corticoides, Inmunosupresión, control de la
enfermedad de base (cirugía en el timoma).
– Hemoterapia, con quelantes de Fe.
Timoma
Timoma
Se asocia a APSR
 Anemia de la insuficiencia renal crónica
• I- Concepto:
– Anemia NC y NC asociada a la insuficiencia renal crónica
• II-Patogenia
– Resulta del fracaso de las funciones:
 Endocrina: Falta de Epo
• Anemia hipoproliferativa NC y NC con retis ausentes
 Excretora: Uremia
• Depresión hemopoyética global (toxicidad de la uremia)
• Acortamiento de la Vm de los hematíes:
– Por sangrado (trombopatía urémica, etc)
– Por hemólisis (diálisis, alteraciones de la membrana)
• III- Clínica
– Anemia de grado moderado, junto con los Sx de I. renal
 Anemia de la insuficiencia renal crónica

• IV-Tratamiento
– Trasplante renal !!
– Eritropoyetina humana recombinante (EPO)
• 50-150 U / Kg, 3 veces / semana y mantenimiento
• Nuevas Epos de larga duración (Darbopoeitina Alfa, semanal,
incluso 1 vez al mes en mantenimiento)
• Empezar cuando Hb< 11 gr.
• En 4 semanas ↑ 1-2,5 gr. Ajustar dosis para mantener entre 11-
12,5 gr.
• En 2 meses se eliminan las necesidades de hemoterapia en la >
de los pacientes.